Kan vi stoppa hjärtat från att åldras? Denna landmärke genetiska studie är en början

Hjärtan är inte menade att krossas. Men med åldern händer det. Även med en hälsosam kost och motion, när vår ålder sakta ökar, ökar risken för tilltäppta artärer, spröda blodkärl och i slutändan hjärtsvikt.

Varför?

Forskare har länge försökt reda ut mysteriet om hur åldrande länkar till ökad risk för hjärtsjukdomar, en dominerande mördare i vår tid. Det är ett tufft problem: många biologiska aspekter, som sträcker sig från naturen till näring, kan subtilt påverka hjärthälsa. För att reda ut mysteriet har vissa experiment varat i över ett halvt sekel och skalat till hundratusentals människor.

De goda nyheterna? Vi har ledtrådar. Med åldern ändrar hjärtceller drastiskt sin funktion och kämpar så småningom för att dra ihop sig och frigöras. En ny studie som publicerades i Naturåldring tittade djupt in i genetisk kod för att reda ut varför detta händer.

Med början med ett dussin frivilliga som spänner över 0 till 82 år gamla, sekvenserade teamet hela genomet av 56 hjärtmuskelceller, eller kardiomyocyter. Resultatet är den första landskapsmålningen av genetiska förändringar i det åldrande hjärtat. När vi åldras drabbas hjärtat av ett dubbelslag på DNA-nivå. Cellers genetiska kod bryts fysiskt ned, medan deras förmåga att reparera DNA eroderar.

Det är en enorm överraskning. Liksom hjärnceller är kardiomyocyter det biologiska slutspelet, eftersom de inte längre kan dela sig i nyare och yngre avkomma. Dessa typer av celler har i allmänhet en slags skyddande "rustning", eftersom de är mindre mottagliga för mutationer.

Inte så för kardiomyocyter. Jämfört med neuroner, ackumulerar cellerna snabbt DNA-skada med åldern, och i en takt tre gånger snabbare, trots att neuroner är en mycket intrikat och särskilt känslig celltyp.

"När du åldras och får fler mutationer, lägger du till skadliga effekter som kan driva hjärtat förbi en vändpunkt till sjukdom," sade studieförfattaren Dr. Ming Hui Chen, en kardiolog vid Boston Children's Hospital. "Det kan komma till en punkt där så mycket DNA är skadat att hjärtat inte längre kan slå bra."

Resultaten ger oss ett fågelperspektiv av det åldrande hjärtat. Som ett pussel "ger de ett paradigm för att förstå påverkan av åldrande på hjärtdysfunktion", skrev författarna.

Ge ditt hjärta en paus

Kardiomyocyter är tuffa varelser. Föreställ dig en pump som automatiskt och tillförlitligt sprutar ut precis rätt mängd blod, med ett förnuftigt tryck, för att vattna hela din kropp med näringsämnen. Om du har gjort någon form av VVS-arbete är det tufft. Ändå fungerar dessa celler synkroniserat, mestadels utan hicka, under hela din livstid. Det är en känslig balans: för lite tryck eller hastighet berövar din hjärna och andra extremiteter blod. För mycket, och det är som att spruta en stor trädgårdsslang med vätskor, vid högt tryck, i en liten ört som spirar i en startkruka.

Som en trädgårdsslang av gummi slits kardiomyocyter ner med åldern. De flesta fall av hjärtsvikt inträffar hos personer äldre än 65, även när de är relativt friska - det vill säga utan högt kolesterol, blodtryck eller andra vanliga riskfaktorer. Men inte allt.

"Vissa individer med låg eller medelhög risk baserat på traditionella riskfaktorer upplever fortfarande hjärtsjukdom, vilket tyder på att ytterligare, oidentifierade faktorer kan vara viktiga", skrev författarna. Vad mer är det som driver hjärtsjukdom hos den äldre befolkningen?

Lossa My Heart's DNA

För att tackla frågan vände sig teamet till ett kraftfullt genetiskt verktyg: encellssekvensering, som transkriberar DNA-kedjan i varje analyserad cell. Tekniken fångar individualitet - till exempel genetiska och andra förändringar - som annars skulle fördunklas om man analyserar och sätter i genomsnitt hundratals celler samtidigt.

Mångfalden av en cells genom var främsta i studiedesignen. "Detta är första gången somatiska mutationer har tittats på i det mänskliga hjärtat på encellsnivå", säger studieförfattaren Dr. Sangita Choudhury.

Teamet finslipade hur hjärtcellernas DNA-signatur förändras med åldern. Dessa typer av mutationer kallas "somatiska mutationer" eftersom de inte kan överföras till nästa generation.

Alla celler är inte byggda likadant. Vissa, som leverceller, kan hantera en stor mängd skador och fylla på sig själva. Andra, som kardiomyocyter, kan inte längre dela sig och behöver ta alla DNA-skador själva. Med åldern kan dessa celler ackumulera genetiska mutationer. De är knepiga: de flesta har inga uppenbara effekter, men vissa, som en skräckfilmskurk, kan tyst trigga celler att bli cancerösa, eller till och med döda dem. Dessa mutationer har tidigare kopplats till kranskärlssjukdom, en viktig orsak till hjärtproblem med åldern.

I ett försök att fånga mutationssignaturer som leder till hjärtsjukdomar, gjorde teamet en djupdykning i generna hos donerade hjärtan från människor som sträcker sig från spädbarnsåldern till äldre. Genom att isolera kärnorna – den runda, aprikosfröliknande strukturen som rymmer DNA – utvärderade de sin metod och jämförde sedan genetiska sekvenser från tre olika åldersgrupper.

De fokuserade på en huvudskillnad: singelnukleotidmutationer (även kallade singelnukleotidpolymorfier eller SNP). Dessa förändringar är enkla: de är ett enbokstavsbyte i genomet snarare än, säg, en hel del som är omvänd eller duplicerad. SNP:er, när de utvärderas som en helhet, innehåller en mängd information. De är den vanligaste formen av somatiska mutationer.

Som stift som markerar resor på en världskarta, med tillräckligt många SNP-mutationer, är det möjligt att konstruera en hel "karta" eller signatur som länkar till specifika biologiska processer eller sjukdomar. Till exempel finns det en karta för cellförändringar kopplade till röktobak eller problem med DNA-reparation.

"Att förstå mutationssignaturerna och deras mekanism för bildning kan leda till att vi upptäcker mekanismen för DNA-skada och sjukdomsprogression i det åldrande hjärtat," sa författarna.

Efter att ha sekvenserat nästan 60 prover, arbetade teamet sedan på en algoritm för att analysera data, och jämförde dem med en välkänd cancersignaturdatabas som heter COSMIC. DNA-redigeringarna ökade med åldern, med mutationstyperna passade in i fyra olika typer av signaturer. Signatur A bytte till exempel DNA-bokstäverna C och T. Även om det kanske inte låter så mycket, tänk dig att ersätta alla C i den här artikeln med Ts, eller vice versa - det skulle bryta ner hela texten.

När vi tittade närmare på den molekylära underbyggnaden av signaturerna fann teamet en potentiell boven för hjärtats åldrande och dysfunktion: oxidativ stress. En olycklig biprodukt av en cells normala ämnesomsättning, dessa molekyler fungerar som små kanonkulor och skapar förödelse inuti celler, DNA och deras membran. Medan yngre celler normalt har ett sätt att avvärja de onda attackerna, förlorar äldre gradvis denna förmåga. Resultatet är inte vackert. Hjärtceller, till exempel, kan sluta med skadade DNA-bokstäver samtidigt som deras genom-reparationsmekanism förstörs.

På ett sätt är det inte så förvånande, sa Chen. "Eftersom hjärtat alltid pumpar, använder det mycket energi", vilket producerar kemikalier som kan skada DNA. Det som kom som en chock var hjärtats speciella förmåga att avvärja skadan. Kardiomyocyter har kraften att fördubbla sina kromosomer och buffra mot obevekliga angrepp på deras DNA.

För närvarande visar studien bara att somatiska mutationer ökar med åldern, vilket korrelerar med skadade hjärtceller. Huruvida DNA-bokstavsbyten orsak hjärtskador återstår att fastställa. Men studien är den första för att dissekera hjärtsjukdomar på encellsnivå i stor skala. Det är som att gå från amatörkikare till rymdteleskopet James Webb – vi kan nu analysera varje enskild cell, som en stjärna på himlen, genom att analysera dess DNA inuti ett åldrande hjärta.

Kardiomyocyter åt sidan, "Vi vill också titta på olika celltyper i hjärtat," sa Choudhury. "Vi har bara rört toppen av isberget."

Image Credit: AnaitSmi / Shutterstock.com