Raziskovalci se srečajo v Londonu, da bi razpravljali o načrtu za prenos radioterapije FLASH iz temeljnih raziskav v kliniko
Radioterapija FLASH – dovajanje terapevtskega sevanja pri ultravisokih dozah – je predmet velike pozornosti raziskovalcev in zdravnikov po vsem svetu. Tehnika ponuja potencial za varčevanje z zdravim tkivom, medtem ko še vedno učinkovito ubija rakave celice, vendar ostaja veliko vprašanj o tem, kako deluje učinek FLASH, kako optimizirati dovajanje sevanja in kako – in ali – uvesti zdravljenje FLASH v kliniko.
Vroče na petah FRPT 2022 konference v Barceloni je Inštitut za fiziko gostil enodnevno srečanje v Londonu z naslovom: Ultravisoka hitrost doze: Preoblikovanje radioterapije v BLISK? Govorci na dogodku so želeli odgovoriti na nekatera od zgornjih vprašanj in občinstvo seznaniti z najnovejšo raziskavo FLASH v Združenem kraljestvu.
Kaj vemo?
Prvi govorci dneva so bili Bethany Rothwell z Univerze v Manchestru in Mat Lowe iz Christie, ki je predstavil koncept FLASH in razložil, kaj trenutno vemo in česa ne vemo o tehniki. "Veliko vprašanje pri FLASH je, zakaj pride do učinka varčevanja, kakšen je mehanizem?" je rekel Rothwell.
Če pogledamo vrsto predkliničnih študij, ki so bile izvedene do danes – ki so sprva uporabljale elektronske žarke, nato prešle na protone in fotone ter pred kratkim vključile celo ogljikove in helijeve ione – je Rothwell ugotovil, da so poskusi pokazali različne ravni varčevanja normalnega tkiva z različnimi faktorji za spreminjanje odmerka med približno 1.1 in 1.8 in brez učinkov spreminjanja tumorja. Študije tudi kažejo, da so za indukcijo FLASH potrebni visoki odmerki, 10 Gy ali več, in da ima oksigenacija pomembno vlogo.
Lowe se je osredotočil na FLASH na osnovi protonov in upošteval nekatere praktične vidike kliničnega prevajanja. "Imamo pogoje za FLASH, ki jih moramo izpolniti, vendar moramo izpolniti tudi klinične zahteve," je pojasnil. Opisal je nekatere posledice zahtev po visokih hitrostih odmerka in morebitnega doseganja praga odmerka.
Za skeniranje s svinčnikovim žarkom se na primer uporablja degradator za spreminjanje energije protonskega žarka; vendar lahko posledično razprševanje in zahtevana kolimacija vplivata na hitrost odmerjanja. Lowe je poudaril, da je preskušanje FAST-01 – prvo klinično preskušanje FLASH pri ljudeh na svetu – uporabljalo protone v transmisijskem načinu (kjer gre žarek skozi pacienta, namesto da bi se ustavil na Braggovem vrhu). "Odpovedali smo se nekaterim skladnostim, da bi ohranili visoko hitrost doziranja," je pojasnil.
Lowe je poudaril, da so protoni obetaven način za dostavo FLASH, saj je oprema že primerna za ustvarjanje visokih hitrosti doz. Vendar pa je potreben skrben premislek o tem, ali so sedanji pristopi načrtovanja in izvedbe še vedno ustrezni. Ali je treba radioterapijo FLASH izvajati v delih in koliko? Ali bi lahko dostavili žarke iz različnih smeri v vsako frakcijo? "Graditi moramo na obstoječih kliničnih postopkih, da ne izgubimo obstoječih prednosti," je dejal. "Veliko dela je treba opraviti."
Študije z elektroni
Kristoffer Petersson povedal občinstvu o raziskavah, ki potekajo na Univerzi v Oxfordu. Opisal je tudi nekatere izzive pri uvedbi FLASH na kliniko – vključno z opredelitvijo specifičnih parametrov žarka, ki so potrebni za sprožitev FLASH, in razumevanjem osnovnih radiobioloških mehanizmov – in poudaril potrebo po več predkliničnih podatkih.
Za doseganje tega cilja ekipa Oxford uporablja namenski linearni pospeševalnik elektronov s 6 MeV, ki lahko oddaja elektronske žarke s hitrostjo odmerka od nekaj Gy/min do nekaj kGy/s, za izvajanje predkliničnih poskusov FLASH. Petersson je opisal nekaj primerov študij, izvedenih na sistemu, vključno z obsevanjem celotnega trebuha miši, ki je potrdilo varčevanje FLASH z normalnim črevesnim tkivom. Raziskovanje vpliva različnih parametrov na izid zdravljenja je razkrilo, da čeprav bi struktura impulza, ki se uporablja za zagotavljanje FLASH, lahko imela učinek, je najpomembnejši parameter povprečna hitrost odmerka.
Če pogledamo naprej, Petersson razmišlja o drugačnem pristopu. "Mislim, da moramo uporabiti meganapetostne fotonske žarke, če naj ima FLASH velik vpliv na kliniki," je dejal. Trenutna postavitev ekipe omogoča FLASH z meganapetostnimi fotoni, s hitrostjo doze FLASH, doseženo na globinah od 0 do 15 mm. Nova namestitev triodne pištole bo omogočila večjo in bolj fleksibilno proizvodnjo, je opozoril.
Spremljanje odziva
Vključno z drugimi govorci na srečanju David Fernandez-Antoran z Univerze v Cambridgeu, ki je opisal inovativno in vitro 3D sistem kulture za analizo kratkoročnih in dolgoročnih odzivov na zdravljenje z FLASH. Te 3D kulture, znane kot epitelioidi, je mogoče ustvariti iz različnih celic, vključno z rakavimi in normalnimi mišjimi in človeškimi epitelnimi tkivi, in jih je mogoče vzdrževati več let. Fernandez-Antoran sodeluje z ekipo na Univerzi v Manchestru, da bi testiral vpliv protonskega obsevanja FLASH na vzorce.
Anna Subiel in Russell Thomas iz Združenega kraljestva Nacionalni fizikalni laboratorij je delegatom povedal o nedavnem razvoju prvega prenosnega primarnega standardnega kalorimetra na svetu za absolutno dozimetrijo protonskih žarkov pri NPL. Prednost kalorimetrov je, da so neodvisni od hitrosti odmerka in so linearni z odmerkom v območju ultravisokih hitrosti odmerka, zaradi česar so idealni za merjenje kratkotrajnih odmerkov velikih odmerkov, kot je FLASH. Kot je pojasnil Subiel, je bil primarni standardni protonski kalorimeter NPL uspešno uporabljen v protonskem žarku FLASH v otroški bolnišnici Cincinnati pred začetkom kliničnega preskušanja FAST-01.
Elise Konradsson z univerze Lund na Švedskem je govoril o uporabi radioterapije FLASH za zdravljenje hišnih ljubljenčkov s spontanim rakom. "Želeli smo potrditi FLASH v klinično pomembni postavitvi, zato smo začeli sodelovanje pri zdravljenju veterinarskih pacientov," je pojasnila in opozorila, da je mogoče pse zdraviti s podobnimi sevalnimi lastnostmi in velikostmi polja kot ljudi. Izpostavila je dvojno korist tega pristopa: bolniki so deležni napredne diagnostike in zdravljenja, raziskovalci pa koristne klinične informacije.
Ekipa iz Lunda uporablja modificiran linac za oddajanje elektronskih žarkov 10 MeV pri hitrosti doziranja več kot 400 Gy/s. Konradsson je opisal poskus povečevanja odmerka pri bolnikih z rakom pri psih z uporabo ene same frakcije FLASH, ki je zaključil, da je pristop izvedljiv in varen, z odzivom pri večini bolnikov in največjim sprejemljivim odmerkom 35 Gy.
Konradsson je opisal tudi uporabo površinsko vodene radioterapije za obvladovanje gibanja med zdravljenjem FLASH bolnikov s psi. »Resnično mislim, da nam veterinarski pacienti lahko pomagajo zapolniti prevodno vrzel,« je povedala občinstvu.
V kliniko?
Dan se je zaključil z debato o tem, ali je FLASH pripravljen za kliniko. Prvi govornik, Ran Mackay iz The Christie, ne misli, da je. Občinstvu je povedal, da se je udeležil dogodka FRPT 2022 v upanju, da bo razumel mehanizme, na katerih temelji FLASH – vendar se je dejansko vrnil z »top 10« potencialnih možnosti, od rekombinacije prostih radikalov do poškodb DNK, reaktivnih kisikovih vrst do učinka lokalnega kisika. poraba. "Ali lahko izvajate radioterapijo FLASH z vso to negotovostjo o mehanizmih FLASH?" je vprašal.
Medtem ko je bil FLASH predpisan bolnikom, vključno z zdravljenjem enega samega bolnika s kožnim rakom in preskušanjem proton FLASH FAST-01 kostnih metastaz, je Mackay opozoril, da so "to dokaj varna izhodišča".
Mackay je trdil, da trenutno ni jasno, kako predpisati potek učinkovite radioterapije FLASH, in ne razumemo dovolj hitrosti odmerka, potrebne za indukcijo FLASH, ali ključnih parametrov, ki jih je treba optimizirati v načrtu zdravljenja. Ker ostaja še toliko vprašanj, je vprašal, ali smo pripravljeni preiti na recepte, ki se opirajo na FLASH za normalno varčevanje tkiv. "Moramo biti previdni pri tem, kako napredujemo k širši uporabi radioterapije FLASH," je dejal.
Druga težava je pomanjkanje ustreznih naprav za zdravljenje, brez klinične naprave z oznako CE za dajanje FLASH. »Dobavljamo lahko le v okviru izjeme za preiskovalne naprave, odobrene v ZDA za protonske stroje enega proizvajalca,« je dejal Mackay. Poudaril je tudi, da trenutno tudi ni načina za preverjanje dostave FLASH vivo. "V resnici zagotavljamo visoko stopnjo odmerka in upamo, da bomo inducirali FLASH," je pojasnil. "Toda v FAST-01 ni ničesar, kar bi kazalo na to, da smo posredovali FLASH, upamo, da je FLASH induciran, vendar nimamo dokazov."
Fotoni, protoni ali elektroni: kaj bo prineslo FLASH radioterapijo na kliniko?
Trditev, da je FLASH pripravljen za kliniko je bila Ricky Sharma od Varian in University College London, ki je pred tem delegatom povedal o Klinična preskušanja FAST-01 in FAST-02.
Sharma je predlagal, da čeprav morda ne poznamo natančnih mehanizmov, na katerih temelji FLASH, morda ni nujno, da to v celoti razumemo pred zgodnjo implementacijo. Pomisleke glede tveganj za bolnike v preskušanju bodo obravnavali regulativni organi, je dejal in poudaril, da so klinična preskušanja že prejela regulativno odobritev in da je v te študije vključeno dolgoročno spremljanje. Opozoril je, da je bilo objavljenih več kot 200 predkliničnih študij, vključno z strokovno pregledanimi članki v revijah z velikim vplivom. Nobena od teh študij ni pokazala, da bi FLASH lahko prihranil tumor.
»Je torej FLASH pripravljen za kliniko? Trdim, da je že v kliniki,« je zaključil Sharma. »Ali je pripravljen za odobritev CE ali FDA? Ne, ni. Je pa pripravljen na klinična testiranja, prvi koraki so že narejeni.”
In občinstvo se je strinjalo s Sharmo, z dvigom rok pa je glasovalo, da je FLASH res pripravljen za kliniko. Primeren zaključek zelo poučnega dneva.
