En mångbegåvad vetenskapsman söker ursprunget till multicellularitet | Quanta Magazine

In Cassandra Extavours kontor vid Harvard University hänger ett plakat med en målad regnbågsflagga och en vänlig inbjudan.

"Du är välkommen hit", står det.

"Jag har det för att jag tycker att det är viktigt att låta folk se dina identiteter, särskilt när dessa identiteter inte är väl representerade," förklarade Extavour, en evolutionär genetiker som 2014 blev den första svarta kvinnan att vinna anställning inom biologiska vetenskaper vid Harvards Filosofiska fakulteten.

Extavour själv har flera identiteter, både professionellt och personligt, tillräckligt för att kvalificera sig som en sann renässanskvinna. Hon är utredare vid Howard Hughes Medical Institute, men också en klassiskt utbildad sopran som uppträder med Boston Landmarks Orchestra och Handel and Haydn Society.

Utöver undervisning och sång forskar Extavour om biokemin och genetiken för det tidigaste livet på jorden. Hon vill veta hur de första cellerna utvecklades och så småningom utvecklades till flercelliga organismer. Vilka cellulära mekanismer gjort komplext liv möjligt? hon frågar. Mer specifikt, vilket speciellt inflytande kan könsceller - som gör ägg eller spermier, som överför genetisk information från föräldrar till avkomma - ha haft i utvecklingen av flercelligt liv?

Hennes laboratoriearbete, som kombinerar experiment och avancerad matematik, har fått stor uppmärksamhet bland evolutionsbiologer.

År 2000 doktorsavhandling, Extavour visade att könsceller tävlar om chansen att föra sin information till nästa generation. I hennes labb vid Harvard, har hon visat att bakterier spelade en roll för att skapa de gener som var viktiga för att etablera könscellinjer i ett större, mer komplext liv. Senast, när de studerade insekters ägg, kullkastade Extavour och hennes team ett utbrett antagande om vad som driver den stora mångfalden i cellulära former.

"Jag är väldigt nyfiken på ursprunget till flercelligt liv på jorden," förklarade Extavour i en nyligen Zoom-intervju från hennes kontor i Cambridge. "Jag vet att jag aldrig kommer att se det. Men jag tänker mycket på det."

Quanta pratade med henne i tre separata intervjuer under senhösten. Intervjuerna har förtätats och redigerats för tydlighetens skull.

Eftersom din forskning är inriktad på början, låt oss börja med din. Var växte du upp?

Toronto, i det som då var ett arbetarkvarter som kallades Annexet. Den ockuperades nästan helt av invandrarfamiljer från hela världen.

Var du ett av de barn som alltid visste att de ville växa upp och bli vetenskapsman?

Nej. Jag föreställde mig att jag skulle bli musiker. Eller kanske en dansare. Jag spelade ståltrummor från att jag var 4. Jag kunde läsa noter i väldigt ung ålder. Jag började med blåsinstrument i grundskolan. Senare studerade jag röst.

Det var bara mycket musik i min barndom. Min far, en invandrare från Trinidad, stödde familjen som tekniker på CBC, Canadian Broadcasting Company. Men han var också en professionell musiker. Han höll konserter regelbundet. Jag uppträdde med honom.

Inom familjen fanns det en känsla av att mina syskon och jag kunde göra vad som helst vi tänkte på – vare sig det behärskar ett nytt instrument eller att få antagning till den bästa gymnasieskolan i stan. Om jag uttryckte ett intresse för något var svaret: "Gå till biblioteket, lär dig allt om det och gör en plan."

Din familj låter anmärkningsvärd.

Familjeberättelsen var att vi var människor från ödmjukt ursprung, men begåvade, kraftfulla och otroligt kreativa.

Vi är definitivt uppvuxna med tanken att vi var annorlunda, speciella, men andra kanske inte känner igen det. Våra föräldrar lärde oss: ”Världen kommer inte alltid att värdera dig för den du är. Låt inte det hindra dig från att leva det bästa livet du kan.”

Var det utmanande att växa upp i en familj med olika raser i 1970-talets Kanada?

Redan från tidig ålder förstod jag att många inte gillade att min pappa var svart och min mamma var vit. Min mammas familj var inte exalterade över att hon hade gift sig med en svart man och fått fyra svarta barn. Det tog tid för dem att acceptera det.

I efterhand har jag insett att vår familjs utanförskap gav mig många användbara verktyg. Till exempel visste jag från tidig ålder att omvärlden kan vara fientlig mot mig, och därför kunde jag inte räkna med att den skulle få korrekt feedback. Jag fick mycket övning i att själv avgöra om något var bra eller dåligt - eller intressant. Det är en enorm tillgång när du designar experiment.

Med tanke på ditt tidiga intresse för att uppträda, hur kom intresset för genetik in i ditt liv?

Helt av en slump. Under mitt första år på college, vid University of Toronto, hamnade jag i en situation där jag snabbt behövde välja ett huvudämne. Jag sjöng i refräng vid den tiden, och jag frågade grannen som satt bredvid mig vad hennes var. "Genetik", sa hon. Det var ett helt slumpmässigt beslut.

Men en lycklig sådan?

Ja. Eftersom genetik majors var tvungna att ta biokemi. Jag hade tidigare gått biologiklasser, men jag fann att de - åtminstone så som de lärdes ut - var en frånkopplad lista över saker att memorera.

Biokemi, å andra sidan, var ett spännande logiskt pussel. Det fanns alla dessa olika delar - proteiner, mitokondrier, gener - och de arbetade alla tillsammans för att göra en cell som skulle göra saker. Spelet gick ut på att ta reda på hur bitarna fungerade ihop. Jag tyckte att det var helt engagerande.

Nu hade jag inte vuxit upp i en akademisk miljö. Jag visste ingenting om forskarkarriärer, eller att jobbet som jag har idag ens existerade.

Men jag frågade runt i skolan och en av de äldre eleverna sa till mig: "Om du vill göra seriös genetik måste du gå på forskarskolan och ta doktorsexamen."

Du valde att göra dina forskarstudier i Europa. Varför där?

Jag valde det autonoma universitetet i Madrid för att jag ville bli flytande i spanska och för att jag ville studera med Antonio García-Bellido, en av 20-talets framstående utvecklingsgenetiker. När jag läste hans tidningar verkade han tänka på utveckling på ett sätt som ingen annan gjorde.

När jag tänkte på det beslutet senare, verkade det i efterhand som ett klokt val av en annan anledning. Om jag hade gjort mitt doktorandarbete i USA, vilket jag blev uppmuntrad att göra, skulle det ha gjort forskarskolan svårare än den redan var. I USA känner man den ständiga rasuppdelningen.

Doktorsavhandlingen du tog fram under García-Bellido, om urval i fruktflugans groddlinje, hade en enorm inverkan på utvecklingsgenetiken. Varför blev det en sådan storfilm?

Eftersom jag gav direkta experimentella bevis för något som länge hade antagits, men som inte tidigare visats. Nämligen att precis som hela djur kan bli föremål för naturligt urval, där passformen överlever bättre än de mindre vältränade, så kan enskilda könsceller inom ett utvecklande djur göra samma sak.

Könsceller är fascinerande eftersom de är en speciell nyhet av flercelliga organismer. Nästan varje större framgångsrik flercellig livsform reproducerar sig med könsceller. De är hur gener överförs från en generation till en annan. De är det som ger celler förmågan att hålla ihop, eller att bilda ett stort flercelligt konglomerat som en banan eller en person.

Så du bevisade att könscellerna i fruktflugorna konkurrerade. Men på vilket sätt? Vad var karaktären på deras tävling?

På grund av mutationer som uppstår spontant i vävnader kan de olika könscellerna i en organism ha lite olika gener. Dessa mutationer kan påverka hur väl könscellerna växer och producerar framgångsrika ägg eller spermier, vilket sätter dem i konkurrens med avseende på naturligt urval. Men det visar sig att många av samma gener också påverkar utvecklingsprocesser i resten av kroppen. Så denna urvalsprocess bland könscellerna kan ha stora effekter på hälsan och konditionen hos den producerade avkomman under hela deras liv.

Din avhandling hade starka implikationer för evolutionsbiologin, eller hur?

Det gjorde. Att förstå hur du utvecklar ett genetiskt program för att göra den där lilla undergruppen av reproduktionsceller är verkligen viktigt.

Mycket av min efterföljande karriär har styrts av att vilja förstå hur en enda cell, det befruktade ägget, skapar en komplex flercellig vuxen gjord av miljontals celler. Jag försöker ta reda på hur de olika typerna av celler i organismer först uppstod.

Bland frågorna jag ställer är: Hur vet de vad de ska göra? Vilka gener använder de för att göra detta? Och eftersom det första livet på jorden var encelligt, hur utvecklades flercelliga gener och celltyper i första hand?

Vad blev det av dina musikintressen när du försökte förstå könsceller?

Hela vägen hittade jag sätt att göra både vetenskap och musik. När jag arbetade i Madrid och senare när jag gjorde en postdoc vid Cambridge i Storbritannien, studerade jag fortfarande röst. Dessutom gick jag på auditions och uppträdde i shower på helgerna.

Medan jag arbetade med min doktorsexamen och under min postdoc var min röstlärare i Schweiz. Han hade andra studenter i Madrid, och han kom till Spanien ungefär var sjätte vecka för att arbeta med oss. Ibland flyger jag till Basel för lektioner. Jag skulle spela in hans lektioner och studera dem efteråt.

Naturligtvis fanns det tillfällen då dessa två intressen var motstridiga. Efter att jag avslutat min doktorsexamen uppmanade min röstlärare mig att ägna mig heltid åt sång. "Du är 26 nu," sa han. "Det är dags att ta din röst på allvar. Det är nu eller aldrig."

Jag övervägde hans argument. Men jag hade ett så stort intresse för biologi. I slutet av dagen var jag tvungen att hitta ett sätt att göra båda.

Som tur är, både som doktorand och postdoc, hade jag mycket seniora utredare som gav mig mycket självständighet. Så länge jag gjorde jobbet på förväntad hög nivå kunde jag göra mitt eget schema.

Det kan innebära att tillbringa några extra nätter i labbet för att få fruktflugorna i form eftersom jag inte skulle kunna ta hand om dem när jag var på turné med en show. Eller bära med mig flugorna i väskan så att jag inte behövde stoppa ett experiment.

Du gjorde din postdoc med zoologen Michael Akam vid Cambridge. I en tid då biokemin dominerar kan studiet av hela djur ibland verka som en återgång till ett annat sekel. Varför valde du det?

För jag ville ta rönen i min avhandling till nästa steg. Avhandlingen undersökte hur könsceller betedde sig hos ett djur. På Cambridge frågade jag hur könsceller betedde sig hos alla djur och hur de utvecklades. För att göra det studerade jag sjöborrar, kräftdjur och havsanemoner i labbet. Sedan läste jag den historiska litteraturen, nästan allt publicerat om könsceller från hundratals olika arter.

Under hela min karriär har jag försökt bygga på tidigare rön, och det innebär ibland att gå utanför den ursprungliga disciplinen eller tänja på dess definitioner. Just nu, i mitt labb, försöker vi förstå utvecklingen av utveckling genom att överväga mer än gener.

Vi införlivar ekologi och miljö i våra studier. Istället för att bara studera fruktflugor isolerat tittar vi på mikroberna som lever inuti flugorna och växterna som flugorna livnär sig på. Med detta arbete hoppas vi förstå hur utvecklingsprocesserna kan utvecklas i verkliga miljöer.

Vilka skulle du säga är de viktigaste resultaten som kommer från ditt Harvard-labb?

För det första, att visa att cell-cell-signalering inte är ett ovanligt sätt för djur att genererar embryonala könsceller — det vill säga celler som kommer att bli ägg och spermier. Idén som dominerade läroböcker under större delen av 20-talet var att hos insekter och de flesta andra djur etablerade en "groddplasma" i ägget en distinkt linje av könsceller mycket tidigt i utvecklingen. Men vi visade att i syrsor induceras kroppsceller att förändras till könsceller genom signaler från omgivande vävnader. Det är vad som händer hos möss och andra däggdjur också, men det ansågs vara en ny mekanism som sällan förekom i evolutionen.

För det andra upptäckte 2020 att de sedan länge förlorade släktingar till oskar, en gen som är mycket känd för sin viktiga roll i insektsreproduktion, var faktiskt från bakterier, inte bara från tidigare djur. Denna gen utvecklades genom fusion av bakteriegenomsekvenser med djurgenomsekvenser. Det tyder på att föregångarna till oskar hade mycket olika funktioner, möjligen i utvecklingen av nervsystemet, och att ytterligare studier av hur det utvecklade sitt nya syfte kunde vara mycket informativt.

För det tredje, förfalskning av sekelgamla "lagar" som förutspådde formerna för biologiska strukturer. Insektsägg varierar oerhört, med åtta storleksordningar i storlek och med väldigt olika former. Tidigare antaganden var att en universell "lag" av något slag, som gällde för alla djur, kunde förklara utvecklingen av cellers former och storlekar och strukturer gjorda av celler. När det gäller ägg fanns det många tidigare hypoteser om vad dessa lagar var, inklusive till exempel att äggens dimensioner speglade kraven på utvecklingstakten eller den vuxna kroppsstorleken för varje art.

Men vi konstruerade en oöverträffad datamängd med över 10,000 XNUMX mätningar av insektsägg och fann att det som egentligen bäst förutspådde storleken och formen på ett ägg var var det skulle läggas. Ägg som läggs på marken eller under löves är i princip elliptiska. Ägg som läggs i vattnet tenderar att vara mindre och mer sfäriska. Parasitägg som läggs inuti andra insekter är också små men asymmetriska.

Hur kom det sig att du flyttade ditt arbete från Cambridge till Harvard?

2003 bjöd Harvard in mig att hålla ett seminarium. Efteråt sa folk, "Vet du att det finns en biträdande professur som öppnar i evolutionär utvecklingsbiologi? Du borde ansöka."

Jag var helt nöjd på Cambridge. Jag hade precis fått fyra års finansiering för forskning. Ärligt talat trodde jag inte att jag skulle få jobbet eftersom jag hade en ganska klar uppfattning om vad Harvard letade efter och det såg inte ut som jag. Jag blev förvånad över att få ett erbjudande.

Inom några år vann du tjänstgöring. Faktum är att du blev den första svarta kvinnan som anställdes i biologiska vetenskaper vid Harvards fakultet för konst och vetenskap. Kändes det bra - eller som en börda?

Både. Lyssna, det här var inte första gången i mitt liv som jag har varit en "första". Att vara den enda svarta kvinnan i en helvit miljö är i grunden berättelsen om mitt yrkesliv. Mitt valda arbetsområde är övervägande vitt. Ofta, när jag gör något professionellt, är jag den första svarta kvinnan som har gjort det. Det är inte en reflektion på mig. Det är en reflektion på fältet.

Har du upplevt någon partiskhet på Harvard?

Jag har inte upplevt en enorm mängd avsiktlig blockering eller riktad diskriminering. Men det händer ofta saker. Jag dyker upp vid dörren för något och blir tillsagd att använda serviceingången. "Åh, jag är här för [Harvard] Corporation-middagen," förklarar jag. "Åh ja, serviceingången är runt baksidan."

Eller så är jag huvudtalare på en konferens. Jag går till receptionen och hör: "Väntar du på någon?"

Det är så konstant. Att säga att vi ska reagera som "det är vatten från en anks rygg" innebär att det inte finns några rester kvar. Det finns en enorm ansamling av ärrvävnad. Jag kan inte använda mitt hjärnutrymme för att hålla varenda en av dessa eftersom jag behöver mitt hjärnutrymme för att göra andra saker.

Det är välkänt att relativt få svarta amerikaner studerar för avancerade grader i STEM-disciplinerna. De är 14 % av befolkningen och ändå bara 7 % av doktoranderna inom naturvetenskap och teknik. Baserat på vad du har sett, varför finns det en sådan skillnad?

En anledning är att den experimentella och den teoretiska vetenskapen till största delen bygger på en lärlings- eller grindvaktsmodell. Man får tillgång till en karriär genom en mentor eller en rådgivare. Utbildarna väljer praktikanter som de identifierar sig med. Om portvakterna tillhör en viss grupp, förevigar de den gruppen.

Kan du använda din position för att stödja minoritiserade studenter som är intresserade av naturvetenskapliga karriärer?

Jag gör mitt bästa för att ställa upp för dem. Jag prioriterar att prata med minoritiserade elever när de behöver det. För de minoritiserade eleverna är det viktigt att ge en positiv närvaro och ett villigt öra.

Som sagt, jag ställer upp för alla mina elever. För studenterna i majoritet är jag ofta den första svarta professorn de någonsin har haft. Det är viktigt för dem att känna mig.

Om den andra delen av ditt liv - musik. Matar din musik din vetenskap överhuvudtaget?

Jag skulle inte säga det - men när jag sjunger får min hjärna och kropp en paus från vetenskapen.

Och vice versa. Båda sysslorna är extremt krävande och absorberande på olika sätt. Att byta aktiviteter ger en del av mig en chans att vila och tanka och fundera över saker i det undermedvetna medan jag sysslar med något annat. De undermedvetna sakerna kan komma tillbaka till ytan när jag kommer tillbaka.

Där det kanske finns en viss överlappning är i verkligheten att de båda är kreativa problemlösningsföretag. I konsten har man något att kommunicera. Du väljer medium. Du försöker att fullända ditt uttryck av det, och du går ut och gör det. Inom naturvetenskap samlar du ihop dina resurser, svarar på en fråga och kommunicerar den till världen. På så sätt är de lite lika.

Du uppträdde i december på Lincoln Center i New York som en del av en ensemble som presenterade Handels messias. Hur förbereder man sig för en sådan föreställning?

För att vara ärlig mot dig föreställer jag mig framgång. Medan vi väntar bakom scenen på vår entré, ser jag i mitt sinne slutet på föreställningen och applåderna. Jag föreställer mig stående ovationer och se människorna på första raden med glädjeblickar i ansiktet. Jag föreställer mig mig själv under föreställningen: att känna mig fri, känna mig fylld av musiken, känna att min kropp är ett kärl för musikens kommunikation.

Känner du någon gång att du inte flyttade till Schweiz och ägnade dig åt musik på heltid när du fick chansen?

Nej. Vetenskapen var ett val som har lett mig till en fantastisk och spännande karriär: Jag får ägna större delen av min tid åt att försöka förstå ursprunget till flercelligt liv och könsceller, och det är faktiskt mitt betalda jobb att göra detta! Jag vill fortsätta välja detta. Det är superintressant och roligt.