Virusi končno razkrijejo svoje zapleteno družbeno življenje | Revija Quanta

Odkar so virusi prišli na dan v poznih 1800. stoletjih, so jih znanstveniki ločili od preostalega življenja. Virusi so bili veliko manjši od celic in v svojih beljakovinskih lupinah so imeli le malo več kot gene. Niso mogli rasti, kopirati lastnih genov ali narediti ničesar. Raziskovalci so domnevali, da je vsak virus samoten delec, ki se sam premika po svetu in se lahko razmnožuje le, če slučajno naleti na pravo celico, ki ga lahko sprejme.

Rečeno je, da je ta preprostost tisto, kar je številne znanstvenike sploh pritegnilo k virusom Marco Vignuzzi, virologinja pri Singapurski agenciji za znanost, raziskave in tehnologijo laboratorijev za nalezljive bolezni. "Poskušali smo biti redukcionistični."

Ta redukcionizem se je izplačal. Študije o virusih so bile ključnega pomena za rojstvo sodobne biologije. Ker jim primanjkuje kompleksnosti celic, so razkrili temeljna pravila o delovanju genov. Toda virusni redukcionizem je imel svojo ceno, je dejal Vignuzzi: Če domnevate, da so virusi preprosti, se zaslepite pred možnostjo, da so lahko zapleteni na načine, ki jih še ne poznate.

Če na primer pomislite na viruse kot na izolirane pakete genov, bi bilo nesmiselno predstavljati, da imajo družabno življenje. Toda Vignuzzi in nova šola podobno mislečih virologov ne mislijo, da je to sploh absurdno. V zadnjih desetletjih so odkrili nekaj čudnih lastnosti virusov, ki nimajo smisla, če so virusi osamljeni delci. Namesto tega odkrivajo čudovito zapleten družbeni svet virusov. Ti sociovirologi, kot se včasih imenujejo raziskovalci, menijo, da so virusi smiselni le kot člani skupnosti.

Res je, družbeno življenje virusov ni povsem podobno življenju drugih vrst. Virusi ne objavljajo selfijev na družbenih omrežjih, ne delajo prostovoljcev v hranilnih bankah ali izvajajo kraje identitete, kot to počnejo ljudje. Ne borijo se z zavezniki, da bi obvladovali četo kot pavijani; ne zbirajo nektarja za hranjenje svoje kraljice kot čebele; niti se ne strdijo v sluzaste preproge za skupno obrambo, kot to počnejo nekatere bakterije. Kljub temu sociovirologi verjamejo, da virusi goljufati, sodelovati in komunicirati na druge načine s sorodnimi virusi.

Področje sociovirologije je še mlado in majhno. Leta 2022 je potekala prva konferenca, posvečena družbenemu življenju virusov, in 2. bo letos junija. Skupno bo prisotnih 50 ljudi. Kljub temu sociovirologi trdijo, da bi lahko bile posledice njihovega novega področja globoke. Bolezni, kot je gripa, nimajo smisla, če o virusih razmišljamo ločeno drug od drugega. In če lahko dešifriramo družbeno življenje virusov, ga bomo morda lahko izkoristili za boj proti boleznim, ki jih nekateri povzročajo.

Pod našim nosom

Nekateri najpomembnejši dokazi o družbenem življenju virusov so vidni že skoraj stoletje. Po odkritju virusa gripe v zgodnjih tridesetih letih prejšnjega stoletja so znanstveniki ugotovili, kako povečati zaloge virusa tako, da so ga vbrizgali v kokošje jajce in pustili, da se v njem razmnoži. Raziskovalci bi nato lahko z novimi virusi okužili laboratorijske živali za raziskave ali pa jih vbrizgali v nova jajčeca, da bi še naprej gojili nove viruse.

V poznih štiridesetih letih prejšnjega stoletja je danski virolog Preben von Magnus gojil viruse, ko je opazil nekaj čudnega. Veliko virusov, proizvedenih v enem jajcu, se ni moglo razmnožiti, ko jih je vbrizgal v drugo. Do tretjega cikla prenosa se je le še eden od 1940 virusov lahko razmnoževal. Toda v ciklih, ki so sledili, so okvarjeni virusi postali redkejši in tisti, ki se razmnožujejo, so se vrnili nazaj. Von Magnus je domneval, da virusi, ki se niso mogli razmnoževati, še niso končali razvoja, zato jih je imenoval "nepopolni".

V kasnejših letih so virologi razcvet in propad nepopolnih virusov poimenovali »von Magnusov učinek«. Za njih je bil pomemben - vendar le kot problem, ki ga je treba rešiti. Ker nihče ni videl nepopolnih virusov zunaj laboratorijske kulture, so virologi sklepali, da so umetni, in našli načine, kako se jih znebiti.

"Te morate odstraniti iz svojih laboratorijskih zalog, ker ne želite, da motijo ​​​​vaše poskuse," je rekel Sam Díaz-Muñoz, virolog na kalifornijski univerzi v Davisu, ki opozarja na splošno mnenje na tem področju. "Ker to ni 'naravno'."

Raziskovalci v šestdesetih letih prejšnjega stoletja so opazili, da so nepopolni virusni genomi krajši od tipičnih virusov. Ta ugotovitev je okrepila stališče mnogih virologov, da so nepopolni virusi okvarjene nenavadnosti, ki nimajo genov, potrebnih za razmnoževanje. Toda v 1960-ih je poceni in zmogljiva tehnologija za določanje zaporedja genov jasno pokazala, da je nepopolnih virusov dejansko v izobilju v naših telesih.

V eni študiji, objavljeni leta 2013, so raziskovalci z Univerze v Pittsburghu vzeli bris nosu in ust ljudem, obolelim za gripo. V vzorcih so izvlekli genetski material iz virusov gripe in odkril da nekaterim virusom manjkajo geni. Ti zakrneli virusi so nastali, ko so okužene celice napačno kopirale genom funkcionalnega virusa in pomotoma preskočile dele genov.

Druge študije so potrdile to odkritje. Razkrili so tudi druge načine, kako lahko nastanejo nepopolni virusi. Nekatere vrste virusov imajo na primer popačene genome. V teh primerih je okužena celica začela kopirati virusni genom le, da se je delno obrnila in nato kopirala genom nazaj na njegovo začetno točko. Drugi nepopolni virusi nastanejo, ko mutacije prekinejo zaporedje gena, tako da ne more več tvoriti funkcionalne beljakovine.

Te študije so ovrgle staro domnevo, da so von Magnusovi nepopolni virusi le artefakt laboratorijskih poskusov. "So naravni del biologije virusa," je dejal Díaz-Muñoz.

Odkritje nepopolnih virusov v naših telesih je spodbudilo nov porast znanstvenega zanimanja zanje. Gripa ni edinstvena: številni virusi so v nepopolni obliki. Sestavljajo večino virusov, ki jih najdemo pri ljudeh z okužbami, kot sta respiratorni sincicijski virus (RSV) in ošpice.

Znanstveniki so iznašli tudi nova imena za von Magnusove nepopolne viruse. Nekateri jih imenujejo "pokvarjeni moteči delci". Drugi jih imenujejo "nestandardni virusni genomi".

Díaz-Muñoz in sodelavci imajo zanje drugo ime: goljufi.

Virusna zloraba

Nepopolni virusi običajno lahko pridejo v celice, ko pa so notri, se ne morejo sami razmnoževati. Manjkajo jim nekateri geni, ki so bistveni za ugrabitev gostiteljevega stroja za izdelavo beljakovin, kot je tisti za encim za kopiranje genov, znan kot polimeraza. Da bi se posnemali, morajo goljufati. Izkoristiti morajo svoj virus.

Na srečo goljufov so celice pogosto okužene z več kot enim virusnim genomom. Če se funkcionalni virus pojavi v celici goljufa, bo tvoril polimeraze. Goljuf si lahko nato izposodi polimeraze drugega virusa za kopiranje lastnih genov.

V takšni celici dva virusa tekmujeta, kdo bo naredil največ kopij lastnega genoma. Goljuf ima veliko prednost: ima manj genetskega materiala za razmnoževanje. Polimeraza zato hitreje kopira nepopoln genom kot popolnega.

Njihova prednost se s potekom okužbe še poveča, saj se nepopolni in funkcionalni virusi selijo iz celice v celico. "Če ste pol krajši, to ne pomeni, da imate dvakratno prednost," je rekel Asher Leeks, ki preučuje družbeno evolucijo pri virusih kot podoktor na univerzi Yale. "To lahko pomeni, da dobite tisočkratno prednost ali več."

Drugi goljufivi virusi imajo delujoče polimeraze, vendar nimajo genov za izdelavo beljakovinskih lupin, ki bi zaprle njihov genetski material. Razmnožujejo se tako, da čakajo, da se pojavi funkcionalni virus; nato pa svoj genom prikradejo v lupine, ki jih proizvaja. Nekatere študije kažejo, da lahko goljufivi genomi pridejo v lupine hitreje kot funkcionalni.

Ne glede na strategijo, ki jo nepopolni virus uporabi za razmnoževanje, je rezultat enak. Ti virusi ne plačajo stroškov sodelovanja, čeprav izkoriščajo sodelovanje drugih virusov.

"Goljuf se sam po sebi slabo obnese, bolje se obnese v primerjavi z drugim virusom, in če je goljufov veliko, ni nikogar, ki bi ga lahko izkoriščal," je dejal Díaz-Muñoz. "Z evolucijskega vidika je to vse, kar potrebujete za opredelitev goljufanja."

Zadnji del te definicije predstavlja uganko. Če so goljufi tako neverjetno uspešni - in res so - bi morali pognati viruse v izumrtje. Ko generacije virusov izbruhnejo iz starih celic in okužijo nove, naj bi bili goljufi čedalje pogostejši. Morali bi se razmnoževati, dokler funkcionalni virusi ne izginejo. Brez preostalih funkcionalnih virusov se goljufi ne morejo razmnoževati sami. Celotno populacijo virusov bi morali posrkati v pozabo.

Seveda virusi, kot je gripa, očitno bežijo od tega hitrega izumrtja, zato mora biti njihovo družbeno življenje več kot smrtonosna spirala goljufanja. Carolina Lopez, virolog na Medicinski fakulteti Univerze Washington v St. Louisu, meni, da imajo nekateri virusi, ki izgledajo, kot da goljufajo, dejansko bolj benigno vlogo v virusnih družbah. Namesto da bi izkoriščali sorodne viruse, sodelujejo in jim pomagajo uspevati.

"O njih razmišljamo kot o delu skupnosti," je dejal López, "v kateri igrajo vsi ključno vlogo."

Preprečevanje izgorelosti

Lópezina iniciacija v svet sociovirologije se je začela v začetku leta 2000, ko je preučevala virus Sendai, patogen, ki okuži miši. Raziskovalci so že leta vedeli, da se dva seva virusa Sendai obnašata različno. Eden, imenovan SeV-52, se je dobro izognil imunskemu sistemu in omogočil virusu, da povzroči množično okužbo. Toda miši, okužene z drugim sevom, SeV-Cantell, so vzpostavile hitro in močno obrambo, ki jim je pomagala hitro okrevati. Lópezova in njeni sodelavci so ugotovili, da je razlika v tem, da je SeV-Cantell proizvedel veliko nepopolnih virusov.

Kako so nepopolni virusi sprožili imunski sistem miši? Po nizu poskusov so López in njeni sodelavci ugotovili, da nepopolni virusi povzročijo, da njihove gostiteljske celice vključite alarmni sistem. Celice proizvajajo signal, imenovan interferon, ki sosednjim celicam sporoči, da je prišel vsiljivec. Te celice lahko pripravijo obrambo pred virusi in preprečijo, da bi se okužba razširila kot požar po okoliškem tkivu.

Ta pojav ni bil posledica virusa Sendai ali imunskega sistema miši. Ko so López in njeni kolegi usmerili pozornost na RSV), za katerim vsako leto zboli več kot 2 milijona ljudi v Združenih državah Amerike in povzroči na tisoče smrti, so ugotovili, da nepopolni virusi, proizvedeni v naravnih okužbah, prav tako sprožijo močan imunski odziv okuženih celic.

Ta učinek je Lópeza zmedel. Če so bili nepopolni virusi goljufi, ni imelo smisla, da bi izzvali gostitelja, da bi preprečil okužbo. Ko bi imunski sistem uničil funkcionalne viruse, bi goljufi ostali brez žrtev, ki bi jih lahko izkoristili.

Lopezova je ugotovila, da so njeni rezultati smiselni, če na viruse pogleda na nov način. Namesto da bi se osredotočil na idejo, da nepopolni virusi goljufajo, je López začel razmišljati o njih in funkcionalnih virusih, kot da delujejo skupaj v smeri skupnega cilja dolgoročnega preživetja. Spoznala je, da če bi se funkcionalni virusi nenadzorovano razmnoževali, bi lahko premagali in ubili svojega trenutnega gostitelja, preden bi lahko prišlo do prenosa na novega gostitelja. To bi bilo samouničujoče.

"Potrebujete določeno stopnjo imunskega odziva, da samo ohranite svojega gostitelja pri življenju dovolj dolgo, da lahko nadaljujete," je dejal López.

Tam nastopijo nepopolni virusi, je rekla. Lahko zajezijo okužbo, tako da ima njihov gostitelj možnost prenesti viruse na naslednjega gostitelja. Na ta način lahko funkcionalni in nepopolni virusi sodelujejo. Funkcionalni virusi proizvajajo molekularne stroje za izdelavo novih virusov. Medtem nepopolni virusi upočasnijo funkcionalne viruse, da preprečijo izgorevanje njihovega gostitelja, kar bi končalo okužbo celotne skupnosti.

V zadnjih letih so López in njeni sodelavci ugotovili, da lahko nepopolni virusi zajezijo okužbe na več načinov. Lahko sprožijo celice, da se odzovejo, kot da bi bile na primer pod stresom zaradi vročine ali mraza. Del odziva celice na stres zapre tovarne za gradnjo beljakovin, da prihrani energijo. V tem procesu tudi ustavi proizvodnjo več virusov.

Christopher Brooke, virolog na Univerzi Illinois Urbana-Champaign, se strinja z Lópezom, da virusi obstajajo v skupnostih. Še več, sumi, da imajo nepopolni virusi druge naloge v celicah, ki jih on in njegovi kolegi znanstveniki še niso ugotovili.

Brooke išče dokaze o teh delovnih mestih pri virusih gripe. Celoten virus gripe ima osem genskih segmentov, ki običajno tvorijo 12 ali več beljakovin. Ko pa okužene celice proizvedejo nepopolne viruse, včasih preskočijo sredino gena in zlepijo začetek do konca. Kljub tej drastični spremembi ti spremenjeni geni še vedno proizvajajo beljakovine - vendar nove beljakovine, ki imajo morda nove funkcije. V študiji, objavljeni februarja, so Brooke in njegovi sodelavci odkril na stotine teh novih proteinov v celicah, okuženih z gripo. Ker so ti proteini novi v znanosti, poskušajo raziskovalci ugotoviti, kaj počnejo. Poskusi na enem od njih kažejo, da se veže na proteine ​​polimeraze, ki jih izdelajo nepoškodovani virusi, in jim prepreči kopiranje novih virusnih genomov.

Zaenkrat pa znanstveniki večinoma ne vedo, kaj dosegajo nepopolni virusi s proizvodnjo toliko nenavadnih beljakovin. "Moja omejena domišljija se ne bo dotaknila niti delčka tega, kar je mogoče," je rekla Brooke. "To je surovina za igranje virusa." Vendar dvomi, da so nepopolni virusi, ki proizvajajo vse te čudne beljakovine, goljufi.

"Če bi se res obnašali kot čisti goljufi, bi predvideval, da bo prišlo do znatnega selektivnega pritiska za zmanjšanje njihove proizvodnje," je dejala Brooke. "In vendar jih ves čas vidimo."

Zabrisane črte

Sociovirologi zdaj poskušajo ugotoviti, koliko goljufanja in sodelovanja se dogaja v virusnem svetu. Znanstveniki, ki preučujejo vedenje živali, vedo, kako težko je to. Posameznik lahko v nekaterih situacijah vara, v drugih pa sodeluje. Možno je tudi, da se vedenje, ki je videti kot sodelovanje, razvije skozi sebično goljufanje.

Leeks se strinja, da so lahko nepopolni virusi produktivni deli virusne skupnosti. A meni, da je vedno pomembno razmisliti o možnosti, da tudi ko je videti, kot da sodelujeta, še vedno v resnici varata. Evolucijska teorija napoveduje, da se bo goljufanje pogosto pojavilo pri virusih, zahvaljujoč njihovim drobnim genomom. "Pri virusih prevladuje konflikt," je dejal Leeks.

Pravzaprav lahko goljufanje povzroči prilagoditve, ki izgledajo kot sodelovanje. Eden izmed Leeksovih najljubših primerov tega skritega konflikta je nanovirus, ki okuži rastline, kot sta peteršilj in fižol. Nanovirusi se razmnožujejo na osupljiv način. Skupaj imajo osem genov, vendar ima vsak virusni delec samo enega od osmih genov. Šele ko vsi delci nanovirusov, od katerih vsak nosi enega od osmih različnih genov, okužijo isto rastlino hkrati, se lahko razmnožujejo. Rastlinske celice tvorijo beljakovine iz vseh osmih genov, skupaj z novimi kopijami njihovih genov, ki se nato pakirajo v nove lupine.

Lahko pogledate nanoviruse in vidite šolski primer sodelovanja. Navsezadnje morajo virusi sodelovati, da se lahko kateri koli od njih razmnoži. Razporeditev spominja na delitev dela v čebeljem panju, v katerem si žuželke razdelijo delo nabiranja nektarja, skrbi za ličinke in iskanje novih lokacij, kamor bi se panj preselil.

Toda Leeks in njegovi kolegi so začrtali, kako nanovirusi - in drugi t.i multipartitni virusi — se je morda razvilo z goljufanjem.

Predstavljajte si, da je prednik nanovirusov začel z vsemi osmimi geni, pakiranimi v en virusni genom. Virus je nato pomotoma proizvedel nepopolne goljufe, ki so imeli le enega od genov. Ta goljuf bo uspeval, saj popolnoma funkcionalni virusi kopirajo njegov gen. In če se razvije drugi goljuf, ki nosi drugačen gen, bo imel enako korist od izkoriščanja nedotaknjenih virusov.

Ko so Leeks in njegovi kolegi zgradil matematični model za ta evolucijski scenarij so ugotovili, da lahko virusi zlahka razpadejo na več goljufij. Še naprej bodo razpadali, dokler ne bo več nobenega prvotnega virusa, ki bi se lahko razmnoževal sam. Nanovirusi so zdaj morda odvisni drug od drugega za preživetje, vendar le zato, ker so se njihovi predniki medsebojno naložili. Pod fasado sodelovanja se skriva virusno goljufanje.

Razvrščanje narave virusnih družb bo zahtevalo leta raziskav. Toda razrešitev skrivnosti lahko prinese izjemen izkupiček. Ko bodo znanstveniki razumeli družbeno vedenje virusov, bodo morda lahko viruse obrnili drug proti drugemu.

Obračanje miz

V devetdesetih letih prejšnjega stoletja so evolucijski biologi lahko pomagali pri razvoju protivirusnih zdravil. Ko so ljudje s HIV vzeli eno samo protivirusno zdravilo, je virus hitro razvil sposobnost, da se mu izogne. Toda ko so zdravniki namesto tega predpisali zdravila, ki so združevala tri protivirusna zdravila, je postalo virusom veliko težje ubežati vsem. Možnost, da bi virus pridobil mutacije, da bi bil odporen na vsa tri zdravila, je bila astronomsko majhna. Posledično ostajajo koktajli zdravil proti HIV učinkoviti še danes.

Sociovirologi zdaj raziskujejo, ali lahko evolucijska biologija spet pomaga v boju proti virusom. Iščejo ranljivosti v načinu goljufanja in sodelovanja virusov, ki jih lahko izkoristijo za zaustavitev okužb. "To vidimo kot obračanje plošče glede virusa," je dejal Vignuzzi.

Vignuzzi in njegovi kolegi so to zamisel testirali na miših z virusom Zika. Izdelali so nepopolne viruse Zika, ki bi lahko neusmiljeno izkoriščali funkcionalne. Ko so te goljufe vbrizgali v okužene miši, je populacija funkcionalnih virusov v živalih hitro propadla. Francosko podjetje Meletios Therapeutics je licenciralo Vignuzzijeve goljufive viruse in jih razvija kot potencialno protivirusno zdravilo za različne viruse.

Na Univerzi v New Yorku Ben tenOever in njegovi kolegi načrtujejo, kaj bi lahko bilo še učinkovitejše goljufanje pred virusi gripe. Izkoriščajo posebnost virusne biologije: tu in tam se genetski material dveh virusov, ki okužita isto celico, konča zapakiran v en nov virus. Spraševali so se, ali bi lahko ustvarili goljufivi virus, ki bi lahko zlahka vdrl v genom funkcionalnega virusa gripe.

Ekipa NYU je pobrala nepopolne viruse iz celic, okuženih z gripo. Iz te serije so identificirali supergoljufa, ki je bil neverjetno dober pri vstavljanju svojih genov v popolnoma delujoče viruse gripe. Nastali hibridni virus se je zaradi motnje goljufa slabo razmnoževal.

Da bi videli, kako se bo ta supergoljuf obnesel kot protivirusno zdravilo, so ga tenOever in njegovi kolegi zapakirali v pršilo za nos. Miši so okužili s smrtonosnim sevom gripe in nato super goljufijo vbrizgali v nos živali. Virus supergoljufa je bil tako dober pri izkoriščanju funkcionalnih virusov in upočasnjevanju njihovega razmnoževanja, da so miši v nekaj tednih uspele ozdraveti od gripe. Brez pomoči supergoljufov so živali poginile.

Raziskovalci so dosegli še boljše rezultate, ko so supergoljufane popršili v nos miši, preden so se te okužile. Super goljufi so čakali znotraj miši in napadli funkcionalne viruse gripe takoj, ko so prispeli.

Nato so se tenOever in njegovi kolegi preselili k belim dihurjem za svoje poskuse. Dihurji doživljajo okužbe z gripo bolj kot ljudje: v nasprotju z mišmi se virusi gripe zlahka razširijo z bolnega dihurja na zdravega v sosednji kletki. Znanstveniki so ugotovili, da je pršilo za nos hitro zmanjšalo število virusov gripe pri okuženih belih dihurjih, tako kot so videli pri miših. Vendar pa so bili znanstveniki presenečeni, ko so pogledali viruse, ki so jih okuženi beli dihurji prenesli na zdrave živali. Prenašali niso le običajne viruse, ampak tudi super goljufe, spravljene v njihovih beljakovinskih lupinah.

Ta ugotovitev odpira osupljivo možnost, da bi lahko super goljufi ustavili širjenje novega seva gripe. Če bi ljudje prejeli razpršila z virusi super goljufa, bi si lahko hitro opomogli od okužb. In če bi novi sev virusa posredovali drugim, bi posredovali tudi supergoljufa, da bi ga ustavili. »To je nevtralizator pandemije,« je rekel tenOever.

To je vsaj konceptno res. TenOever bi moral izvesti klinično preskušanje pri ljudeh, da bi ugotovil, ali bo deloval tako kot pri živalih. Vendar pa so imeli regulatorji pomisleke glede odobritve takšnega poskusa, je dejal, saj s tem ljudem ne bi le dali zdravila, ki bi delovalo na viruse v njihovih lastnih telesih, ampak tudi zdravilo, ki bi se lahko razširilo na druge, ne glede na to, ali so se s tem strinjali ali ne. »Zdi se, da je to poljub smrti,« je dejal tenOever, ko upa, da bo znanost o družbenih virusih spremenil v medicino.

Díaz-Muñoz meni, da je prav, da smo previdni pri izkoriščanju sociovirologije, ko se moramo o njej še veliko naučiti. Ena stvar je ustvariti zdravila iz inertnih molekul. Povsem nekaj drugega je, da viruse razporedite v družbeno življenje. "To je živa stvar, ki se razvija," je dejal Díaz-Muñoz.