Ta gen poveča tveganje za Alzheimerjevo bolezen. Znanstveniki končno vedo, zakaj

Na prelomu 20. stoletja je dr. Alois Alzheimer opazil nenavadne spremembe na pravkar odstranjenih možganih. Možgani so pripadali 50-letni ženski, ki je postopoma izgubljala spomin in se borila s spanjem, povečano agresivnostjo in na koncu s paranojo.

Pod mikroskopom so bili njeni možgani posejani z zapletki beljakovinskih grudic. Nenavadno je, da so se svetleči mehurčki maščobe nabrali tudi v možganskih celicah, vendar to niso bili nevroni – možganske celice, ki iskrijo z elektriko in so podlaga za naše misli in spomine. Namesto tega so maščobne vrečke, zgrajene v podpornih možganskih celicah, imenovanih glija.

Znanstveniki že dolgo mislijo, da strupeni proteinski grozdi vodijo do ali poslabšajo Alzheimerjevo bolezen. Desetletja dela, namenjenega razbijanju teh grud, je bila večinoma neuspešna, kar je prizadevanje prislužilo vzdevek »pokopališče sanj«. Nedavno je prišlo do zmage. V začetku leta 2023je ameriška uprava za hrano in zdravila odobrila zdravilo za Alzheimerjevo bolezen, ki je nekoliko upočasnilo kognitivni upad z zaviranjem beljakovinskih grudic, čeprav sredi veliko polemik nad njegovo varnostjo.

Vse več strokovnjakov raziskuje druge načine za boj proti motnji prehranjevanja. Dr. Tony Wyss-Coray s Stanforda meni, da bi lahko odgovor prišel iz izvirnega vira; Alois Alzheimer je prvi opis maščobnih mehurčkov znotraj celic glije – vendar s sodobnim genetskim pridihom.

In nova študija, je ekipa ciljala na maščobne mehurčke kot potencialno gonilo Alzheimerjeve bolezni. Z uporabo darovanega možganskega tkiva ljudi s to motnjo so natančno določili eno vrsto celic, ki je še posebej občutljiva na maščobne obloge – mikroglijo, glavne imunske celice možganov.

Vsi ljudje z Alzheimerjevo boleznijo niso imeli preveč maščobne mikroglije. Tisti, ki so ga imeli, so nosili posebno različico gena, imenovano APOE4. Znanstveniki že dolgo vedo, da APOE4 poveča tveganje za Alzheimerjevo bolezen, vendar je razlog za to ostal skrivnost.

Maščobni mehurčki so lahko odgovor. Laboratorijsko izdelane celice mikroglije ljudi z APOE4 so hitro nakopičile mehurčke in jih izbruhale na sosednje celice. Pri zdravljenju s tekočinami, ki vsebujejo mehurčke, so zdravi nevroni razvili klasične znake Alzheimerjeve bolezni.

Rezultati odkrivajo novo povezavo med genetskimi dejavniki tveganja za Alzheimerjevo bolezen in maščobnimi mehurčki v možganskih imunskih celicah, je ekipa Napisal v svojem prispevku.

"To odpira novo pot za terapevtski razvoj," je dejal dr. Michal Haney z Univerze v Pensilvaniji, ki ni bil vključen v študijo. Rekel New Scientist.

Pozabljajoči gen

Dve vrsti beljakovin sta bili v središču raziskav Alzheimerjeve bolezni.

Eden je beta-amiloid. Ti proteini se začnejo kot tanke niti, vendar se postopoma oprimejo drug drugega in tvorijo velike kepe, ki zajedajo zunanjost nevronov. Drugi krivec je tau. Tau, ki je običajno neškodljiv, sčasoma tvori zaplete znotraj nevronov, ki jih ni mogoče zlahka razgraditi.

Proteini skupaj zavirajo normalno delovanje nevronov. Raztapljanje ali blokiranje teh grudic bi teoretično moralo obnoviti zdravje nevronov, vendar je večina zdravljenj v kliničnih preskušanjih pokazala minimalno ali nič izboljšanja spomina ali kognicije.

Medtem so študije na celotnem genomu odkrile, da je gen, imenovan APOE, genetski regulator bolezni. Na voljo je v več različicah: APOE2 je zaščitna, medtem ko APOE4 do 12-krat poveča tveganje za nastanek bolezni, zaradi česar je dobil vzdevek "pozabljen gen.” Študije so v teku za genetsko dostavo zaščitnih različic, ki izničijo negativne posledice APOE4. Raziskovalci upajo, da lahko ta pristop zaustavi spomin ali kognitivne pomanjkljivosti, preden se pojavijo.

Toda zakaj so nekatere različice APOE zaščitne, druge pa ne? Morda so krivi maščobni mehurčki.

Celična gastronomija

Večina celic vsebuje majhne mehurčke maščobe. Poimenovane "lipidne kapljice", so bistvena vir energije. Mehurčki medsebojno delujejo z drugimi celičnimi komponentami, da nadzorujejo presnovo celice.

Vsak mehurček ima jedro zapleteno razporejenih maščob, obdanih s prožno molekularno "oprijemljivo ovojnico". Kapljice lipidov lahko hitro zrastejo ali se zmanjšajo, da ublažijo toksične ravni maščobnih molekul v celici in usmerijo imunski odziv proti okužbam v možganih.

APOE je glavni gen, ki uravnava te lipidne kapljice. Nova študija je spraševala, ali so maščobne obloge razlog, da APOE4 poveča tveganje za Alzheimerjevo bolezen.

Ekipa je najprej preslikala vse beljakovine v različnih vrstah celic v možganskih tkivih, ki so jih darovali ljudje z Alzheimerjevo boleznijo. Nekateri so imeli nevarno različico APOE4; drugi so imeli APOE3, kar ne poveča tveganja za bolezen. Skupaj je skupina analizirala približno 100,000 celic - vključno z nevroni in neštetimi drugimi vrstami možganskih celic, kot je mikroglija imunskih celic.

Skupina je s primerjavo rezultatov obeh genetskih variant ugotovila močno razliko. Ljudje z APOE4 so imeli veliko višje ravni encima, ki ustvarja lipidne kapljice, vendar le v mikrogliji. Kapljice, zbrane okoli jedra – v katerem je naš genetski material – so podobne prvemu opisu maščobnih oblog Aloisa Alzheimerja.

Kapljice lipidov so povečale tudi ravni nevarnih beljakovin pri Alzheimerjevi bolezni, vključno z amiloidom in tau. V standardnem kognitivnem testu pri miših je bilo več kapljic lipidov povezano s slabšim delovanjem. Tako kot ljudje so imele miši z različico APOE4 veliko več maščobne mikroglije kot tiste z "nevtralnim" APOE3, imunske celice pa so imele višje stopnje vnetja.

Čeprav so se kapljice kopičile znotraj mikroglije, so zlahka poškodovale tudi bližnje nevrone.

V testu je ekipa transformirala kožne celice ljudi z APOE4 v stanje, podobno matičnim celicam. S točno določenim odmerkom kemikalij so spodbudili celice, da so se razvile v nevrone z genotipom APOE4.

Nato so zbrali izločke iz mikroglije z visoko ali nizko vsebnostjo lipidnih kapljic in s tekočino obdelali inženirske nevrone. Izločki z nizko vsebnostjo maščobnih mehurčkov niso poškodovali celic. Toda nevroni, ki so prejeli odmerke z visoko vsebnostjo kapljic lipidov, so hitro spremenili tau – klasičen Alzheimerjev protein – v njegovo obliko, ki povzroča bolezen. Sčasoma so ti nevroni odmrli.

To ni prvič, da so se pojavili maščobni mehurčki povezana z Alzheimerjevo boleznijo, vendar zdaj bolj jasno razumemo, zakaj. Kapljice lipidov se kopičijo v mikrogliji z APOE4 in te celice spremenijo v vnetno stanje, ki poškoduje bližnje nevrone – kar lahko povzroči njihovo smrt. Študija dopolnjuje nedavna dela, ki poudarjajo nepravilne imunske odzive v možganih kot glavno gonilo Alzheimerjeve bolezni in drugih nevrodegenerativnih bolezni.

Še vedno ni jasno, ali lahko znižanje ravni lipidnih kapljic ublaži simptome Alzheimerjeve bolezni pri ljudeh z APOE4, vendar ekipa želi poskusiti.

Ena od poti je genetsko zaviranje encima, ki ustvarja lipidne kapljice v mikrogliji APOE4. Druga možnost je uporaba zdravil za aktiviranje v celici vgrajenega sistema odstranjevanja – v bistvu mehurček, poln kisline – za razgradnjo maščobnih mehurčkov. To je dobro znana strategija, ki je bila prej uporabljena za uničevanje strupenih beljakovinskih grudic, vendar bi jo lahko predelali, da bi odstranili lipidne kapljice.

"Naše ugotovitve kažejo na povezavo med genetskimi dejavniki tveganja za Alzheimerjevo bolezen in kopičenjem mikroglialnih kapljic lipidov ... kar bi lahko zagotovilo terapevtske strategije za Alzheimerjevo bolezen," je zapisala ekipa v svojem prispevku.

Kot naslednji korak raziskujejo, ali lahko zaščitna varianta APOE2 prepreči kopičenje lipidnih kapljic v mikrogliji in morda sčasoma reši spomin in kognicijo možganov.

Kreditno slike: Richard Watts, PhD, Univerza v Vermontu in Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University

• Distribucija vsebine in PR s pomočjo SEO. Okrepite se še danes.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Opolnomočite se. Dostopite tukaj.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Razširjeno znanje. Dostopite tukaj.
• PlatoESG. Ogljik, CleanTech, Energija, Okolje, sončna energija, Ravnanje z odpadki. Dostopite tukaj.
• PlatoHealth. Obveščanje o biotehnologiji in kliničnih preskušanjih. Dostopite tukaj.
• vir: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/