Znanstveniki so uporabili celično pomlajevalno terapijo za zaustavitev staranja pri miših

Pri približno 70 letih človeške starosti so bile miši videti starejše in nič posebnega. Vendar pa je bila pod njim skrita mladostna mobilna ura, ki se je vrnila v preteklost na podlagi strategije, ki je prejela Nobelovo nagrado. To je tudi najnovejša stava za iskanje vrelca mladosti, ki jo podpirajo močna zagonska podjetja za preprečevanje staranja v Silicijevi dolini.

V središču je delno celično reprogramiranje. Tehnika, neke vrste genska terapija, prisili celice, da tvorijo štiri proteine, ki jih skupaj imenujemo faktorji Yamanaka. Tako kot radirke dejavniki izbrišejo genetsko zgodovino celice in tako spremenijo odrasle celice – na primer kožne celice – v identiteto, podobno izvornim celicam, in jim povrnejo supermoč, da se spremenijo v skoraj vse vrste celic.

Postopek ni vse ali nič. Znanstveniki so nedavno ugotovili, da lahko dejavnike uporabijo za previjanje genetske zgodovine celice nazaj, namesto da bi jo popolnoma uničili. In če se ustavijo na pravi točki, celica dramatično izgubi svojo starost, postane bolj mladostna, vendar ohrani svojo identiteto. Rezultati sprožil val zanimanja pri prenosu terapije na ljudi, pri čemer sta v tekmi Calico Life Sciences – sestrsko podjetje Googla – in Altos Labs, ki ga podpira Jeff Bezos.

Toda dejavniki Yamanaka imajo temno stran. Preveč in telo razvije grozljive tumorje, imenovane teratomi, aglomeracijo tkiv, ki pogosto vključujejo delno razvite zobe, kosti in mišice. Kako sprožiti delno reprogramiranje, ne da bi celice potisnili nazaj do izvornih celic, prav tako ostaja skrivnost.

A Nova študija, ki ga vodi dr. Juan Carlos Izpisua na inštitutu Salk in Altos Labs, razbije kodo. Skupina je s preizkušanjem treh različnih shem terapije pri miših, z začetkom bodisi v srednji ali pozni starosti, ugotovila, da so kratki izbruhi faktorjev Yamanaka pomladili kožo in ledvice pri miših, ki so prejemale dolgotrajno zdravljenje. Njihov profil izražanja genov je bil podoben profilu veliko mlajših miši z znaki mladostnega metabolizma.

Največja zmaga je bila, da terapija ni pustila nikakršnih sledi teratomov ali drugih zdravstvenih težav. "Resnično smo želeli ugotoviti, da je uporaba tega pristopa v daljšem časovnem obdobju varna," je dejal avtor študije dr. Pradeep Reddy.

Osveževanje celic pri starajočih se ljudeh bo veliko težje zaradi nevarnosti resnih stranskih učinkov. Znanstveniki delajo na alternativah genski terapiji za dejavnike Yamanaka. Če bo prizadevanje uspešno, bi lahko uvedlo radikalno nova zdravljenja za upočasnitev ali odpravo bolezni, ki se pojavljajo s starostjo, kot so osteoporoza, sladkorna bolezen in demenca.

"Naš končni cilj je najti nove oblike pomoči vsem, da upočasnijo ali celo obrnejo procese, ki vodijo v bolezen," je dejal Izpisua v El País. "Prepričan sem, da bomo v dveh desetletjih imeli orodja, ki ne le zdravijo simptome, ampak lahko tudi napovedujejo, preprečujejo in zdravijo bolezni in staranje s pomlajevanjem celic."

Tik-tak gre epigenetska ura

Kako ugotovite starost celice?

Eden od odgovorov je v epigenetski uri. Če so naši geni stavki, so epigenetika kemični »označevalci«, ki, tako kot urejanje zapiskov, povedo genu, kdaj naj se vklopi ali izklopi. Tako imajo naše celice – recimo nevroni in kožne celice – enako DNK, vendar izgledajo in delujejo povsem drugače.

Te opombe niso naključne. Ko se staramo, so nekatere črke DNK bolj dovzetne za urejanje. Eno posebej močno "pero" je metilacija, ki doda kemično skupino na izbrane dele DNK in učinkovito izklopi gen. Ti vzorci so močno povezani s kronološko starostjo (število let, ki ste jih preživeli), tako zelo, da se pogosto uporabljajo kot biomarker za staranje. Na nek način ti kemični markerji predstavljajo življenjsko zgodovino celice.

Vnesite faktorje Yamanaka. Juha beljakovin, ki uravnavajo izražanje DNK – Oct4, Sox2, Klf4 in c-Myc – je poimenovana po dr. Shinya Yamanaka. Dejavniki, ki so bili prvič opisani leta 2006, izbrišejo epigenetsko pokrajino celice – vključno z vzorci metilacije – in transformirajo gojene celice nazaj v embrionalno stanje. Študija, ki je prejela Nobelovo nagrado, je napovedala dobo induciranih pluripotentnih izvornih celic (iPSC), sestavin za mini možgani, laboratorijsko izdelanih zarodkov, in biotiskani organi.

Raziskave dolgoživosti imajo dolgo zgodovinsko križišče s področjem matičnih celic in znanstveniki so kmalu pritegnili oči Yamanaka dejavnikov. Vendar so postavili ločeno vprašanje: kaj bi se zgodilo, če bi starajočim se tkivom dali le kanček pomlajevalnega napitka?

Odgovor: skok v vodnjak mladosti. Leta 2016 je ekipa Izpisua Belmonte pokazala, da kratki izbruhi dejavnikov so preprečili znake staranja in podaljšali življenjsko dobo v genetskem modelu miši za hitro staranje. Zanimivo je, da je zdravljenje regeneriralo tudi mišice in metabolizem pri 12-mesečnih miših, ki so enakovredne ljudem srednjih let. Poznejše delo je tudi pokazalo, da dejavniki izboljšajo delovanje srca, vidnega živca in možganov, kar je pritegnilo široko zanimanje.

"Vlagamo v to področje [ker] je to eden redkih posegov, za katere vemo, da lahko obnovijo mladostno funkcijo v raznolikem nizu vrst celic," je dejal Dr. Jacob Kimmel pri Calicu za Naravna biotehnologija.

Recept za mladost

Da bi zgradili režim delnega reprogramiranja, je ekipa postavila nekaj vprašanj. Kdaj naj začnemo z zdravljenjem? Kako dolgo naj traja?

Delali so s tremi različnimi skupinami miši. Ena študija je bila kratka, zdravljenje se je začelo pri starosti 25 mesecev – kar je približno 80 let v človeški starosti – za samo mesec dni. Druga dva sta ubrala daljšo pot. Ena skupina je začela okoli srednjih let, zadnja pa pri približno 35 človeških letih. Oba sta bila zdravljena do 22 mesecev ali približno 70 let pri ljudeh. Vse miši so bile genetsko spremenjene, tako da je bilo mogoče vklopiti faktorje Yamanaka tako, da so jim pitno vodo dva dni na teden dodajali kemikalijo.

Dobra novica? Nobena od miši ni pokazala znakov teratomov. Miši so imele tudi normalen krvni profil in so pokazale podobno vedenje ob stresu in tesnobi kot nezdravljene vrstnice.

Slaba novica? Kratkotrajno zdravljenje s faktorji ni veliko prineslo. Njihove epigenetske ure so ostale v "načinu staranja", brez vidnih izboljšav telesnih funkcij. Razlog za neuspeh je bil nejasen. Kratkotrajni izbruhi morda ne bodo zadostovali za pomladitev celic ali pa bi se genomi ostarelih miši med staranjem zaklenili v "zamrznjenem" stanju, zaradi česar je reprogramiranje neučinkovito.

Več sreče so imele dolgoletne miši. Njihove epigenetske ure so ocenili za več organov: jetra, ledvice, kožo, mišice, vranico in pljuča. Koža se je najbolje odzvala na zdravljenje z obrnjeno epigenetsko starostjo. V testu celjenja ran je zdravljenje okrepilo sposobnost miši, da zacelijo svojo kožo brez brazgotin, ki običajno postanejo problem v starejši starosti. Z genetskim profiliranjem tkiv je ekipa odkrila nadregulirane gene, ki so vključeni v boj proti oksidativnemu stresu – celični proces, ki poškoduje tkiva in se povečuje s starostjo – ter nadaljnjo spodbudo genov za blaženje vnetja in staranja.

S profiliranjem metabolizma miši je zdravljenje starejšim glodavcem preprečilo nevarne ravni maščobnih lipidov v krvi – kar je običajno merilo zdravja med staranjem – in boljši presnovni profil. Prihodnje delo mora ugotoviti, ali ti "odražajo zdravo presnovo," Napisal Arianna Markel in dr. George Q. Daley iz bostonske otroške bolnišnice in univerze Harvard, ki nista sodelovala v študiji. Spremembe izražanja genov bi se na primer lahko borile proti vrtincu presnovnih pretresov, ki se običajno pojavijo s starostjo, in se borile proti sladkorni bolezni, visokemu holesterolu ali drugim s starostjo povezanim presnovnim boleznim.

Kje nas to pelje?

Študija je prvič pokazala, da je možno previti epigenetsko uro pri normalno starajočih se miših s pulzi faktorjev Yamanaka brez nevarnosti raka. Vendar pušča veliko vprašanj.

Na vrhu seznama je razlog, zakaj niso bila vsa tkiva pomlajena. Jetra, mišice, vranica in pljučno tkivo so ohranili staro epigenetsko programiranje. Čeprav je možno, da različna tkiva morda potrebujejo prilagojene režime zdravljenja za boj proti staranju, je možno tudi, da ima vsako skrivnostno »točko brez vrnitve«, po kateri se tkivo ne odziva več na celično reprogramiranje.

Markelu in Daleyju, ki sta sodelovala pri pisanju mnenje, študija tudi ni poročala o crème de la crème raziskav staranja: ali so miši živele dlje?

Druga težava je dolgotrajna in zelo kompleksna genska terapija. Če se uporablja pri ljudeh, doda plast kompleksnosti glede na našo veliko daljšo življenjsko dobo. Več laboratorijev, vključno z Daleyjevim, preizkuša posamezne dejavnike z obnovitvenimi močmi in s tem odpravlja potrebo po terapevtski juhi s štirimi geni. Drugi razvozlavajo biološko osnovo faktorjev Yamanaka z namenom razvoja zdravil, ki bi lahko posnemala proces.

»Na koncu dneva želimo starejšim celicam povrniti odpornost in delovanje, tako da bodo bolj odporne na stres, poškodbe in bolezni,« je dejal Reddy. "Ta študija kaže, da vsaj pri miših obstaja pot do tega."

Kreditno slike: Nick Fewings on Unsplash

• Coinsmart. Najboljša evropska borza bitcoinov in kriptovalut.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Razširjeno znanje. PROST DOSTOP.
• CryptoHawk. Altcoin radar. Brezplačen preizkus.
• Vir: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/