Borec proti možganskemu raku? Znanstveniki UNC odkrivajo možno zdravljenje v običajni laboratorijski molekuli

CHAPEL HILL – Znanstveniki na Medicinski fakulteti UNC so prišli do presenetljivega odkritja, da molekulo, imenovano EdU, ki se običajno uporablja v laboratorijskih poskusih za označevanje DNK, človeške celice dejansko prepoznajo kot poškodbo DNK, kar sproži nenaden proces popravljanja DNK, ki se sčasoma usodno za prizadete celice, vključno z rakavimi celicami.

Odkritje, objavljeno v Zbornik National Academy of Sciences, opozarja na možnost uporabe EdU kot osnove za zdravljenje raka, glede na njegovo toksičnost in selektivnost za celice, ki se hitro delijo.

"Nepričakovane lastnosti EdU kažejo, da bi bilo vredno opraviti nadaljnje študije o njegovem potencialu, zlasti proti možganskim rakom," je povedal višji avtor študije. Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan, profesorica biokemije in biofizike na Medicinski fakulteti UNC in članica UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. »Želimo poudariti, da je to osnovno, a pomembno znanstveno odkritje. Znanstveno skupnost čaka še veliko dela, da ugotovi, ali bi lahko EdU dejansko postal orožje proti raku.«

EdU (5-etinil-2′-deoksiuridin) je v bistvu poljudno znanstveno orodje, ki je bilo prvič sintetizirano leta 2008 kot analog ali kemični mimik gradnika DNK timidina – ki predstavlja črko "T" v kodi DNK adenina ( A), citozin (C), gvanin (G) in timin (T). Znanstveniki dodajajo EdU celicam v laboratorijskih poskusih, da nadomestijo timidin v DNK. Za razliko od drugih analogov timidina ima priročen kemični "ročaj", na katerega se bodo molekule fluorescentne sonde tesno vezale. Tako ga je mogoče relativno enostavno in učinkovito uporabiti za označevanje in sledenje DNK, na primer v študijah procesa replikacije DNK med celično delitvijo.

Od leta 2008 znanstveniki uporabljajo EdU kot orodje na ta način, kot je objavljeno v tisočih študijah. Sancar, ki je leta 2015 prejel Nobelovo nagrado za kemijo za svoje temeljno delo na področju popravljanja DNK, je eden takih znanstvenikov. Ko je njegov laboratorij začel uporabljati EdU, je njegova ekipa nepričakovano opazila, da je DNK, označena z EdU, sprožila odziv na popravilo DNK, tudi če ni bila izpostavljena sredstvom, ki poškodujejo DNK, kot je ultravijolična svetloba.

"To je bil pravi šok," je dejal Sancar. "Zato smo se odločili, da ga raziščemo naprej."

Po tem nenavadnem opažanju je ekipa odkrila, da EdU iz še vedno nejasnih razlogov spremeni DNK na način, ki izzove odziv na popravilo, imenovan popravilo z izrezom nukleotidov. Ta postopek vključuje odstranitev kratkega dela poškodovane DNK in ponovno sintezo nadomestne verige. To je mehanizem, ki popravi večino poškodb zaradi ultravijolične svetlobe, cigaretnega dima in kemoterapij, ki spreminjajo DNK. Raziskovalci so preslikali ekscizijsko popravilo, ki ga povzroča EdU, pri visoki ločljivosti in ugotovili, da se pojavlja v celotnem genomu in se očitno pojavlja znova in znova, saj vsaka nova popravljalna veriga vključuje EdU in tako znova izzove odziv popravila.

Znano je bilo, da je EdU zmerno strupen za celice, čeprav je bil mehanizem njegove strupenosti skrivnost. Ugotovitve ekipe močno kažejo na to, da EdU ubija celice tako, da sproži bežen proces neuporabnega popravljanja z izrezom, kar na koncu povzroči, da se celica prekine s programiranim procesom celične smrti, imenovanim apoptoza.

To odkritje je bilo samo po sebi zanimivo, je dejal Sancar, ker je predlagalo, da morajo raziskovalci, ki uporabljajo EdU za označevanje DNK, upoštevati njegovo sprožitev pobeglega popravljanja izrezov.

"Ko govorimo, na stotine in morda na tisoče raziskovalcev uporablja EdU za preučevanje replikacije DNK in celične proliferacije v laboratorijskih poskusih, ne da bi vedeli, da človeške celice to zaznajo kot poškodbo DNK," je dejal Sancar.

Sancar in njegovi sodelavci so prav tako ugotovili, da bi EdU lahko postal osnova za učinkovito zdravilo za možganski rak, ker se EdU vključi v DNK samo v celicah, ki se aktivno delijo, medtem ko se v možganih večina zdravih celic ne deli. Tako bi lahko EdU načeloma ubil hitro deleče se rakave možganske celice, hkrati pa prihranil nedelljive, zdrave možganske celice.

Sancar in njegova ekipa upajo, da bodo nadaljevali sodelovanje z drugimi raziskovalci, da bi raziskali lastnosti EdU kot sredstva proti raku.

"Predhodne študije so že odkrile dokaze, da EdU ubija rakave celice, vključno z možganskimi rakavimi celicami, vendar nenavadno, nihče ni nikoli spremljal teh rezultatov," je dejal Sancar.

(C) UNC-CH