Synapser hänvisar till kontaktpunkterna mellan neuroner där information överförs från en neuron till nästa. De förekommer vanligtvis mellan axonet hos en neuron och dendriterna hos andra neuroner. Fram till nu har synapser aldrig observerats mellan neuronens axon och det primära cilium.
Med hjälp av högupplösta mikroskop och innovativa verktyg har forskare vid HHMI:s Janelia Research Campus kika djupt in i cellen och flimmerhåren för att observera synapsen. De upptäckte en ny sorts synaps i de små hårstråna på ytan av neuroner. Denna speciella synaps representerar ett sätt att ändra det som transkriberas eller görs i kärnan, vilket förändrar hela program.
Janelia Senior Group Leader David Clapham, vars team ledde den nya forskningen, sa: "Effekterna i cellen är inte bara kortsiktiga, vissa kan vara långsiktiga. Det är som en ny brygga på en cell som ger uttryck tillgång till kromatin förändringar, vilket är mycket viktigt eftersom kromatin förändrar så många aspekter av cellen."
Upptäckten av denna nya typ av synaps kan hjälpa forskare att bättre förstå hur långvariga cellförändringar kommuniceras. De cilier, som sträcker sig från insidan av cellen, nära kärnan, till ytan, kan erbjuda en snabbare och mer fokuserad metod för celler att utföra dessa långsiktiga förändringar.
Ciliate hårliknande organeller fästa vid cellytan spelar en viktig roll i celldelningen under utvecklingen. Det är dock fortfarande svårfångat varför andra celler i våra kroppar, inklusive neuroner, behöll detta hårliknande, bakteriestora utsprång till mognad.
På grund av det faktum att dessa flimmerhår var utmanande att se med hjälp av konventionella avbildningsmetoder, har forskare i allmänhet förbisett dem. Men nyare framsteg inom bildteknik har skapat intresse för dessa små bihang.
Med hjälp av fokuserad jonstråleavsökningselektronmikroskopi, eller FIB-SEM, tar forskare en titt på flimmerhåren. De observerade ett samband, eller synaps, mellan neuronernas axon och cilium som sticker ut utanför cellkroppen. Teamet hänvisar till dessa kopplingar som "axon-cilium" eller "axo-ciliära" synapser på grund av deras strukturella likheter med kända synapser.
Senare utvecklade forskare nya biosensorer och kemiska verktyg för att fastställa funktionen av denna nya synaps. De använde fluorescenslivstidsavbildning (FLIM) för bättre mätningar av biokemiska händelser inuti flimmerhåren.
Shu-Hsien Sheu, senior forskare vid Janelia och den första författaren till den nya studien, sa: "Jag lärde mig FLIM under pandemin för att ta itu med några av de tekniska utmaningarna. Det visade sig vara en game changer.”
Med hjälp av dessa verktyg visade forskare stegvis hur signalsubstansen serotonin frigörs från axonet till receptorer på flimmerhåren. Detta utlöser en signalkaskad som öppnar kromatinstrukturen och tillåter förändringar av genomiskt material i cellens kärna.
Sheu sa, "Funktion är det som gör statiska strukturer levande. När vi väl var säkra på det strukturella fyndet, tittade vi djupt på dess funktionella egenskaper."
Sheu säger, "HHMI:s nyfikenhetsdrivna forskningsfilosofi möjliggjorde Discovery, vilket kanske inte var möjligt i en traditionell forskningsmiljö. Det här är ett bra exempel på hur vi kan göra observationer till upptäckter.”
Forskare noterade, "Eftersom signalerna som skickas över ciliärsynapsen möjliggör förändringar av genomiskt material i kärnan, är de sannolikt ansvariga för långsiktiga förändringar i neuroner än signaler som skickas från axoner till dendriter. Dessa förändringar kan vara från timmar till dagar till år, beroende på kromatinet som kodar för proteiner."
Forskare observerade främst receptorer för serotonin. Det finns minst sju till tio andra receptorer på flimmerhåren för olika signalsubstanser som nu kommer att behöva undersökas. Cilia på andra celler bortom hjärnan, som lever och njure, förtjänar också en närmare titt.
En bättre förståelse för rollen av dessa ciliära synapser och receptorer kan hjälpa forskare att utveckla mer selektiva mediciner. Läkemedel som riktar sig mot serotonintransportörer används för att behandla depression, medan serotonin också är kopplat till vår sömn-vakna cykel.
Tidskriftsreferens:
- Shu-Hsien Sheu, Srigokul Upadhyayula, Vincent Dupuy, et al. En serotonerg axon-cilium-synaps driver nukleär signalering för att förändra kromatintillgängligheten. Cell. DOI: 10.1016 / j.cell.2022.07.026
