Znanstveniki so odkrili povsem nove povezave med geni in boleznimi v naši krvi

Ponovno objavil Platon

Spremljevalci: 0

Odvzem krvi je ena najbolj običajnih kliničnih preiskav. Lahko je tudi kamen Rosetta za dekodiranje genetskih informacij in povezovanje tipkarskih napak DNK z zdravjem in boleznijo.

Ta teden, 3 Študije in Narava osredotočen na vodno komponento krvi – imenovano plazma – kot prevajalca med geni in telesnimi funkcijami. Brez krvnih celic je plazma rumenkaste barve in vsebuje na tisoče beljakovin, ki krožijo po krvnem obtoku. Proteini v plazmi sprožijo nešteto bioloških procesov: uravnavajo imunske odzive, spreminjajo metabolizem in celo spodbujajo – ali ovirajo – nove povezave v možganih.

So tudi most med našo genetiko in zdravjem.

Odkar prvo preslikavo človeškega genoma, so znanstveniki poskušali povezati genetske tipkarske napake z zdravjem in boleznijo. To je težak problem. Na nekatere izmed naših najbolj zaskrbljujočih zdravstvenih težav – rak, bolezni srca in ožilja ter demenca in druge možganske motnje – vpliva več genov, ki delujejo usklajeno. Prehrana, telesna vadba in drugi dejavniki življenjskega sloga motijo povezave med genom in telesom.

Nove študije so uporabile UK Biobank, obsežno zbirko podatkov, ki vsebuje vzorce plazme več kot 500,000 ljudi poleg njihovih zdravstvenih in genetskih podatkov.

Raziskava je odkrila več proteinskih "podpisov" v plazmi, ki so bili preslikani na določene dele genetske kode - na primer redke spremembe črk DNK, ki jih je bilo prej težko zajeti. Če pogledamo globlje, več podpisov plazemskih beljakovin odraža genetske spremembe, povezane z boleznijo maščobnih jeter. Druge povezave med genom in plazmo so napovedale krvno skupino, zdravje črevesja in druge fizične lastnosti.

Ti primeri dokazov o konceptu lahko prinesejo nova medicinska odkritja. Plazma se zlahka pridobi z odvzemom krvi. Kot prevajalec med genetskimi in fizičnimi profili lahko njihovi proteinski podpisi potencialno pomagajo pri novih zdravilih, diagnozah ali zdravljenjih.

Če smo zelo jasni: trio študij je prišel iz nepričakovane koalicije – 13 biofarmacevtskih podjetij, ki sodelujejo v predkonkurenčnem paktu. Aranžma je točno tak, kot se sliši. Namesto da bi tekmovali med seboj, si podjetja izmenjujejo rezultate, da bi rešila eno najtežjih bioloških skrivnosti – kako nas geni z velikim odmerkom okoljskih vplivov naredijo to, kar smo.

Pharma Frenemies

Leta 2020 je peščica najvplivnejših farmacevtskih podjetij na svetu sklenila pakt o sodelovanju pri enem samem podvigu – Projekt Pharma Proteomics.

O UK Biobank, enega največjih in najobsežnejših biomedicinskih virov na svetu, je bil glavni organizator. Biobanka, ki je bila prvič ustanovljena leta 2006, je prerasla v ogromno zbirko podatkov: do zdaj se je prijavilo več kot pol milijona udeležencev v Združenem kraljestvu, vključno z ljudmi različnih narodnosti. Baza podatkov vsebuje biografske podatke – starost, spol in zdravstveno stanje – ter bolj poglobljene meritve, kot so skeniranje možganov, zaporedja genov in krvni testi.

To niso le klinični krvni testi za preverjanje ravni mineralov ali hormonov. Z uporabo vzorcev krvi ima Biobank celoten profil plazemskih beljakovin vsakega udeleženca.

V zadnjih nekaj letih je Biobank s soglasjem prostovoljcev izdala njihov nabor podatkov znanstvenikom. Vsi genetski podatki so bili postrgani iz informacij, ki bi jih lahko izsledili do katerega koli prostovoljca.

Ogromen nabor podatkov je pritegnil pozornost velike farmacije. Beljakovine v plazmi je enostavno zbrati in analizirati, zaradi česar so popolne za diagnosticiranje bolezni. Dešifriranje njihovega delovanja v telesu bi prav tako lahko pomagalo raziskovalcem odkriti potencialne tarče bolezni.

Dr. Naomi Allen, glavna znanstvenica UK Biobank, se je strinjala. "Merjenje ravni beljakovin v krvi je ključnega pomena za razumevanje povezave med genetskimi dejavniki in razvojem običajnih življenjsko nevarnih bolezni," je dejala. je dejal ko se je projekt začel leta 2020.

"S podatki o genetiki, slikanju, dejavnikih življenjskega sloga in zdravstvenih rezultatih v dolgih letih bo to največja proteomska [zbirka vseh beljakovin] študija na svetu, ki se bo delila kot globalni znanstveni vir."

Prekleto dobra povezava

Konzorcij se je izplačal.

In ena študija, iz Biogena in sodelavcev, je ekipa naredila prvi korak k povezovanju genske raznolikosti z zdravstvenim stanjem.

Vsak človek ima podobne gene, vendar se ti geni razlikujejo po natančnih črkah. Enočrkovna zamenjava DNK lahko vodi do dednih bolezni, kot je srpasta celica. Včasih se gen sam kopira, ko naj ne bi povzročal smrtonosnih nevroloških težav, kot je Huntingtonova bolezen.

Toda kako večina genetskih tipkarskih napak prispeva k zdravju, v veliki meri ostaja skrivnost.

Tukaj je ekipa analizirala skoraj 3,000 plazemskih proteinov 54,219 udeležencev UK Biobank skupaj z njihovimi genetskimi profili. Beljakovine so bile izbrane tako, da najbolje zajamejo človekovo splošno zdravstveno stanje, vključno z zdravjem srca, metabolizmom, vnetjem, delovanjem možganov in morebitnimi znaki raka.

Na splošno so odkrili približno 16 milijonov enočrkovnih zamenjav črk DNK, ki so preslikane na več kot 3,700 različnih lokacij v genomu. Ta mesta, imenovana »genomski lokusi«, so izjemno dragocena za povezovanje genetskih podatkov z beljakovinami, povezanimi z boleznimi. V primerjavi s prejšnjimi študijami je 81 odstotkov teh povezav genov z beljakovinami novih.

Medtem so plazemske beljakovine oblikovale nekakšen "prstni odtis", kar je znanstvenikom omogočilo napovedovanje starosti, spola, indeksa telesne mase, krvnih skupin in celo delovanja ledvic in jeter.

V enem testu z uporabo "prstnega odtisa" plazme je ekipa odkrila genetsko mrežo, ki krepi delovanje imunskih celic. Drugi testi so odkrili zanimivo povezavo med krvno skupino in zdravjem črevesja ter dekodirali, kako genetske variacije vplivajo na imunske odzive pri različnih ljudeh.

Z drugimi besedami, ekipa je zgradila genetski atlas, ki preslika vesolje plazemskih beljakovin.

Redke genetske zamenjave in širše poreklo

Druga študija imenovan plazemsko-genetski zaslon s svojim imenom: proteogenomski.

Ekipa, ki jo vodi AstraZeneca, je izkopala isti nabor podatkov o biobanki za redke genetske različice, ki so povezane s spremembami v plazemskih beljakovinah in boleznimi. Združevanje obeh bi lahko pomagalo pri reševanju "mehanizmov bolezni, prepoznavanju kliničnih biomarkerjev in odkrivanju tarč zdravil", je dejala ekipa.

S skeniranjem po biobanki so našli več kot 5,400 redkih povezav med geni in podpisi plazemskih beljakovin. V zgodnjem Pridih za noč čarovnic, sta še posebej izstopala dva gena: STAB1 in STAB2. Običajno se domneva, da sodelujejo pri odstranjevanju starih plazemskih beljakovin, geni pa so presenetljivo povezani tudi z desetinami beljakovinskih partnerjev, kar nakazuje, da imajo druge vloge.

"Kar je vznemirljivo pri tej raziskavi, je, da lahko zdaj povežemo te redke genetske različice z velikim vplivom na učinke na človeški plazemski proteom," je povedal avtor študije dr. Slavé Petrovski iz AstraZenece in Univerze v Melbournu.

Koalicija je okrepila tudi gensko raznolikost v raziskavah. Večina študij, ki povezujejo gene z boleznimi, temelji na ljudeh evropskega porekla.

Tu tretja študija se je osredotočil na udeležence Biobank britanskega ali irskega, afriškega in južnoazijskega porekla, da bi razkril genetske "vroče točke". Nato so te podatke primerjali z naborom podatkov, ki so bili predhodno zbrani od islandske populacije. Obstaja "skromna korelacija," je dejal ekipa in dodal, da bi lahko razlike v tehnologiji spremenile rezultate – nekaj, o čemer je treba razmisliti v prihodnje.

Povezovanje genov z beljakovinami za zdravje je bila vedno težka igra biomedicinskega telefona. S plazemskimi beljakovinami kot vodilom imamo morda približek za premostitev genetike do zdravja in bolezni. Konzorcij je naredil vse podatke javno dostopna za raziskovanje drugih raziskovalnih skupin.

Kreditno slike: National Institutes of Health