'Živa droga' CAR T se spopada z nekaterimi najhujšimi medicinskimi nadlogami človeštva

'Živa droga' CAR T se spopada z nekaterimi najhujšimi zdravstvenimi nadlogami človeštva

Časovni žig: 28. julij 2023 10
'Živa droga' CAR T se spopada z nekaterimi najhujšimi zdravstvenimi nadlogami človeštva PlatoBlockchain Data Intelligence. Navpično iskanje. Ai.

Vprašajte raziskovalca raka, kaj je prelomno zdravljenje desetletja, in povedal vam bo, da CAR T prevzame krono.

Terapija genetsko oblikuje lastne imunske celice osebe in jih spremeni v super vojake, ki lovijo rakave krvne celice. Z osupljivo hitrostjo so številne terapije CAR T je bilo odobreno s strani FDA za prej neozdravljive krvne rake. Doslej je bilo s terapijo zdravljenih več kot 15,000 bolnikov.

Za dr. Carla Junea, pionirja tehnologije na Univerzi v Pennsylvaniji, smo samo opraskali površino potenciala CAR T.

V perspektiva članek objavljen v Narava ta teden so June in sodelavci začrtali pot naprej.

V osnovi se terapija CAR T dotakne naravnega »ubijalskega nagona« vrste imunske celice, imenovane celice T, in jo usmeri na določeno tarčo – na primer celice krvnega raka. Toda s skrbnim preoblikovanjem je mogoče terapijo CAR T z genskim inženiringom spopasti s številnimi najvidnejšimi medicinskimi sovražniki človeštva: avtoimunske bolezni, astma in srcebolezni jeter in ledvic, ki jih povzročajo vedno bolj otrdele mišice.

Še bolj zanimivo, CAR T lahko pomaga očistiti starajoče se "zombi" celice, ki so povezane s starostnimi boleznimi ali boj proti virusu HIV in druge virusne nalezljive bolezni.

"Šele začenjamo spoznavati polni potencial te žive droge," je dejal avtorji.

Kaj je spet CAR T?

CAR T pomeni »terapija s himernim antigenskim receptorjem T«. Všeč mi je, da si ga predstavljam kot gospoda Krompirjevo glavo z deli plug-and-play.

Jedro "krompirja" je imunska celica T, družina celic, ki običajno pregledujejo naša telesa, da bi poiskale in uničile napadalce, kot so rak ali okužbe. Temu dodajte »dele« CAR: gensko spremenjene beljakovinske »kavlje«, ki lahko zgrabijo določeno beljakovino na oboleli celici.

CAR T je bil najprej razvit za boj proti virusu HIV – z bledimi rezultati – vendar je postal pomemben zaradi svoje učinkovitosti pri zdravljenju krvnega raka. Običajno gre takole: pacientove celice T izolirajo iz odvzema krvi in ​​v laboratoriju genetsko izboljšajo s konstrukti proteinov CAR. Po vrnitvi v telo se super-vojaki izognejo obrambi tumorskih celic, pri čemer ena sama celica, ki je bila z inženirskim inženiringom, ubije na stotine, če ne na tisoče rakastih sovražnikov.

Avtorji so povedali, da je CAR T resnično "nov steber terapije". Ali lahko s celicami T, ki sodelujejo pri drugih boleznih, terapija naredi več?

Trdna borba

Prva poteza za razširitev CAR T onkraj krvnih rakov je usmerjena na solidne rake – pomislite na rak trebušne slinavke, dojke, debelega črevesa in druge. Na žalost so bili rezultati v več kliničnih preskušanjih doslej "večinoma razočarajoči", so povedali avtorji.

Toda iz teh neuspehov smo se veliko naučili. Za razliko od krvnih rakov trdni tumorji gradijo lokalno biološko »trdnjavo« in črpajo kemikalije, ki zadržujejo celice T in dušijo njihovo destruktivno delovanje. Ena od idej, ki bi jim pomagala pri preboju, je neposredno vbrizgavanje celic CAR T v tumorje. Druga je uporaba CRISPR za opremljanje T celic CAR z genetskim profilom – dodajanjem ali brisanjem določenih genov – ki se izmika tej obrambi.

Na žalost ostajajo druge ovire. Solidni tumorji so pogosto sestavljeni iz amalgama celic, od katerih ima vsaka svoj prstni odtis površinskih beljakovin. To otežuje eni sami zasnovi CAR T lovljenje vseh rakavih celic. Nekatere beljakovinske tarče, imenovane antigeni, so tudi na zunanji strani zdravih celic in povzročajo stransko škodo.

Potem obstaja možnost, da sprožimo imunski orkan. Tu se celice CAR T hitro širijo v telesu, da bi se borile proti svoji rakasti tarči, vendar posledično poženejo telesni imunski sistem v krizno stanje – stanje, imenovano »sindrom sproščanja citokinov«. Končni rezultat je lahko uničujoč, z vročino, hitrim padcem krvnega tlaka in celo odpovedjo več organov.

Kot pri vseh drugih zdravilih je odmerek ključen. Eden od možnih načinov, kako se izogniti preobremenitvi imunskega sistema, je, da celicam T damo časovno omejeno spodbudo. Namesto dodajanja CAR neposredno v genetsko kodo celice, ki jih trajno spremeni v CAR T super vojake, je rešitev uporaba mRNA – »prevajalca« genov. Končni rezultat je podoben, saj je celica pripravljena za delovanje s svojimi novimi proteini CAR. Toda za razliko od genetskih vložkov je mRNA začasna, kar pomeni, da lahko T-celice CAR odvržejo svojo osebnost super vojaka in se vrnejo k svoji običajni identiteti T-celic – s tem pa omogočijo imunskemu sistemu, da se umiri.

Vesolje, ki se širi

Trdne oblike raka je težko razbiti, a dobra novica je, da njihova obramba ne obstaja za druge bolezni. Na primer, avtoimunske motnje, sladkorna bolezen, otrdelost srčne mišice ali zombi celice na splošno nimajo zaščitne trdnjave, kar pomeni, da se CAR T lažje ujame in obdrži svojo ubijalsko aktivnost. Za razliko od rakavih obolenj, ki so razvpiti zaradi svoje sposobnosti mutiranja, imajo te bolezni pogosto stabilen genetski profil, tako da lahko CAR ohranijo svojo učinkovitost.

Do sedaj je najbolj obetavna uporaba CAR T zunaj raka za avtoimunske bolezni.

Nazaj v 2022, majhno klinično preskušanje pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) – življenjsko nevarno avtoimunsko motnjo – je ugotovilo, da se celice CAR T hitro razširijo v njihovih telesih in ublažijo simptome.

SLE je najpogostejša vrsta lupusa. Tu se imunski sistem telesa bori proti lastnim tkivom. Glavni krivec je druga vrsta imunske celice, imenovana celica B, ki običajno proizvaja protitelesa za boj proti okužbam. Pri avtoimunskih boleznih celice B zamenjajo prijatelja za sovražnika in označujejo zdrava tkiva - srce, pljuča, ledvice - kot tarče za izločanje.

Po terapiji CAR T se nihče od petih ljudi v preskušanju ni več zanašal na svoja dnevna imunosupresivna zdravila. Presenetljivo so se njihove celice B vrnile nekaj mesecev pozneje, vendar brez kakršnih koli simptomov ali poškodb organov.

V drugem dokaz koncepta, je skupina uporabila CAR T za bolnika s sindromom anti-sintetaze, avtoimunsko boleznijo, ki uničuje pljuča in mišice ter povzroča artritis. Tri mesece pozneje so se bolnikove mišice izboljšale, skupaj z manj vnetja v pljučih.

Znanstveniki so zdaj eksperimentira z CAR T pri mišjih modelih hude astme, pri čemer celice ščitijo pred hudimi napadi, ki trajajo dolgo po samem zdravljenju. Druga prizadevanja so reševanje avtoimunskih bolezni, kot sta revmatoidni artritis in multipla skleroza, ki prizadenejo zaščitno ovojnico okoli živcev.

Čeprav so obetavne, trenutne konfiguracije CAR T ne razlikujejo med zdravimi in obolelimi celicami B. Številna prizadevanja optimizirajo »kljuke« CAR za specifično ciljanje na škodljive. Ena študija pri miših za hemofilijo – motnjo strjevanja krvi – so ugotovili, da novejši modeli puščajo zdrave celice B pri miru. Klinična preskušanja za testiranje zasnove potekajo.

Divji zahod

Tukaj CAR T postane resnično eksperimentalen.

Vzemimo srčno fibrozo – otrdelost srčne mišice – ki se lahko zgodi po poškodbi ali kronični bolezni ali med staranjem in sčasoma povzroči srčno popuščanje. Možnosti zdravljenja je malo.

V dokazu koncepta, študija lani ugotovil, da je neposredno reprogramiranje celic T v telesih miši z uporabo mRNA obrnilo brazgotinsko tkivo v njihovih srcih po eni sami injekciji. Fibroza se ne zgodi samo pri srcu. Jetra, ledvice, pljuča in mišice prav tako trpijo zaradi podobne otrdelosti, zaradi česar so idealne tarče za terapijo CAR T.

"Ob pomanjkanju terapij, ki so neposredno usmerjene na fibrozo, lahko celice CAR T zagotovijo močan in selektiven način zdravljenja takih bolezni," so povedali avtorji.

Morda pa je najbolj drzna uporaba CAR T terapije uničevanje starajočih se "zombi" celic. Čeprav so žive, te celice ne izpolnjujejo svojih običajnih nalog, temveč v svojo okolico črpajo množico strupenih molekul. Toni dokazi oddaj da odstranitev teh celic s kemikalijami ali genskim inženiringom poveča življenjsko dobo, vendar z različno učinkovitostjo.

Tukaj lahko CAR T pomaga. Stare celice imajo specifične antigene, zaradi česar so popolne tarče za terapijo. Ena študija ki je zdravil miši s pljučnim rakom in boleznijo jeter, je ugotovil, da odstranitev zombi celic podaljša življenje.

Sklep? Celice CAR T se hitro širijo izven onkologije. Ovire ostajajo: terapija je zelo draga in potencialno nevarna za sprožitev imunskih neviht. Ne vemo še, ali lahko celice med krmarjenjem po telesu poškodujejo – ali pomladijo – zdrava tkiva.

Toda po mnenju avtorjev vstopamo v naslednje poglavje transformativnega zdravljenja. "Teoretičnih aplikacij je ogromno, platforma pa zmogljiva ... šele začenjamo spoznavati polni potencial te živeče droge."

Kreditno slike:  labden / Shutterstock.com

Časovni žig:

Več od Središče singularnosti