Celično samouničenje je morda starodavno. Ampak zakaj? | Revija Quanta

Na začetku je težko ugotoviti, kdaj je celica na robu samouničenja.

Zdi se, da se ukvarja s svojim običajnim poslom, prepisuje gene in izdeluje beljakovine. Električni organeli, imenovani mitohondriji, vestno oddajajo energijo. Potem pa mitohondrij prejme signal in njegovi tipično mirni proteini združijo moči in tvorijo stroj smrti.

Celico prerežejo z dih jemajočo temeljitostjo. V nekaj urah je vse, kar je celica zgradila, v ruševinah. Nekaj ​​mehurčkov membrane je vse, kar ostane.

"Res je neverjetno, kako hitro, kako organizirano je," je dejal Aurora Nedelcu, evolucijski biolog na Univerzi v New Brunswicku, ki je proučeval proces v algah.

Apoptoza, kot je ta proces znan, se zdi tako malo verjetna, kot je nasilna. In vendar so nekatere celice podvržene temu uničujočemu, a predvidljivemu nizu korakov, da se namerno ubijejo. Ko so biologi to prvič opazili, so bili šokirani, ko so odkrili samoizzvano smrt med živimi, strmejočimi organizmi. In čeprav se je izkazalo, da je apoptoza vitalna ustvarjalna sila za številna večcelična bitja, je za določeno celico popolnoma uničujoča. Kako se je lahko vedenje, ki ima za posledico nenadno smrt celice, razvilo, kaj šele vztrajalo?

Molekularni biologi so ugotovili, da so orodja za apoptozo zelo razširjena. In ko so skušali razumeti njen molekularni proces in izvor, so odkrili nekaj še bolj presenetljivega: apoptozo je mogoče izslediti nazaj do starodavnih oblik programirane celične smrti, ki so jo izvajali enocelični organizmi – celo bakterije – ki so jo, kot kaže, razvile. kot družbeno vedenje.

Ugotovitve ene študije, objavljen lansko jesen, nakazujejo, da je zadnji skupni prednik kvasovk in ljudi - prvi evkariont ali celica z jedrom in mitohondriji - že imel orodja, potrebna za samokončanje pred približno 2 milijardama let. In druge raziskave, vključno z ključni papir objavljen maja lani, kaže, da je bila neka vrsta programirane celične smrti, ko je bil ta organizem živ, stara že več milijonov let.

Nekateri raziskovalci verjamejo, da bi izvor apoptoze, ki se izvaja v naših celicah, lahko izsledili v mitohondriju, ki je nenavadno osrednji del procesa. Drugi pa sumijo, da je izvor celične smrti morda v dolgotrajni kupčiji med našimi predniki in bakterijami. Ne glede na pot nove raziskave odkrijejo osupljive dokaze, da je programirana celična smrt morda starejša, kot si kdorkoli misli, in bolj univerzalna. Zakaj življenje tako preganja smrt?

Ko je smrt načrt

V poznih petdesetih letih prejšnjega stoletja je celični biolog Richard Lockshin postal navdušen nad tem, kaj se zgodi s tkivi, ki jih organizem ne potrebuje več. Delal je v laboratoriju Harvardske univerze strokovnjaka za žuželke Carrolla Williamsa, ki je pridobil 20,000 kokonov sviloprejk iz Azije; ko sta prispela v laboratorij, se je začela njuna metamorfoza. Znotraj vsakega kokona so celice sviloprejke umirale, da je bitje lahko postalo sviloprejki molj. Lockshin je nato dokumentiral ciljno smrt tkiv v njihovih telesih, kar je poimenoval "programirana celična smrt".

Približno v istem času je avstralski patolog John Kerr obračal elektronski mikroskop na celice podganjih zarodkov, da bi prišel do podobnega odkritja. Ko se je zarodek razvijal, so se telesu dodajale nove celice. Vendar pa so tudi celice umirale. To ni bila nesreča in ni bila posledica poškodbe. Ta smrt, ki jo je imenoval "apoptoza", je bila "aktiven, inherentno nadzorovan pojav," je zapisal Kerr. Pri podganjih zarodkih je bila smrt načrt.

Raziskovalci, ki so opazovali tovrstno smrt, so sčasoma prišli do razumne razlage zanjo. Med razvojem krogla hitro delečih se celic postane nekaj s krili in antenami ali prsti na rokah in nogah. Na poti se morajo nekatere od teh celic umakniti ostalim. Celo pri odraslih je bila programirana celična smrt znanstveno smiselna. Nezdrave celice – na primer tiste, ki povzročajo poškodbe DNK – morajo imeti možnost odstraniti se iz večceličnega telesa, da ne bi povzročile dodatnega uničenja celic okoli sebe. Raziskovalci so tudi ugotovili, da lahko neuspeh apoptoze povzroči bolezen, kar je bilo tudi primerno. Pri raku celica, ki bi morala umreti – celica, katere DNK ima toliko napak, da bi se morala sama odstraniti – ne umre. Pri avtoimunskih in drugih boleznih odmrejo celice, ki ne bi smele, in obratno: celice, ki bi morale, ne odmrejo.

Strokovnjaki pa domnevajo, da je bila ta veščina edinstvena za večcelične organizme, ki so imeli telesa sestavljena iz številnih celic, za katere so druge celice lahko umrle. Kaj dobrega bi lahko enocelični organizem izkoristil zaradi lastne smrti? Evolucija skoraj ne bi mogla dati prednost vedenju, ki bi svojega nosilca odstranilo iz genskega bazena.

"Zdelo se je nesmiselno, zakaj bi se karkoli aktivno ubilo," je rekel Pierre Durand, evolucijski biolog na Univerzi Witwatersrand v Južni Afriki.

Toda ko so znanstveniki podrobneje skicirali te smrtne protokole, so se nekateri začeli zavedati, da imajo enocelični evkarionti podobna orodja in sposobnosti. Leta 1997 je skupina raziskovalcev pod vodstvom biokemika Kai-Uwe Fröhlich poročali o celicah kvasovk metodično razstavljajo sami sebe — prvi znani primer "enoceličnega nižjega evkarionta", ki ima osnovni mehanizem programirane celične smrti. Kmalu so se enocelične alge, protisti in druge glive pridružile vrstam bitij, ki so znana po samoinducirani smrti.

Ko so biologi poskušali razumeti, kako bi lahko organizmi razvili to sposobnost, so se morali spoprijeti z drugim vprašanjem: če se programirana celična smrt ni pojavila z večceličnimi celicami, od kod je potem prišla?

Orodja za delo

Evo, kaj se zgodi, ko se evkariontska celica obsodi na smrt.

Najprej pride signal, da je prišel konec. Če prihaja izven celice – če so okoliške celice označile svojega soseda za smrt – signal prispe na površino celice in veže receptor smrti, kar pospeši apoptozo. Če signal prihaja iz notranjosti celice - če je vzrok smrti na primer poškodba genoma -, se proces začne z obračanjem mitohondrijev proti njihovi gostiteljski celici.

V obeh primerih kmalu začnejo delovati specializirani encimi. Nekateri apoptotični dejavniki, kot so kaspaze pri živalih, se lahko med seboj aktivirajo v kaskadi presenetljive hitrosti, ki postane roj in reže celične strukture na trakove. Po tem je usoda celice zapečatena.

"V celično smrt vodi veliko poti," je rekel L. Aravind, evolucijski biolog v Nacionalnem centru za biotehnološke informacije. Vsi se končajo z apoptotičnimi encimi ter z delčki beljakovin in DNK, kjer je bila celica.

Apoptoza je tako strogo nadzorovana in tako razširjena, da se je težko ne vprašati, od kod izvirajo njeni mehanizmi – tako deli, ki sestavljajo stroj, ki je moral biti prvi, kot načini, kako delujejo skupaj. Ta radovednost je gnala Szymona Kaczanowskega in Urszula Zielenkiewicz Poljske akademije znanosti na nedavni niz poskusov. Želeli so vedeti, ali bi apoptotični proteini iz enega evkarionta delovali, če bi bili priključeni na apoptotični stroj daljnega sorodnika. Če proces še vedno deluje, so ugotovili, potem so bile funkcije encimov – način, kako režejo DNK ali aktivirajo druge dele strojev – v veliki meri ohranjene v dolgih časovnih obdobjih.

Ekipa je izdelala himere kvasovk, ki so imele apoptotične encime iz vsega evkariontskega sveta: od rastlin gorčice, sluzastih plesni, ljudi in parazita, ki povzroča lišmaniozo. Nato so raziskovalci sprožili apoptozo. Videli so, da se je veliko teh himer zmoglo usmrtiti ne glede na izvor proteinov. Še več, "različni znaki apoptoze se pogosto ohranijo," je dejal Kaczanowski, vključno z zlomom DNK in kondenzacijo kromatina v jedru.

Spraševali so se tudi, ali lahko bakterijske beljakovine nadomestijo evkariontske. Ko so vgradili analogne proteinske gene iz peščice bakterij, je ekipa opazila programirano smrt pri nekaterih himerah, vendar ne pri vseh. To je nakazovalo, da so orodja za samoinducirano smrt obstajala celo pred evkarionti, so zaključili raziskovalci.

Vsi se ne strinjajo z njihovo interpretacijo. Nekatere od teh beljakovin, zlasti tiste, ki režejo DNK in beljakovine, so nevarne za celico, je dejal Aravind; celica lahko umre preprosto zaradi poškodbe, ne pa zaradi apoptotičnega procesa.

Kljub temu Kaczanowski in Zielenkiewicz verjameta, da je to, kar vidita, prava programirana celična smrt. Ena od njihovih špekulacij o tem, zakaj bi bakterijski geni lahko delovali v evkariontih, je povezana z idejo, o kateri biologi razpravljajo že desetletja.

Teorija vključuje mitohondrije - organele, ki so bile nekoč prostoživeče bakterije. Je proizvajalec energije celice. Prav tako se vedno znova pojavi na poteh apoptoze. Guido Kroemer, ki proučuje vlogo mitohondrijev pri apoptozi, jih je poimenoval "samomorilnih organelov«.

"Mnogi ga imenujejo," je dejal Nedelcu, "osrednji krvnik celične smrti."

Notranje delo?

Mitohondrij je pod mikroskopom lepa malenkost, čista pastila, ki vsebuje labirint membran. Razgrajuje sladkorje, da ustvari ATP, molekulo, katere energija poganja skoraj vse celične procese. Ne vemo natančno, kako se je znašla v nas: prvotna bakterija je bila morda plen našega enoceličnega prednika in je nato ušla prebavi na še vedno skrivnosten način. Morda je bila sosednja celica, ki je delila vire z našim prednikom, dokler se njuni usodi nista tako prepletli, da sta njuni telesi postali eno.

Ne glede na izvor ima mitohondrij svoj majhen genom, ki je ostal iz dni neodvisnosti. Toda veliko njegovih genov se je preselilo v gostiteljev genom. Leta 2002 sta Aravind in Eugene Koonin napisala pomemben dokument ob upoštevanju ideje, da so evkarionti morda dobili nekaj svojih genov za apoptozo iz mitohondrijev. Ta majhen ostanek bakterije je lahko vir nekaterih orodij, ki jih evkariontske celice uporabljajo za samoubijanje.

Geni za apoptozo so Kaczanowskega in Zielenkiewicza spomnili na oboroževalno tekmo med plenilcem in njegovim plenom. V svojem novem dokumentu so špekulirali, da so morda ostanki orodij, ki jih je razvil plen organizem, verjetno prvotna mitohondrijska bakterija, da se brani.

Mogoče so apoptotični proteini, ko so bili enkrat ujeti v notranjost našega starodavnega prednika, postali način, da mitohondrije spodbudijo gostitelja, da spremeni svoje vedenje, pravi hipoteza, ki sta jo zbrala Durand in Grant Ramsey, filozof znanosti, v pregledu so objavili junija lani. Ali pa so morda ostanki načina, s katerim je mitohondrij zagotovil, da se ga gostitelj ni mogel znebiti - strup, za katerega so imeli protistrup samo mitohondrije. Nekje na poti je gostitelj ujel ali preoblikoval proces in različica se je razvila v pravo apoptozo.

Zdi se, da iskanje odgovorov o izvoru evkariontske apoptoze vleče raziskovalce globlje v svet bakterij. Pravzaprav, nekateri se sprašujejo ali se odgovori morda skrivajo v tem, zakaj si enocelični organizmi vzamejo življenje. Če je neka oblika programirane celične smrti starejša od večceličnega življenja - starejša celo od evkariontov - potem morda razumevanje, zakaj se to zgodi v organizmih brez teles, ki bi jim koristilo, in mitohondrijev, ki bi pospešili proces, lahko pojasni, kako se je vse skupaj začelo.

Za dobro neke celote

Tukaj je eden od razlogov, da bi se enocelični organizem odločil umreti: da pomaga svojim sosedom.

V 2000-ih, ko je bil Durand podoktorski raziskovalec na Univerzi v Arizoni, je odkril nekaj zanimivega med poskus z enoceličnimi evkariontskimi algami. Ko je alge hranil z ostanki njihovih sorodnikov, ki so umrli zaradi programirane celične smrti, so žive celice cvetele. Toda ko jih je hranil z ostanki nasilno ubitih sorodnikov, se je rast alg upočasnila.

Zdi se, da programirana celična smrt ustvarja uporabne vire iz mrtvih delov. Vendar pa bi ta proces lahko koristil le sorodnikom mrtvih alg, je ugotovil. "Pravzaprav je bilo škodljivo za tiste iz druge vrste," je dejal Durand. Leta 2022 še ena raziskovalna skupina potrdili ugotovitev v drugi algi.

Rezultati morda pojasnjujejo, kako se lahko razvije celična smrt pri enoceličnih bitjih. Če je organizem obkrožen s sorodniki, lahko njegova smrt zagotovi prehrano in s tem pospeši preživetje njegovih sorodnikov. To ustvarja odprtino za naravno selekcijo, da izbere orodja za samoizzvano smrt.

Tudi bakterije so enocelične in lahko živijo med svojimi sorodniki. Ali lahko tudi umrejo za neko večjo dobro? Obstajajo namigi, da pod ustreznimi pogoji, se lahko bakterije, okužene z virusom, ubijejo same, da ustavijo širjenje bolezni. Ta odkritja so preoblikovala razmišljanje raziskovalcev o programirani celični smrti in Aravind je nedavno odkril še en kos sestavljanke.

Vključuje proteinske regije, imenovane NACHT domene, ki se pojavljajo v nekaterih beljakovinah živalske apoptoze. Domene NACHT obstajajo tudi v bakterijah. Dejansko so v divjini mikrobi, ki imajo največ domen NACHT, včasih deležni tega, kar je zelo podobno večceličnemu življenju, je dejal Aravind. Rastejo v kolonijah, zaradi česar so še posebej ranljivi za okužbe in še posebej verjetno, da imajo koristi od samopožrtvovalnosti drug drugega.

Aravindov kolega Aaron Whiteley in njegov laboratorij na Univerzi v Koloradu ter njegov laboratorij opremljen E. coli z domenami NACHT in jih gojili v epruvetah. Nato so celice okužili z virusi. Presenetljivo je, da so ugotovili, da so beljakovine, ki vsebujejo NACHT, potrebne za sprožitev oblike programirane celične smrti, pri čemer se okužene celice ubijejo tako hitro, da se virusi niso mogli razmnoževati. Njihovo žrtvovanje bi lahko zaščitilo druge okoli njih pred okužbo, je dejal Aravind.

Te ohranjene domene pripovedujejo zgodbo o apoptotičnem izvoru, pravi Aravind. "Imeli ste že pripravljen aparat za celično smrt, ki je bil tam v določenih bakterijah," je dejal. Nato so na neki točki nekatere linije evkariontskih celic pobrale to orodje, ki je celicam v večceličnih organizmih sčasoma omogočilo, da umrejo za večje dobro.

Ne verjame več, da dokazi kažejo na mitohondrije kot edini bakterijski vir proteinov apoptoze. Mitohondrij je primarni bakterijski ostanek, ki še vedno živi v večini evkariontskih celic, in pred 25 leti je bil logičen kandidat za te skrivnostne gene, je dejal. V letih od takrat pa je postalo jasno še nekaj: mitohondrij verjetno ni bil sam.

Bakterije v nas

Raziskovalci so postopoma ugotovili, da evkariontski genomi nosijo številne sledi bakterijskih genov, ostanke tihe parade drugih bitij, ki so na nas pustila svoje sledi. Morda so bili simbionti, kot mitohondrij, to vskočil in ven različnih evkariontskih linij, pri čemer so za seboj pustili gene. "Zdaj se moramo zavedati, da se je ta situacija verjetno nadaljevala skozi celotno evkariontsko evolucijo," je dejal Aravind.

Geni, ki sodelujejo pri apoptozi, morda izvirajo iz nekdanjih simbiotskih partnerjev, ki so od takrat odšli. Ali pa so lahko rezultati horizontalnega prenosa genov - proces, ki je nekoč veljal za redkega, zdaj pa velja za razmeroma razširjenega - kjer geni lahko skočijo iz enega organizma v drugega skozi procese, ki so še vedno v izdelavi. Paketi uporabnih genov lahko skačejo med kraljestvi življenja in vztrajajo v novih organizmih, če so koristi dovolj velike.

Zdi se, da je ena od teh koristi, nenavadno, programirano samouničenje.

Vse to je pomembno, ker izpostavlja zapleteno resničnost, ki je podlaga za besedno zvezo »preživetje najmočnejših«. Evolucija deluje na presenetljive načine in geni imajo veliko namenov. Vendar postaja vse bolj jasno, da je nekakšna primitivna kolektivnost - in s tem organizirana samopožrtvovalnost živih bitij - obstajala morda milijarde let, preden se je pojavilo večcelično življenje. Morda bomo, ko bodo znanstveniki še naprej sestavljali izvore celične smrti, našli širšo predstavo o tem, čemu sta smrt in življenje.