Kaj povzroča Alzheimerjevo bolezen? Znanstveniki ponovno razmišljajo o odgovoru.

Na začetku je pogosto subtilno. Izgubljen telefon. Pozabljena beseda. Zamujen termin. Ko oseba vstopi v zdravniško ordinacijo, zaskrbljena zaradi znakov pozabljivosti ali slabše kognicije, so spremembe v njenih možganih že dolgo v teku – spremembe, ki jih še ne znamo ustaviti ali obrniti. Alzheimerjeva bolezen, najpogostejša oblika demence, ni ozdravljiva.

»Ne moreš veliko narediti. Učinkovitega zdravljenja ni. Zdravila ni,« je dejal Riddhi Patira, vedenjski nevrolog iz Pensilvanije, ki je specializiran za nevrodegenerativne bolezni.

Zgodba naj ne bi šla tako.

Pred tremi desetletji so znanstveniki mislili, da so razbili medicinsko skrivnost o tem, kaj povzroča Alzheimerjevo bolezen, z idejo, znano kot hipoteza amiloidne kaskade. Protein, imenovan amiloid-beta, je obtožil, da tvori lepljive, strupene obloge med nevroni, jih ubija in sproži vrsto dogodkov, zaradi katerih možgani propadajo.

Hipoteza o amiloidni kaskadi je bila preprosta in »zapeljivo prepričljiva«, so rekli Scott Small, direktor raziskovalnega centra za Alzheimerjevo bolezen na univerzi Columbia. In zamisel, da bi zdravila usmerili v amiloidne plake, da bi zaustavili ali preprečili napredovanje bolezni, je prevzela polje.

Desetletja dela in milijarde dolarjev so bili vloženi v financiranje kliničnih preskušanj več deset zdravilnih učinkovin, ki delujejo proti amiloidnim plakom. Vendar pa skoraj nobeno od preskušanj ni pokazalo pomembnih koristi za bolnike s to boleznijo.

Se pravi do septembra, ko bosta farmacevtska giganta Biogen in Eisai razglasitve da so v kliničnem preskušanju faze 3 bolniki, ki so jemali zdravilo proti amiloidu lekanemab, pokazali 27 % manjše poslabšanje kognitivnega zdravja kot bolniki, ki so jemali placebo. Prejšnji teden so podjetja razkrila podatke, ki so zdaj objavljeni v New England Journal of Medicine, navdušenemu občinstvu na srečanju v San Franciscu.

Ker Alzheimerjeva bolezen napreduje v 25 letih, je upanje, da bo lekanemab, če ga dajemo ljudem z zgodnjo fazo Alzheimerjeve bolezni, to napredovanje upočasnil, je dejal Paul Aisen, profesor nevrologije na Medicinski fakulteti Keck Univerze Južne Kalifornije. S podaljšanjem milejših stopenj bolezni bi lahko zdravilo ljudem omogočilo več let neodvisnosti in več časa za upravljanje svojih financ, preden bi jih institucionalizirali. "Zame je to zelo pomembno," je dejal.

Nekateri manj upajo, da bodo rezultati pokazali kakšno pomembno razliko. "Nič drugače [od] tega, kar smo videli v prejšnjih poskusih," je dejal Patira.

"Klinično pomembne razlike verjetno ni," je dejal Eric Larson, profesor medicine na Univerzi v Washingtonu. Na lestvici, ki so jo podjetja uporabila za testiranje učinkovitosti - izračunano iz intervjujev s pacientom in njihovimi negovalci o njihovem spominu, presoji in drugih kognitivnih funkcijah - so bili njihovi rezultati statistično pomembni, a skromni. In statistična pomembnost, kar pomeni, da rezultati verjetno niso bili posledica naključja, ni vedno enaka klinični pomembnosti, je dejal Larson. Razlika v stopnji upadanja je lahko na primer za negovalce neopazna.

Še več, poročila o otekanju možganov pri nekaterih udeležencih in dveh smrtnih primerih - za katere podjetja zanikajo, da so posledica zdravila - nekatere skrbi glede varnosti zdravila. Toda medicina za Alzheimerjevo bolezen je področje, ki je bolj navajeno razočaranja kot uspeha, in niti objava podjetja Roche, da drugo težko pričakovano zdravilo, gantenerumab, ni uspelo v 3. fazi kliničnih preskušanj, ni zmanjšalo navdušenja nad novicami o lekanemabu.

Ali ti rezultati pomenijo, da je bila hipoteza o amiloidni kaskadi pravilna?

Ni nujno. Nekaterim raziskovalcem nakazuje, da bi z večjim nagovarjanjem ciljanje na amiloid še vedno lahko vodilo do učinkovitih terapevtikov. "Navdušen sem," je rekel Rudy Tanzi, raziskovalec v splošni bolnišnici Massachusetts. Lekanemab ne ponuja "zvezdnega učinka", je priznal, vendar je "dokaz koncepta", ki bi lahko vodil do učinkovitejših zdravil ali večje učinkovitosti, če bi jih vzeli prej.

Mnogi raziskovalci pa niso prepričani. Po njihovem mnenju majhne do neobstoječe velikosti učinka v teh in prejšnjih preskušanjih kažejo, da amiloidni plaki niso vzrok bolezni. Amiloid je "bolj dim, ne ogenj ... ki še naprej divja v nevronih," je dejal Small.

Ni mrtev, ampak nezadosten

Slabi učinki lekanemaba niso niti presenetili niti navdušili Ralph Nixon, direktorica raziskav v Centru za raziskave demence na Inštitutu Nathan S. Kline za psihiatrične raziskave v New Yorku. "Če je bil to vaš cilj, doseči to točko, da bi zahtevali zmago te hipoteze, potem uporabljate najnižjo možno letvico, ki se mi lahko zamisli," je dejal.

Nixon je delal na okopih raziskav Alzheimerjeve bolezni od najzgodnejših dni hipoteze o amiloidni kaskadi. Vendar je bil vodilni pri raziskovanju alternativnega modela za vzroke za demenco te bolezni - enega od mnogih drugih možnih modelov, ki so bili po mnenju mnogih raziskovalcev v veliki meri prezrti v korist razlage amiloida kljub pomanjkanju uporabnih rezultatov.

Tok nedavnih ugotovitev je jasno pokazal, da so lahko drugi mehanizmi vsaj tako pomembni kot amiloidna kaskada kot vzroki za Alzheimerjevo bolezen. Reči, da je amiloidna hipoteza mrtva, bi bilo pretiravanje Donald Weaver, sodirektor Krembil Brain Institute v Torontu, vendar "bi rekel, da je amiloidna hipoteza nezadostna."

Nastajajoči novi modeli bolezni so bolj zapleteni kot amiloidna razlaga, in ker še vedno dobivajo obliko, še ni jasno, kako se lahko nekateri od njih sčasoma prevedejo v terapije. A ker se osredotočajo na temeljne mehanizme, ki vplivajo na zdravje celic, se bo to, kar smo izvedeli o njih, nekoč lahko obrestovalo pri novih zdravljenjih za najrazličnejše zdravstvene težave, morda vključno z nekaterimi ključnimi učinki staranja.

Mnogi na tem področju, vključno z nekaterimi, ki še vedno stojijo za hipotezo o amiloidni kaskadi, se strinjajo, da se v možganskih gubah odvija bolj zapletena zgodba. Medtem ko so bile te alternativne ideje nekoč zamolčane in vržene pod preprogo, je zdaj področje razširilo svojo pozornost.

Na steni Nixonove pisarne visi niz uokvirjenih mikroskopskih fotografij, slik iz možganov bolnika z Alzheimerjevo boleznijo, ki so bile posnete pred skoraj 30 leti v njegovem laboratoriju. Nixon na fotografijah kaže na zajetno vijolično madež.

"Videli smo iste stvari, kot smo jih videli pred kratkim … v devetdesetih letih," je dejal Nixon. Toda zaradi predsodkov o amiloidnih plakih on in njegovi kolegi niso mogli prepoznati madežev, kakršni so v resnici bili. Tudi če bi ga imeli in če bi komu povedali, "bi nas že takrat zmanjkalo s terena," je dejal. "Zmogel sem preživeti dovolj dolgo, da zdaj ljudje verjamejo."

Sumljive plošče

Znanstveniki, ki preučujejo Alzheimerjevo bolezen, v svoje delo pogosto vnesejo globoko strast, ne le zato, ker se ukvarja z velikim zdravstvenim bremenom, ampak zato, ker je to tisto, ki pogosto udari blizu doma. To zagotovo velja za Kyle Travaglini, raziskovalec Alzheimerjeve bolezni na Allen Institute for Brain Science v Seattlu.

Vročega avgustovskega dne leta 2011, ko je Travaglini začenjal svoj prvi letnik na kalifornijski univerzi v Los Angelesu, je svoje stare starše pozdravil na obisku na univerzi. Kot deček je preživel veliko veselih ur na sprehodu s svojo babico v japonskem vrtu prijateljstva v San Diegu, zato se je zdelo prav, da skupaj obiščeta kampus UCLA.

On in njegovi stari starši so se sprehajali med ogromnimi borovci univerze in po njenih prostranih odprtih trgih. Zrli so v čudovita opečnata pročelja stavb, zgrajenih v romanskem slogu. Njegovi sijoči stari starši so ga spraševali o vsem, kar so šli mimo. "Kaj je ta stavba?" bi ga vprašala babica.

Potem bi se soočila z isto stavbo in ponovno vprašala. In spet.

"Na tej turneji sem prvič začel opažati … nekaj je res narobe," je dejal Travaglini. Njegova babica je v naslednjih letih svojo pozabljivost pogosto pripisovala utrujenosti. "Mislim, da nikoli ni želela, da bi to videli," je dejal. "Bilo je veliko maskiranja." Sčasoma so njegovi babici diagnosticirali Alzheimerjevo bolezen, tako kot njeni materi in več deset milijonov drugih ljudi po vsem svetu.

Njegov dedek se je sprva upiral ideji, da ima Alzheimerjevo bolezen, kot to pogosto počnejo zakonci bolnikov, pravi Patira. To zanikanje se je sčasoma spremenilo v frustracijo, ker niso mogli storiti ničesar, je dejal Travaglini.

Starost ne zagotavlja razvoja Alzheimerjeve bolezni, je pa največji dejavnik tveganja. In ko se svetovna povprečna življenjska doba podaljšuje, ostaja Alzheimerjeva bolezen veliko breme javnega zdravja in ena največjih nerešenih skrivnosti sodobne medicine.

Začenši z okvaro spomina in kognitivnim upadom, bolezen sčasoma prizadene vedenje, govor, orientacijo in celo sposobnost gibanja. Ker so živi človeški možgani kompleksni in so poskusi na njih večinoma nemogoči, se morajo znanstveniki pogosto zanašati na modele bolezni pri glodavcih, ki se ne prenesejo vedno na ljudi. Še več, bolniki z Alzheimerjevo boleznijo imajo pogosto hkrati tudi druge vrste demence, zaradi česar je težko razbrati, kaj točno se dogaja v možganih.

Čeprav še vedno ne vemo, kaj povzroča Alzheimerjevo bolezen, se je naše znanje o tej bolezni dramatično povečalo od leta 1898, ko je Emil Redlich, zdravnik na Drugi psihiatrični kliniki Univerze na Dunaju, prvič uporabil besedo "plaki", da bi opisal, kaj je videl v možganih dveh bolnikov z diagnozo "senilne demence". Leta 1907 je nemški psihiater Alois Alzheimer opisal prisotnost plakov, zapletov in atrofije, vidnih s tehniko barvanja s srebrom v možganih Auguste Deter, ženske, ki je umrla pri 55 letih zaradi "presenilne demence". Istega leta je češki psihiater Oskar Fischer poročal o 12 primerih plakov, ki jih je imenoval »drusen« po nemški besedi za votlino v skali z notranjostjo, obloženo s kristali.

Do leta 1912 je Fischer identificiral na desetine bolnikov z demenco s plaki in njihove primere opisal v podrobnostih brez primere. Vendar je Emil Kraepelin, utemeljitelj sodobne psihiatrije in šef Alzheimerjeve bolezni na psihiatrični kliniki v Münchnu v Nemčiji, odredil, da se stanje poimenuje "Alzheimerjeva bolezen". Fischer in njegovi prispevki so bili izgubljeni desetletja potem, ko ga je leta 1941 aretiral gestapo in ga odpeljal v nacistični politični zapor, kjer je umrl.

V naslednjih nekaj desetletjih je prišlo več znanja o bolezni, vendar je ostala nišno področje zanimanja. Larson se spominja, da so raziskovalci Alzheimerjevo bolezen, ko je bil študent medicine v sedemdesetih letih, še vedno večinoma ignorirali – tako kot staranje na splošno. Veljalo je, da se, ko postaneš star, ne moreš več spominjati stvari.

»Zdravljenja« teh starostnih stanj so lahko grozljiva. "Ljudje so bili privezani na stolih in ljudem so dajali zdravila, ki so jih poslabšala," je dejal Larson. Vsi so mislili, da je demenca le posledica staranja.

Vse to se je spremenilo v osemdesetih letih prejšnjega stoletja, ko je vrsta člankov pokazala kritično ugotovitev, da so možgani starejših bolnikov z demenco in možgani mlajših bolnikov s presenilno demenco videti enaki. Zdravniki in raziskovalci so spoznali, da demenca morda ni le posledica starosti, ampak diskretna in potencialno ozdravljiva bolezen. Nato je pozornost začela deževati. »Področje že desetletja poka po šivih,« je dejal Larson.

Sprva je bilo veliko nejasnih, nepreverljivih teorij o tem, kaj bi lahko povzročalo Alzheimerjevo bolezen, od virusov in izpostavljenosti aluminija toksinom iz okolja do nejasne ideje, imenovane »pospešeno staranje«. Do preobrata je prišlo leta 1984, ko sta George Glenner in Caine Wong na kalifornijski univerzi v San Diegu odkrila, da so plaki pri Alzheimerjevi bolezni in plaki v možganih ljudi z Downovim sindromom (kromosomska motnja trisomija 21) narejeni iz enak amiloid-beta protein. Tvorba amiloidnih plakov pri Downovem sindromu je bila genetsko pogojena, ali bi to morda pomenilo, da enako velja za Alzheimerjevo bolezen?

Od kod prihaja ta amiloid-beta, ni bilo jasno. Morda so ga sprostili nevroni sami ali pa je prišel od drugod v telesu in se skozi kri infiltriral v možgane. Toda nenadoma so raziskovalci imeli verjetno osumljenca, ki bi ga lahko okrivili za nevrodegeneracijo, ki je sledila.

Članek Glennerja in Wonga je opozoril na zamisel, da bi lahko bil amiloid glavni vzrok za Alzheimerjevo bolezen. Vendar je bila potrebna semenska genetska ugotovitev John Hardylaboratorij na medicinski šoli St. Mary's Hospital v Londonu, da bi naelektrili raziskovalno skupnost.

Prekletstvo družine 23

Začelo se je neke noči leta 1987, ko je Hardy brskal po kupu pisem na svoji mizi. Ker je poskušal odkriti genetske mutacije, ki bi lahko povzročile Alzheimerjevo bolezen, je s svojo ekipo objavil oglas v glasilu Alzheimerjeve družbe, v katerem je prosil za pomoč družine, v katerih je več kot en posameznik zbolel za to boleznijo. V odgovor so prispela pisma. Hardy je začel brati z vrha sklada, toda prvo pismo, ki ga je ekipa prejela – tisto, ki je spremenilo vse – je bilo na dnu.

»Mislim, da bi moja družina lahko koristila,« se glasi pismo Carol Jennings, učiteljice v Nottinghamu. Jenningsovemu očetu in številnim njenim tetam in stricem so v srednjih 50-ih diagnosticirali Alzheimerjevo bolezen. Raziskovalci so poslali medicinsko sestro, da odvzame vzorce krvi Jenningsove in njenih sorodnikov, ki jih je Hardy v svojem delu anonimiziral kot družino 23 (ker je bilo Jenningsovo 23. pismo, ki ga je prebral). V naslednjih nekaj letih so sekvencirali družinske gene in iskali skupno mutacijo, ki bi lahko bila Rosettin kamen za razumevanje stanja.

20. novembra 1990 so Hardy in njegovi soigralci stali v pisarni svojega laboratorija in poslušali svojega kolega. Marie-Christine Chartier-Harlin opišite najnovejše rezultate njenega genetskega zaporedja. "Takoj ko je našla mutacijo, smo vedeli, kaj to pomeni," je dejal Hardy. Jenningsova družina je imela mutacijo v genu za amiloidni prekurzorski protein (APP), ki so ga raziskovalci prvič izolirali šele pred nekaj leti. Kot že ime pove, je APP molekula, ki jo encimi razgradijo, da nastane amiloid-beta; mutacija je povzročila prekomerno proizvodnjo amiloida.

Hardy je tistega dne pohitel domov in spominja se, da je svoji ženi, ki je dojila njunega prvega otroka, ko je poslušala njegove novice, povedal, da bo to, kar so pravkar našli, »spremenilo naša življenja«.

Nekaj ​​mesecev pozneje, okoli božiča, so Hardy in njegova ekipa organizirali konferenco na geriatrični kliniki v bolnišnici v Nottinghamu, da bi svoje ugotovitve predstavili Jenningsovi in ​​njeni družini. Bila je ena sestra, se spominja Hardy, ki je ves čas govorila: "Hvala bogu, pogreša me." Toda po tem, ko je z njo preživel nekaj časa, je bilo Hardyju očitno, da ni; vsi ostali v družini so že vedeli, da ima tudi ona to bolezen.

Jenningsova družina je bila rahlo verna, je dejal Hardy. Nenehno so govorili, da so morda izbrani za pomoč pri raziskavi. Bili so v stiski, a ponosni na to, kar so prispevali - kot bi morali biti, je dejal Hardy.

Naslednji februar, Hardy in njegova ekipa objavili njihove rezultate in Narava, namigovanje v svetu na APP mutacija in njen pomen. Oblika Alzheimerjeve bolezni, ki jo ima družina Jennings, je redka in prizadene le okoli 600 družin po vsem svetu. Ljudje, katerih starši so nosilci mutacije, imajo 50-odstotno možnost, da jo podedujejo in razvijejo to stanje – če se to zgodi, je skoraj gotovo, da se bo pri njih razvilo pred 65. letom starosti.

Nihče ni vedel, kako daleč lahko sežejo podobnosti med podedovano Alzheimerjevo boleznijo po Jenningsovih in veliko pogostejšo obliko s poznim nastopom, ki se običajno pojavi po 65. letu. Kljub temu je bilo odkritje sugestivno.

Naslednje leto sta v dolgem vikendu Hardy in njegov kolega Gerald Higgins tipkala znamenita perspektiva ki je prvič uporabil izraz "hipoteza amiloidne kaskade". "Napisal sem, kar sem mislil, da je preprost članek, v katerem piše, da če amiloid v tem primeru povzroči bolezen, je morda amiloid vzrok v vseh primerih," je dejal Hardy. »Pravkar sem ga vtipkal in poslal na Znanost in vzeli so ga brez sprememb.” Ni predvidel, kako priljubljena bo postala: zdaj je bila citirana več kot 10,000-krat. To in prejšnji pregled, ki ga je objavil Dennis Selkoe, raziskovalec na Harvard Medical School in Brigham and Women's Hospital v Bostonu, so postali temeljni dokumenti za novo hipotezo amiloidne kaskade.

Ko se ozrem nazaj na tiste zgodnje dni, "sem mislil, da bodo terapije proti amiloidu kot čarobna krogla," je dejal Hardy. »Vsekakor tega ne mislim zdaj. Mislim, da tega nihče ne misli.”

Puščajoče vrečke s kislino

Raziskovalci so se kmalu začeli zgrinjati k lepoti in preprostosti hipoteze o amiloidni kaskadi in začel se je pojavljati skupni cilj ciljanja na obloge in njihove odstranitve kot zdravila za Alzheimerjevo bolezen.

V zgodnjih 1990-ih je področje postalo "monolitno v svojem razmišljanju," je dejal Nixon. Toda on in nekateri drugi niso bili prepričani. Zamisel, da je amiloid ubil nevrone šele potem, ko se je izločil in oblikoval usedline med celicami, se mu je zdela manj smiselna kot možnost, da se je amiloid kopičil v nevronih in jih ubil, preden se je sprostil.

Nixon je sledil niti drugačne teorije na Harvard Medical School. Takrat je imel Harvard eno prvih bank možganov v državi. Ko je kdo umrl in podaril svoje možgane znanosti, so ga narezali na rezine in zamrznili pri minus 80 stopinjah Celzija za kasnejšo preiskavo. "To je bila ogromna operacija," je dejal Nixon, ki je Harvard naredila središče za raziskave Alzheimerjeve bolezni.

Nekega dne je Nixon vklopil mikroskop in ga usmeril v rezino možganov, obarvano s protitelesi proti določenim encimom. Skozi svetlobo mikroskopa je lahko videl, da se protitelesa kopičijo na plakih zunaj celic. Bilo je izjemno presenetljivo: zadevni encimi so bili običajno vidni samo v organelih, imenovanih lizosomi. "To nam je nakazovalo, da je lizosom nenormalen in iz njega izpuščajo ti encimi," je dejal Nixon.

Belgijski biokemik Christian de Duve, ki je odkril lizosome v petdesetih letih 1950. stoletja, jih je včasih imenoval "samomorilne vrečke", ker so ključnega pomena pri vitalnem (vendar takrat slabo razumljenem) procesu, imenovanem avtofagija ("samojedo"). Lizosomi so membranski vezikli, ki vsebujejo kislo kašo encimov, ki razgrajujejo zastarele molekule, organele in kar koli drugega, kar celica ne potrebuje več, vključno s potencialno škodljivimi napačno zvitimi beljakovinami in patogeni. Avtofagija je bistven proces, vendar je še posebej kritična za nevrone, saj se v nasprotju s skoraj vsemi drugimi celicami v telesu zreli nevroni ne delijo in zamenjajo. Morajo biti sposobni preživeti vse življenje.

Ali so deli sosednjih nevronov degenerirali in iz njih uhajali encimi? Ali so nevroni popolnoma razpadli? Karkoli se je dogajalo, je namigovalo, da plaki niso le produkti amiloida, ki se kopiči v prostoru med nevroni in jih ubija. Morda gre nekaj narobe v samih nevronih, morda še preden so nastali plaki.

Toda Selkoe in drugi kolegi na Harvardu niso delili Nixonovega navdušenja nad lizosomskimi ugotovitvami. Do ideje niso bili sovražni in so vsi ostali kolegialni. Nixon je bil celo v komisiji za diplomsko nalogo pri Tanziju, ki je imenoval APP gen in bil eden prvih, ki ga je izoliral, in ki je postal goreč zagovornik hipoteze o amiloidni kaskadi.

»Vsi ti ljudje so bili prijatelji. … Imeli smo samo različne poglede,« je dejal Nixon. Spominja se, da so jim čestitali za dobro opravljeno delo, vendar s podtonom, kot je dejal, »mi osebno ne mislimo, da je to tako pomembno za Alzheimerjevo bolezen kot zgodba o amiloidu beta. In odkrito nam je vseeno.”

Alternative niso dovoljene

Nixon ni bil edini, ki je negoval alternative hipotezi o amiloidni kaskadi. Nekateri raziskovalci so menili, da bi se odgovor morda skrival v pentljah tau – nenormalnih snopih beljakovin znotraj nevronov, ki so tudi znaki Alzheimerjeve bolezni in so še tesneje povezani s kognitivnimi simptomi kot amiloidni plaki. Drugi so menili, da bi pretirana ali napačna imunska aktivnost lahko vnela in poškodovala občutljivo živčno tkivo. Spet drugi so začeli sumiti na motnje v presnovi holesterola ali v mitohondrijih, ki poganjajo nevrone.

Toda ne glede na vrsto alternativnih teorij je bila do konca devetdesetih let prejšnjega stoletja hipoteza o amiloidni kaskadi očitna ljubljenka biomedicinske raziskovalne ustanove. Agencije za financiranje in farmacevtske družbe so začele vlagati milijarde v razvoj antiamiloidnih zdravljenj in kliničnih preskušanj. Vsaj glede relativnega financiranja so bile alternative pometene pod preprogo.

Vredno je razmisliti, zakaj. Čeprav so bili glavni elementi amiloidne hipoteze še vedno šifra, na primer, od kod prihaja amiloid in kako ubija nevrone, je bila ideja na nek način veličastno specifična. Kazalo je na molekulo; kazalo je na gen; kazalo je na strategijo: Znebite se teh oblog, da ustavite bolezen. Vsem, ki obupano želijo končati bedo Alzheimerjeve bolezni, je ponudil vsaj akcijski načrt.

Nasprotno pa so bile druge teorije še vedno relativno brezoblične (v veliki meri zato, ker niso dobile toliko pozornosti). Medicinske in farmacevtske skupnosti so se soočile z izbiro bodisi zasledovanja zdravil, ki temeljijo na amiloidu, ali zasledovanja nebuloznega nečesa več kot amiloid, kar se je zdelo razumno.

"Bilo je nekakšno darvinistično tekmovanje idej o tem, katere bodo testirane," je dejal Hardy, "in amiloidna hipoteza je zmagala."

Med letoma 2002 in 2012 je bilo 48 % zdravil za Alzheimerjevo bolezen v razvoju in 65.6 % kliničnih preskušanj osredotočenih na amiloid-beta. Zgolj 9 % zdravil je bilo usmerjenih proti pentljam tau, edinim tarčam razen amiloida, ki so veljale za možne vzroke bolezni. Vsi ostali kandidati za zdravila so bili namenjeni zaščiti nevronov pred degeneracijo, da bi ublažili učinke bolezni po njenem začetku. Alternative hipotezi o amiloidni kaskadi so bile komaj na sliki.

Če bi le zdravila, osredotočena na amiloid, delovala.

Droge in razblinjeni upi

Ni trajalo dolgo, da so se začeli pojavljati razočarajoči rezultati preskušanj zdravil in eksperimentalnih testov amiloidne hipoteze. Leta 1999 je farmacevtsko podjetje Elan ustvarilo cepivo, ki naj bi usposobilo imunski sistem za napad na amiloidni protein. Podjetje je leta 2002 prekinilo poskus, ker so nekateri bolniki, ki so prejemali cepivo, razvili nevarno vnetje možganov.

V naslednjih letih je več podjetij testiralo učinke sintetičnih protiteles proti amiloidu in ugotovilo, da pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, ki so jih prejemali, ne povzročajo sprememb v kogniciji. Druga preskušanja zdravil so bila usmerjena na encime, ki so cepili amiloid-beta iz starševskega proteina APP, nekateri pa so poskušali odstraniti obstoječe obloge v možganih bolnikov. Nobena od teh ni delovala po pričakovanjih.

Do leta 2017 je bilo 146 kandidatov za zdravila za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni neuspešnih. Odobrena so bila samo štiri zdravila, ki so zdravila simptome bolezni, ne pa njene osnovne patologije. Rezultati so bili tako razočarajoči, da se je Pfizer leta 2018 umaknil iz raziskave Alzheimerjeve bolezni.

2021 pregleda ki je primerjalo rezultate 14 večjih preskušanj, je potrdilo, da zmanjšanje zunajceličnega amiloida ni bistveno izboljšalo kognicije. Neuspehi so bili tudi v poskusih, ki so se osredotočali na druge tarče kot na amiloid, kot sta vnetje in holesterol, čeprav je bilo veliko manj poskusov za te alternative in s tem veliko manj neuspehov.

"Bilo je tako žalostno," je rekel Jessica Young, izredni profesor na Univerzi v Washingtonu. Ko je hodila skozi šolo, najprej se je ukvarjala s celično biologijo, nato nevrobiologijo in nazadnje še posebej z raziskavami Alzheimerjeve bolezni, je opazovala, kako klinično preskušanje za kliničnim preskušanjem ni uspelo. Za mlajše znanstvenike, ki so resnično želeli poskusiti kaj spremeniti, je bilo "razočaranje", je dejala. »Kako naj to prebolimo? Ne deluje."

Vendar je bila ena kratka svetla točka. Leta 2016 je zgodnje preskušanje adukanumaba, zdravila, ki ga je razvil Biogen, pokazalo obetavno zmanjšanje amiloidnih plakov in upočasnitev kognitivnega upada bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo, avtorji poročali v Narava.

Toda leta 2019 je Biogen prekinil njihovo klinično preskušanje faze 3, češ da adukanumab ne deluje. Naslednje leto, po ponovni analizi podatkov in ugotovitvi, da je adukanumab kljub vsemu deloval v enem od preskušanj – skromno, pri podskupini bolnikov – je Biogen zaprosil za odobritev zdravila pri Uradu za hrano in zdravila.

FDA je odobrila adukanumab leta 2021 kljub ugovorom svojih znanstvenih svetovalcev, ki so trdili, da se zdijo njegove koristi preveč obrobne, da bi prevladale nad njegovimi tveganji. Celo več raziskovalcev, ki so bili zvesti hipotezi o amiloidu, je odločitev razjezila. Medicare se je odločil, da ne bo kril stroškov zdravila, zato so edini ljudje, ki jemljejo adukanumab, v kliničnih preskušanjih ali pa ga lahko plačajo iz lastnega žepa. Po treh desetletjih globalnih raziskav, osredotočenih predvsem na amiloidno hipotezo, je adukanumab edino odobreno zdravilo, katerega cilj je osnovna nevrobiologija za upočasnitev napredovanja bolezni.

"Lahko imate najlepšo hipotezo, a če se ne izkaže s terapevtsko učinkovitostjo, potem ni vredna ničesar," je dejal Nixon.

"Samo še en eksperiment"

Seveda neuspehi kliničnih preskušanj ne pomenijo nujno, da je znanost, na kateri temeljijo, neveljavna. Pravzaprav so zagovorniki amiloidne hipoteze pogosto trdili, da bi bilo veliko poskusov zdravljenja lahko neuspešnih, ker bolniki, vključeni v preskušanja, niso prejeli zdravil proti amiloidu dovolj zgodaj v napredovanju bolezni.

Težava s to obrambo je v tem, da ker nihče zagotovo ne ve, kaj povzroča Alzheimerjevo bolezen, ni mogoče vedeti, kako zgodnji morajo biti posegi. Dejavniki tveganja se lahko pojavijo, ko ste stari 50 let ali ko ste stari 15 let. Če se zgodijo zelo zgodaj v življenju, ali so dokončni vzroki za stanje, ki se pojavi desetletja kasneje? In kako koristno je lahko potencialno zdravljenje, če ga je treba predpisati tako zgodaj?

"Hipoteza o amiloidu se je sčasoma razvila tako, da se vsakič, ko pride do novih ugotovitev, ki dvomijo o nekaterih vidikih, spremeni v drugo hipotezo," je dejal Nixon. Toda temeljna predpostavka, da so zunajcelični amiloidni plaki sprožilec vseh drugih patologij, je ostala enaka.

Smallu, raziskovalcu, ki se ukvarja z alternativnimi teorijami, je nekaj zagovornikov amiloidne kaskade, ki še naprej zadržujejo dih zaradi spodbudnih rezultatov, "prešlo iz nepristranskih znanstvenikov v nekoliko bolj ideološke in religiozne", je dejal. »So v nekakšnem samoizpolnjujočem se svetu, kjer je vedno 'samo še en poskus'. Nima znanstvenega smisla.«

Poleg tega Small ugotavlja, da so nova znanstvena dognanja, medtem ko so preskušanja zdravil zaostajala, zamajala temeljno hipotezo. Nevroslikarske študije so na primer potrjevale prejšnje ugotovitve obdukcije, da nekateri ljudje, ki so umrli z obsežnimi amiloidnimi usedlinami v možganih, nikoli niso trpeli za demenco ali drugimi kognitivnimi težavami.

Neuspehi prav tako dajejo večji pomen "anatomskemu neskladju" kot Alzheimerjeva opozoriti pred več kot sto leti: dve možganski regiji, kjer se začne nevralna patologija Alzheimerjeve bolezni – hipokampus in bližnja entorhinalna skorja – na splošno kažeta najmanjše kopičenje amiloidnih plakov. Namesto tega se amiloidni plaki najprej odložijo v čelni korteks, ki se vključi v poznejših fazah bolezni in ne kaže veliko celične smrti, je dejal Small. Med prvim pojavom usedlin amiloida in tau ter nevralno smrtjo in kognitivnim upadom, opaženim pri bolezni, lahko minejo desetletja - kar postavlja vprašanja o vzročni povezavi med njima.

Hipoteza je doživela nov udarec julija lani, ko bombast članek in Znanost razkril, da podatke v vplivnem 2006 Narava papirja povezovanje amiloidnih plakov s kognitivnimi simptomi Alzheimerjeve bolezni je morda izmišljeno. Povezava, ki jo trdi časopis, je prepričala številne raziskovalce, da so takrat še naprej sledili teorijam amiloida. Za mnoge od njih je nova razkritost ustvarila "veliko luknjo" v teoriji o amiloidu, je dejal Patira.

Aisen priznava, da bi morala znanost spodbujati raziskovalce k drugačnim pristopom. "Seveda pa je v akademski medicini in komercialni znanosti vsakdo zelo odvisen od izida," je dejal. "Kariera je odvisna od odgovora."

In veliko je temeljilo na amiloidni hipotezi. Za razvoj enega samega zdravila za Alzheimerjevo bolezen je v povprečju potrebnih več kot desetletje in 5.7 milijarde dolarjev. "Farmacevtske družbe ne sramežljivo povedo, da so v to vložile več milijard dolarjev," je dejal Nixon.

Morda so se nekateri raziskovalci zaradi teh težkih obveznosti in skoraj zaprte pozornosti javnosti zaradi amiloidne hipoteze soočili s pritiskom, da jo sprejmejo, tudi potem ko so bili njeni neuspešni rezultati jasni.

Ko je bil Travaglini leta 2015 študent prvega letnika podiplomskega študija na Univerzi Stanford, ga je pritegnila raziskava Alzheimerjeve bolezni kot poudarek njegove doktorske disertacije. Zdelo se je kot naravna izbira: njegovi babici je bila uradno diagnosticirana bolezen, on pa je že porabil več deset ur za brskanjem po medicinski literaturi za informacijami, ki bi ji lahko pomagale. Za nasvet se je obrnil na dva profesorja, ki sta poučevala tečaj celične biologije, ki ga je obiskoval.

»Rekli so si: 'Nikar svojega razrednega projekta ne osredotočajte na to,'« je dejal Travaglini. Zagotovili so mu, da je alzheimerjeva bolezen v bistvu že rešena. "Postal bo amiloid," se spomni, da so rekli. »V naslednjih dveh ali treh letih bodo na voljo zdravila proti amiloidu, ki bodo delovala. Naj te to ne skrbi.”

Travaglini je nato odšel k tretjemu profesorju, ki mu je prav tako rekel, naj se izogiba Alzheimerjevi bolezni, ne zato, ker jo bodo rešili, ampak zato, ker je "preveč zapletena." Namesto tega se lotite Parkinsonove bolezni, je dejal profesor: Znanstveniki so imeli veliko boljši občutek za to bolezen in bila je veliko enostavnejša težava.

Travaglini je odložil svoje načrte, da bi se ukvarjal z Alzheimerjevo boleznijo, in namesto tega napisal svojo tezo o kartiranju pljuč.

Raziskovalci, ki so že bili zavezani neamiloidnim pristopom k Alzheimerjevi bolezni, pravijo, da so naleteli na velik odpor. Bilo je veliko ljudi, ki so "trpeli pod jarmom amiloidnega ljudstva," je dejal Small. Niso mogli dobiti nepovratnih sredstev ali financiranja - in na splošno so bili odvrnjeni od zasledovanja teorij, ki so jih resnično želeli zasledovati.

"Bilo je frustrirajuće, ko sem poskušal razkriti različne zgodbe," je dejal Weaver. Bil je "težak boj", da bi dobil sredstva za svoje neamiloidno delo.

Kdaj George Perry, profesor na Univerzi v Teksasu v San Antoniu, je predstavil svoje teorije, da amiloid prihaja iz notranjosti nevronov, "vsi so ga sovražili," je dejal. "Delo sem prekinil, ker zanj nisem mogel dobiti sredstev."

Rečeno je, da "ni neke velike zarote ali karkoli podobnega", ki bi prepovedala alternativne pristope Rick Livesey, profesorica biologije izvornih celic na University College London. Vendar ugotavlja, da "obstajajo nekatera vprašanja glede inovacij v raziskavah demence."

V 2016, Christian Behl, profesor biokemije na Univerzitetnem medicinskem centru Univerze Johannesa Gutenberga v Mainzu v Nemčiji, je naredil drzen korak in organiziral srečanje z naslovom »Onkraj amiloida«, odprto razpravo o novih zamislih o vzrokih za Alzheimerjevo bolezen. "Osebno sem prejel kar nekaj kritik od različnih kolegov iz amiloidnih področij, ki jim ni bila všeč zamisel za takšno srečanje," je dejal.

Povečani endosomi

Kljub oviram so nekatere neamiloidne kaskadne raziskave v zgodnjih 2000-ih dosegle pomemben napredek. Zlasti kritična ugotovitev na prelomu tisočletja je znova oživila zanimanje za lizosomsko razlago.

Anne Cataldo, podoktorska sodelavka v Nixonovem laboratoriju, je preučevala lastnosti organelov, imenovanih endosomi, v možganih, doniranih s Harvarda. Endosomi so zelo dinamična mreža veziklov, ki se nahajajo pod celično membrano in pomagajo lizosomom. Njihova naloga je, da sprejmejo beljakovine in druge materiale zunaj celice, jih razvrstijo in pošljejo, kamor morajo iti - včasih v lizosome za avtofagijo. (Na endosome pomislite kot na celično različico FedExa, je dejal Young.)

Cataldo je opazil, da so bili v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo endosomi v nevronih nenormalno veliki, kot da bi se endosomi borili za predelavo beljakovin, ki jih pobirajo. Če molekule, predvidene za uničenje, niso pravilno označene, reciklirane ali poslane, lahko ta motnja endosomsko-lizosomske poti sproži kaskado težav tako znotraj kot zunaj celic. (Predstavljajte si, da se nerazvrščeni, nedostavljeni paketi kopičijo v voznem parku FedExovih tovornjakov.)

Povečanje endosoma se je morda zdelo le posledica naraščajoče možganske patologije, razen dveh pomembnih točk: ni se zgodilo v možganih ljudi z drugimi nevrodegenerativnimi boleznimi, ki so jih pregledali, ampak samo z Alzheimerjevo boleznijo. Povečanje se je začelo, preden so se amiloidni plaki odložili.

"Ta ugotovitev je bila zelo ključna," je dejal Nixon.

Poleg tega je Cataldo pokazal, da so bili endosomi povečani pri ljudeh, ki še niso imeli simptomov Alzheimerjeve bolezni, vendar so nosili mutacijo, APOE4, kar je vplivalo na to, kako njihovo telo obravnava holesterol. APOE4 je najpomembnejši genetski dejavnik tveganja, ki so ga kdaj odkrili za Alzheimerjevo bolezen s poznim nastopom. (Gre za mutacijo, za katero je igralec Chris Hemsworth, znan kot filmski superjunak Thor, nedavno izvedel, da jo nosi.) Ljudje, ki imajo eno kopijo APOE4 imajo dvakrat do trikrat večje tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni; ljudje, kot je Hemsworth, ki imajo dve kopiji, imajo osem do dvanajstkrat večje tveganje.

Cataldo, Nixon in njihovi kolegi objavili svoje ugotovitve leta 2000. Od takrat dokazi kažejo na motnje lizosomov pri težavah, ki segajo od nevrodegenerativnih bolezni do "bolezni lizosomskega shranjevanja", pri katerih se strupene molekule kopičijo v lizosomih, namesto da bi razpadle. Ugotovljeno je bilo tudi, da ko se APP razcepi, da tvori amiloid-beta v nevronih, se to zgodi znotraj njihovih endosomov. In študije so pokazale, da se endosomsko-lizosomski sistem v starajočih se celicah redno upočasnjuje in deluje nepravilno – dejstvo, zaradi katerega so ti organeli postali vroča tema za raziskave dolgoživosti.

Cataldo je umrl leta 2009 in delo na endosomih v Nixonovem laboratoriju in z njegovimi sodelavci je zastalo. Toda Small in njegova ekipa so bili takrat do kolen na tem raziskovalnem področju. Leta 2005 so našli dokaze da v nekaterih endosomih lahko kompleks beljakovin, znan kot retromer, ne deluje pravilno pri Alzheimerjevi bolezni in sproži endosomske prometne zastoje, ki povzročijo kopičenje amiloida v nevronih.

Prepričevalna moč genetike

Tako kot so genetski poskusi v Hardyjevem laboratoriju in drugih najprej pomagali razveljaviti hipotezo o amiloidni kaskadi, je genetika v zadnjih 15 letih naredila nekaj podobnega za alternativne hipoteze. "Genetika se vsekakor obravnava kot sidro, na katerem ljudje poskušajo razumeti stvari," je dejal Livesey.

Od leta 2007 naprejobsežne statistične študije genoma so odkrile na desetine novih genetskih tveganj za Alzheimerjevo bolezen. Ti geni so bili po svojih učinkih na splošno precej šibkejši od APOE4, vendar so vsi povečali verjetnost, da bi nekdo zbolel za Alzheimerjevo boleznijo. Prav tako so neposredno povezali pozne oblike bolezni z več biokemičnimi potmi v celicah, vključno z imunskim sistemom, presnovo holesterola in endosomsko-lizosomskim sistemom. Mnogi od teh genov so bili tudi med prvimi, ki so postali aktivni pri Alzheimerjevi bolezni. Ta odkritja so bila takrat, ko so drugi začeli verjeti, da je "to smiselno," je dejal Nixon.

Endosomsko-lizosomska hipoteza ni le postajala bolj konkretna; vse bolj verjetno je bilo videti, da je bistveni del Alzheimerjeve sestavljanke.

Zagovorniki hipoteze o amiloidni kaskadi pa še vedno verjamejo, da je genetika na njihovi strani. Edini trije geni, za katere je znano, da neposredno povzročajo Alzheimerjevo bolezen, namesto da samo povečujejo tveganje zanjo, so za proteine ​​APP (prokletstvo družine Jennings), presenilin 1 in presenilin 2 – in mutacije v vseh treh povzročajo kopičenje amiloida. .

"Vsakdo, ki to pogleda in reče, da amiloid ni vzrok, preprosto skrije glavo v tla ali pa je neiskren," je dejal Tanzi. "Genetika vas bo osvobodila."

Toda študije so tudi pokazale, da bi ti geni lahko bili vključeni na načine, ki niso odvisni od amiloidne hipoteze. Na primer, leta 2010, Nixon in njegova ekipa poročali da so mutacije v presenilinu 1 motile delovanje lizosomov. Dokazi tudi kažejo, da so vsi trije vzročni geni vključeni v nabrekanje endosomov.

Razprave o tem, kaj ugotovitve pomenijo, so še vedno ostre, vendar mnogi raziskovalci na področju Alzheimerjeve bolezni čutijo ropotanje pod nogami, saj se področje premika proti ideji, da "amiloid ni nepomemben, vendar ni edina stvar," je dejal Nixon. "Zdaj je dovolj ljudi [na krovu], da mislim, da je sporočilo: 'Naredi svoje zdaj.'"

Rože demence

Na Nixonovi mizi je izvod junijske številke Nature Neuroscience, zraven pa skodelico z natisnjeno naslovnico številke, ki mu jo je podaril glavni avtor študije.

Na naslovnici te številke sta Nixon in njegova ekipa poročala o enem najmočnejših dokazov doslej, da je preprosta različica amiloidne hipoteze napačna in da nekaj globlje v nevronih v osnovi ne deluje pravilno. Če njihove ugotovitve pri miših in peščici človeških tkiv držijo v nadaljnjih študijah, bi lahko kritično spremenile naše razumevanje izvora Alzheimerjeve bolezni.

Z uporabo nove sonde so fluorescentno označili lizosome, vključene v avtofagijo pri miših, ki so bile genetsko inducirane za razvoj Alzheimerjeve bolezni. Sonda je raziskovalcem omogočila opazovanje napredovanja bolezni pri živih miših pod ogromnim konfokalnim mikroskopom. Prva od nastalih mikrofotografij je bila "najbolj spektakularna slika, kar smo jih kdaj zbrali," je dejal Nixon. "Bilo je tako izven področja vsega, kar sem videl." Pokazal je strukture v možganih, ki so izgledale kot rože.

Izkazalo se je, da so ti "cvetovi" nevroni, napolnjeni s strupenimi kopičenjem beljakovin in molekul. Po tekmovanju med člani ekipe se je ekipa odločila, da bo te nevrone poimenovala "PANTHOS", iz starogrške besede za rožo (ánthos) z dodanim "p" za strup.

Nadaljnje delo je pokazalo, da so bili nevroni PANTHOS produkt avtofagije, ki je šla narobe. Običajno se v avtofagiji zelo kisli lizosomi, ki prenašajo prebavne encime, zlijejo z vezikli, ki prenašajo odpadke. Posledica fuzije je struktura, znana kot avtolizosom, v kateri se odpadki prebavijo in nato reciklirajo v celico. Pri miših z Alzheimerjevo boleznijo pa so avtolizosomi nabreknili zaradi kopičenja amiloida beta in drugih odpadnih beljakovin. Lizosomi in avtolizosomi niso bili dovolj kisli, da bi encimi prebavili odpadke.

Nevroni so tvorili vedno več avtolizosomov, ki so postajali vedno večji. Kmalu so zbadali v celično membrano in jo potiskali navzven, da so oblikovali "cvetne liste" cvetnih oblik, ki jih je videl Nixon. Napolnjeni avtolizosomi so se kopičili tudi v središču nevrona, se spajali s tamkajšnjimi organeli in tvorili kupe amiloidnih fibril, ki so začele izgledati kot plaki.

Sčasoma so avtolizosomi počili in sprostili svoje strupene encime ter poškodovali in počasi ubili celico. Vsebina odmrle celice je nato uhajala v okoliški prostor — in začela zastrupljati bližnje celice, ki so prav tako postale nevroni PANTHOS, preden so eksplodirale. Mikroglija, celice, ki so del možganskega imunskega sistema, je planila, da bi počistila nered, vendar so med tem začela poškodovati tudi bližnje nevrone.

Nixon in njegovi sodelavci so spoznali še nekaj: s tradicionalnimi metodami barvanja in slikanja bi bile mase proteinov, ki se kopičijo v avtolizosomih znotraj nevronov PANTHOS, videti natanko tako kot klasični amiloidni plaki zunaj celic. Zunajcelični amiloidni plaki niso ubijali celic – ker so bile celice že mrtve.

Njihovo odkritje je nakazalo, da bi bile terapije proti amiloidu neuporabne. "To je kot da bi poskušali ozdraviti bolezen pri nekom, ki je pokopan na pokopališču," je dejal Nixon. "Odstranitev plošče je odstranitev nagrobnika."

Ker so bile njihove prve ugotovitve pri miših, je ekipa iskala podobne nevrone PANTHOS v človeških vzorcih. Ker so vedeli, kaj iskati, so jih zlahka našli. Znanstvenik, ki je sedel za krmilniki konfokalnega mikroskopa, ki je zapolnil polovico temne in prašne sobe v Nixonovem laboratoriju Filip Stavrides preklapljal polje fokusa gor in dol nad enim od vzorcev človeških Alzheimerjevih možganov. Svetli izbruhi zelene, rdeče in modre barve strupenih "rož" so napolnili zaslon mikroskopa.

"To je res zelo zanimiv dokument in korak bližje vzroku," je dejal Charlotte Teunissen, profesor nevrokemije na amsterdamskem univerzitetnem medicinskem centru. Razumevanje mehanizmov zgodnjih motenj pri Alzheimerjevi bolezni bi lahko pomagalo ne le pri razvoju zdravil, ampak tudi pri prepoznavanju biomarkerjev, je dodala. Prispevek je bil "izjemen," je dejal Perry.

Ljudje že dolgo razpravljajo o tem, katera oblika amiloida je najbolj strupena in kje povzroča največ škode, ta študija pa je zagotovila dovolj dokazov, da ima znotrajcelični amiloid lahko pomembno vlogo pri bolezni, je dejal Aisen. Kar bi lahko bilo zdaj zanimivo, je dejal, bi bilo, da bi nevropatologi preverili, kako pogosto in obsežno se te nepravilnosti pojavljajo v Alzheimerjevih možganih. Za raziskave terapije z zdravili meni, da je zdaj "še toliko več razlogov za nadaljevanje raziskovanja majhnih molekul, ki lahko prodrejo v celico in dejansko zavirajo encime, ki ustvarjajo amiloid-beta."

Odkar je bil objavljen dokument PANTHOS, so Nixon in njegova ekipa morda odkrili, zakaj se lizosomi pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo ne zakisajo pravilno. Ko se APP prebavlja v endosomu, je eden od stranskih produktov amiloid-beta, drugi pa je protein, imenovan beta-CTF. Preveč beta-CTF zavira sistem zakisljevanja lizosomov. Beta-CTF bi torej lahko bil še ena pomembna potencialna tarča za razvoj zdravil, ki je bila na splošno prezrta, je dejal Nixon.

Vsi deli slona

Teden dni po tem, ko je objavil članek PANTHOS, so Nixon in številni drugi raziskovalci prejeli nagrado Oskar Fischer, nagrado, ki jo podeljujejo na Univerzi v Teksasu v San Antoniu za nove ideje, ki presegajo prevladujoče teorije o Alzheimerjevi bolezni.

Nagrada je bila prvotno namenjena eni osebi, ki je pripravila najbolj celovito razlago vzrokov Alzheimerjeve bolezni. Toda ustanovitelji so jo sčasoma razdelili na več nagrad, "ker je nemogoče zajeti vse različne vidike" tako zapletene bolezni, je dejal Nixon.

Nixon je zmagal za svoj opis težav v sposobnosti endosomov za promet beljakovin in lizosomov za čiščenje beljakovin. Drugi so zmagali za svoje delo na področju nenormalnosti presnove holesterola, mitohondrijev, nevralnih izvornih celic in identitete nevronov.

Predpostavljeno zaporedje dogodkov v patologiji je nejasno; za prvo, drugo ali tretje je mogoče navesti različne argumente. Toda vse disfunkcionalne poti – ki vključujejo endosome in lizosome, imunski sistem, presnovo holesterola, mitohondrije, nevralne izvorne celice in ostalo – so lahko prepleteni deli ene same velikanske sestavljanke.

"Po mojem mnenju jih je mogoče vse integrirati v eno entiteto, ki jo imenujem slon," je dejal Nixon. Endosomsko-lizosomske disfunkcije bi lahko na primer zlahka vplivale na vse druge poti in povzročile motnje, ki valovijo po posameznih celicah in možganih. Toda če so disfunkcije prepletene, morda ne bo nobenega dokončnega sprožilca za Alzheimerjevo bolezen.

Tudi drugi raziskovalci začenjajo videti Alzheimerjevo bolezen manj kot eno samo diskretno motnjo kot kot sklop procesov, ki gredo skupaj narobe. Če je to res, zdravljenja, ki ciljajo samo na eno beljakovino v tej kaskadi, kot je amiloid, morda nimajo velike terapevtske koristi. Toda koktajl mamil – na primer tistega, ki cilja na slonove noge, enega, ki cilja na njegov rep, in enega, ki cilja na njegov rilec – bi lahko zadostoval, da žival zruši.

Kljub temu preveč ljudi vztraja pri razpravi o tem, kaj povzroča Alzheimerjevo bolezen, kot problem ali-ali, je dejal Nixon. Grajajo ga in trdijo, da mora njegovo prepričanje o pomembnosti endosomsko-lizosomskega mehanizma pomeniti, da ne verjame, da ima amiloid-beta kakršno koli vlogo pri bolezni. "Kot da ne morete držati dveh ustreznih idej v jukstapoziciji," je dejal.

Pri Alzheimerjevi bolezni je lahko amiloid-beta en morilec, vendar pa lahko obstaja vrsta strupenih kopičečih beljakovin, ki so enako pomembne pri ubijanju celice, je dejal. Amiloid-beta je kot bananin olupek v smetnjaku. "Obstaja cela vrsta drugih smeti, ki bi lahko bile še bolj gnusne kot bananin olupek," je dejal Nixon.

Small se strinja, da bi bilo najbolj smiselno, da se endosomsko-lizosomska hipoteza, hipoteza nevrovnetja in hipoteza amiloidne kaskade na neki točki združijo v eno večjo teorijo. "To lahko Occamova britvica," je rekel.

Posledice te širše perspektive bi lahko segle onkraj področja Alzheimerjeve bolezni. Namigi, pridobljeni iz Alzheimerjeve bolezni, bi nam lahko pomagali razumeti druge nevrodegenerativne motnje, kot sta Parkinsonova bolezen in amiotrofična lateralna skleroza (ALS ali Lou Gehrigova bolezen) – in staranje. Lahko bi veljalo tudi obratno: Weaver pogosto bere tudi literaturo o ALS in Parkinsonovi bolezni, v upanju, da se bodo njuni vpogledi »obrnili v naš svet,« je dejal.

Nova zdravila, nove teorije

Navdušenje nad razlagami, ki presegajo hipotezo amiloidne kaskade, ne pomeni, da so ljudje izgubili zanimanje za zdravila proti amiloidu, ki se zdaj testirajo. Aisen in številni drugi raziskovalci so še vedno optimistični, da lahko gradimo na zmernem uspehu lekanemaba. Tudi če zdravila obravnavajo le del tega, kar je narobe pri Alzheimerjevi bolezni, bi bilo vsako izboljšanje lahko rešilna bilka za bolnike.

"Pacienti nekaj potrebujejo," je dejal Weaver. "In resnično upam, da se bo katera od teh [zamisli] izkazala za pravilno."

Po toliko letih neuspešnih zdravil so bili rezultati lekanemaba dobrodošla novica za Hardyja. Iz Londona je odletel v San Francisco, da bi bil lahko prisoten ob predstavitvi rezultatov konec novembra na konferenci o kliničnih preskušanjih Alzheimerjeve bolezni. Rezultate bi lahko spremljal od doma na spletu, vendar je želel biti del navdušenja in "slišati, kaj si drugi mislijo o rezultatih."

Čeprav je Hardy pred desetletji pomagal uveljaviti hipotezo o amiloidni kaskadi in še vedno verjame v njeno moč, je bil vedno izjemno dojemljiv za razvijajoče se ideje.

Leta 2013 sta Hardy in njegova ekipa odkrila, da lahko mutacije v genu, vključenem v imunski sistem, povečajo tveganje za razvoj poznega nastopa Alzheimerjeve bolezni. Od takrat se je v svojem laboratoriju osredotočil na preučevanje mikroglije. Sumi, da lahko amiloidne usedline neposredno aktivirajo mikroglijo in povzročijo škodljivo vnetje.

Številnim raziskovalcem ponuja imunski sistem privlačno prilagodljivo razlago za Alzheimerjevo bolezen, ki se ujema tako z amiloidno hipotezo kot z drugimi idejami. Poročilo v številki julija 2020 Lancet navedel vrsto znanih dejavnikov tveganja za demenco, od onesnaženega zraka do ponavljajočih se poškodb glave do sistemskih okužb. "Mislim, traja in traja," je dejal Weaver. "Različna sta kot noč in dan."

Nit, ki ju povezuje, je nadaljeval, je imunski sistem. Če se udarite po glavi in ​​poškodujete tkiva, se vključi imunski sistem, ki počisti nered; če se okužite z virusom, se vaš imunski sistem zbudi za boj proti njemu; onesnažen zrak aktivira imunski sistem in povzroči vnetja. Študije so pokazale, da lahko celo socialna izolacija povzroči vnetje možganov, depresija pa je znan dejavnik tveganja za demenco, je dejal Weaver.

Imunski sistem je tesno povezan tudi z lizosomskim sistemom. "Kako celice uporabljajo lizosomsko pot za internalizacijo, razgradnjo ali recikliranje beljakovin, je ključnega pomena za to, kako se lahko pojavi nevroimunski odziv," je dejal Young.

Toda tudi endosomsko-lizosomsko omrežje je zelo fino uglašeno in ima množico gibljivih delov, ki delujejo različno v različnih tipih celic. Zaradi tega je težje ciljati, je dejal Young. Kljub temu upa, da bo v naslednjih nekaj letih prišlo do izbruha novih kliničnih preskušanj, namenjenih tej mreži. Young, Small in Nixon vsi delajo na ciljanju na različne vidike tega omrežja.

Del privlačnosti hipoteze o amiloidni kaskadi je bil v tem, da ponuja preprosto rešitev za Alzheimerjevo bolezen. Nekatere od teh drugih hipotez prinašajo dodatne plasti kompleksnosti, vendar se zdi, da so se znanstveniki – in vse več startupov – zdaj pripravljeni lotiti kompleksnosti.

Čakanje na olajšanje

Travaglini se je vrnil k raziskavam Alzheimerjeve bolezni v pozni fazi svojega doktorskega dela. Oktobra 2021 je začel na Inštitutu Allen in prebiral rezine vzorcev možganov ljudi, ki so umrli zaradi bolezni. On in njegova ekipa sestavljata Atlas celic Alzheimerjeve bolezni v Seattlu — referenca, ki bo podrobno opisala učinke bolezni na raznoliko mešanico možganskih celic. V okviru tega dela analizirajo spremembe v aktivnosti več kot sto vrst celic v korteksu med napredovanjem Alzheimerjeve bolezni.

"Celični obraz bolezni je tako pomemben, ker postavlja vse te molekularne spremembe in hipoteze v kontekst celice, v kateri se dejansko dogajajo," je dejal Travaglini. Če na celice v posodi nanesete beljakovino amiloid ali tau, začnejo celice propadati in odmirati. "Vendar ni bilo tako jasno, kako se spreminjajo različne vrste celic."

Njegovo delo je že prineslo zanimive vpoglede, kot je dejstvo, da so nevroni, ki so najbolj ranljivi za bolezen, tisti, ki so vzpostavili zelo dolge povezave v možganski skorji - kjer se pojavi velik del naših kognitivnih sposobnosti. Nekaj ​​v zvezi s to vrsto celice bi jo lahko naredilo bolj dovzetno za bolezen, je dejal.

Travaglini in njegovi sodelavci so opazili tudi povečanje števila celic, kot je mikroglija, kar je dodalo še več dokazov ideji, da je nevrovnetje glavni del procesa. Prav tako so že odkrili številne gene, ki se nepravilno izražajo v možganih ljudi z Alzheimerjevo boleznijo, vključno z geni, povezanimi z lizosomsko-endosomsko mrežo. Sčasoma bi lahko njihovo delo pomagalo odkriti čas, ko gredo stvari narobe v določenih celicah, kar bi razkrilo eno največjih skrivnosti bolezni.

Travaglini je poskušal čim pogosteje obiskati svoje stare starše. Pred časom so morali njegovo babico preseliti v dom za oskrbovano življenje; šel je tudi njegov ded. "Hotel je biti z njo," je dejal Travaglini.

Bila sta stalna spremljevalca, odkar sta se spoznala v Filadelfiji na kolidžu; poročila sta se pred več kot 60 leti na Japonskem, kjer je služil vojaški rok. Vedno mu je bilo težko videti, kako se je izmuznila, še težje pa je postalo nedavno, ko so tudi njemu diagnosticirali demenco, čeprav ne Alzheimerjeve bolezni. O njej je govoril z ljubeznijo, potem pa je dodal, da me res ne mara več, je dejal Travaglini. Družina bi ga spomnila, da to ni res, da je to bolezen.

Zgodaj zjutraj 1. decembra je umrla Travaglinijeva babica. Imela je 91 let.

Njena Alzheimerjeva bolezen je preveč napredovala, da bi razumela, na čem se ukvarja njen vnuk, toda njegov dedek je imel vsaj priložnost vedeti, da je Travaglini nadaljeval raziskave na področju demence. "Bil je res ponosen na to," je dejal Travaglini.

Podpora družine je za raziskovalce, kot je Travaglini, pomembna na več načinov. Milijoni družin prostovoljno pomagajo preizkušati nova zdravila in nove zamisli za izboljšanje razumevanja Alzheimerjeve bolezni, pri čemer se dobro zavedajo, da se rezultati verjetno ne bodo uresničili dovolj hitro, da bi jim pomagali.

Dokler ne bodo najdene učinkovite obravnave, bo Patira nadaljevala z zdravljenjem bolnikov z demenco, ki so v njeni oskrbi, tako da jih bo med potovanjem držala za roke in jim pomagala krmariti v razvijajočih se odnosih z njihovimi družinami. Njeni pacienti se najbolj bojijo, da ne bodo mogli več prepoznati svojih vnukov. "Boleče je razmišljati sam," je rekla. "In to je boleče razmišljati za ljubljene."

Raziskave na tem področju, ki so zdaj bolj odprte za druge alternative, bodo še naprej napredovale z dobrimi in slabimi novicami. »Tudi če študije ne delujejo, se iz neuspehov nekaj naučiš,« je dejal Patira. "Kot klinik je frustrirajoče, vendar je dobro za znanost."

"Carol je vedela za posledice"

Kmalu po Hardyjevem odkritju, da je APP Gen, zakaj je bila njena družina tako prizadeta zaradi Alzheimerjeve bolezni, je Carol Jennings pustila službo učiteljice, da bi s polnim delovnim časom podpirala in zagovarjala raziskave Alzheimerjeve bolezni. V naslednjih desetletjih je tesno sodelovala s Hardyjem in nato z drugimi raziskovalci na University College London.

Jennings nikoli ni opravil genetskega testa za APP mutacija, zaradi katere so njen oče, tri tete in stric – pet od 11 ljudi v njeni družini – zboleli za Alzheimerjevo boleznijo. »Ni se ji zdelo vredno, ker nismo mogli storiti ničesar,« je dejal Stuart Jennings, Carolin mož, ki je metodistični duhovnik in zgodovinar. »Rekla je: 'Jutri bi me lahko povozil avtobus; zakaj bi skrbeli za nekaj, kar se bo zgodilo čez 30 let?'« Njuna dva otroka prav tako nista testirana.

Leta 2012 so Carol Jennings diagnosticirali Alzheimerjevo bolezen. Stara je bila 58 let.

Carol Jennings je ena izmed zelo majhnega dela ljudi, ki jih raziskovalci lahko pogledajo in natančno povedo, zakaj so se njeni možgani poslabšali. Možgani velike večine bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo, katerih bolezen ni vezana na določen gen, so bolj odprti za razlago.

"Zanimivo je, da so bili zgodnji simptomi [da] so se stvari, ki jih je naredila slabo, poslabšale," je dejal Stuart Jennings. "Vsi smo se šalili, da se lahko izgubi, ko gre iz spalnice v kopalnico." Sčasoma je to postalo dobesedno res. Vedno je odlašala, a je postala zelo v zadnjem trenutku.

Potem pa so stvari, v katerih je bila dobra, na primer pakiranje in organiziranje, začele propadati. Potrebovala je leta, da je dobila uradno diagnozo, a ko ji je to uspelo, je bilo prvih nekaj dni travmatično, je dejal Stuart: "Carol je vedela, kakšne so posledice."

Tako je začela dajati navodila. Ko bo umrla, je povedala Stuartu, morajo biti njeni možgani podarjeni banki možganov, ki jo vodi ekipa na University College London, kot so bili možgani drugih prizadetih družinskih članov. Povedala mu je, da mu je ni treba zadrževati doma, če ne zmore, ampak jo mora ohraniti čisto. Vse majhne podrobnosti so bile zglajene. »Bila je briljantna. Vse je organizirala. Samo podpiral sem jo, res,« je dejal Stuart.

Uspelo mu jo je obdržati doma, raziskovalci UCL pa še naprej sledijo družini Jennings. Zdaj z njima tesno sodeluje tudi Carol in Stuartov sin John.

Ko je govoril prek Zooma, je Stuart Carol včasih pobožal po glavi s svojega sedeža poleg nje, ko je prehlajena ležala v postelji. Zaradi svoje Alzheimerjeve bolezni ne more več vstati iz postelje ali govoriti, razen da odgovori z da ali ne na določene pozive. Med pogovorom je tovala v spanec in iz njega – ko pa je bila budna in je gledala intervju, ni bilo videti, kot da bi molčala.

Mogoče je bil v tistih trenutkih del nje spet na odru in predaval o Alzheimerjevi bolezni, z lahkoto nizal besede, navdihoval in navduševal občinstvo. V svojih pogovorih bi poudarila idejo, da "gre za družine, ne za epruvete in laboratorije," je dejal Stuart. "Mislim, da je bilo to zelo močno, da so slišali predstavniki drog."

Carol se ni obremenjevalo, da zdravila za spreminjanje bolezni niso prispela pravočasno, da bi ji pomagala – zanjo je bila to malenkost. "Carol je vedno delala po načelu, da je za otroke in za naslednje generacije," je dejal Stuart.