Androgen deprivation therapy (ADT) är den huvudsakliga behandlingen för metastaserad prostatacancer, men progression till kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) är nästan universell. På senare år har potenta androgenreceptorhämmare (AR) utvecklats, inklusive AR-antagonisten enzalutamid.
Även om de är framgångsrika i de flesta fall kan dessa läkemedel så småningom sluta fungera, men det finns en begränsad förståelse för hur denna förändring sker. En ny studie från University of Michigan Rogel Cancer Center föreslår att androgenreceptorhämmare i grunden kan omforma och omforma prostatatumörers funktion och, i vissa fall, till och med göra dem mer aggressiva.
Joshi Alumkal, MD, Wicha familjeprofessor i onkologi och professor i internmedicin, vars team ledde denna forskning i samarbete med Zheng Xia-laboratoriet vid Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute, sa: "Det största ouppfyllda behovet på kliniken just nu är att förstå lösningarna i en tumör som blir resistent mot androgenreceptorinriktade läkemedel så att vi kan avgöra hur vi bäst ska behandla patienten vars tumör har börjat växa."
"När enzalutamid slutar fungera finns det begränsade alternativ. Vi vet inte hur eller varför de flesta tumörer blir resistenta."
Forskare ville förstå vad som fanns i dessa tumörer till att börja med, och vad som hände efter att tumörer började växa vid behandling med enzalutamid. Patienter inkluderades i en långtidsstudie för att samla in metastaserande biopsier före och efter att tumören utvecklat terapiresistens. Forskare fick upprepade prover från 21 patienter, vilket gjorde det möjligt för dem att förstå mekanismerna i varje patients tumör.
Alumkal säger, "Detta är den största samlingen av matchade metastaserande biopsier före och efter enzalutamid. För att förstå resistens mot läkemedel samlar forskare ofta in prover från vissa patienter före behandling och från en annan grupp vars tumörer är behandlingsresistenta. Men det tillvägagångssättet är mycket mindre exakt eftersom det kan finnas andra betydande skillnader mellan dessa patienter. Du kan inte peka ut om skillnaderna har något att göra med läkemedelsexponering eller har mer att göra med att tumörerna bara är olika, till att börja med.”
Den sekventiella provtagningsmetoden ger en tydligare bild av hur enzalutamidresistens kan uppstå.
Efter jämförelse av baslinjeprovet med progressionsprovet från samma patient, fann forskare inte signifikanta genuttrycksförändringar i de flesta tumörer.
Alumkal säger, "Att genuttrycksprogrammet för en tumör före behandling såg väldigt likt ut vid progression när man fick enzalutamid är ganska anmärkningsvärt. Det talar om hur väl de flesta av tumörerna kunde anpassa sig och hålla androgenreceptormotorn på trots enzalutamidbehandling."
Men det var inte den enda överraskningen.
I tre av de 21 fallen såg Alumkal och hans team en djupgående förändring i tumörernas ledningar – eller genuttrycksprogram –.
Alumkal sa, "Vi visste att ibland blir tumörer bränsleoberoende och inte längre förlitar sig på androgenreceptorn. Dessa tumörer aktiverar istället ett genuttrycksprogram som är vanligare i nervceller, snarare än prostataceller, och övergår till en aggressiv form som kallas neuroendokrin prostatacancer."
”I 15 procent av fallen blev tumörerna också bränsleoberoende av en annan anledning. Dessa tumörer kopplades unikt och överensstämde mest med en subtyp av prostatacancer som kallas dubbelnegativ prostatacancer, vilket betyder att tumörerna inte längre hade androgenreceptorn som motor. Men de blev inte heller neuroendokrin prostatacancer.”
"Inledningsvis är nästan alla prostatatumörer gasslukare: mycket bränsleberoende och drivs av androgenreceptorn som motor. När de behandlas med hormonella behandlingar förblir de flesta tumörer bränsleberoende men blir mer bränsleeffektiva och kan gå längre med mindre bensin.”
"Vårt arbete visade att majoriteten av tumörerna - även efter att ha fått enzalutamid - förblir mycket bränsleberoende, vilket tyder på att fortsatt inriktning mot androgenreceptorn kan göra en enorm skillnad i dessa tumörer."
Alumkal fann att tre tumörer omvandlades till dubbelnegativ prostatacancer - liknande ett elektriskt fordon. Bensinmotorn ersattes av en helt distinkt uppsättning maskiner som gjorde att tumörer kunde växa och överleva. "DNA-mutationerna som hittades i baslinje- och progressionsbiopsierna från dessa omvandlartumörer var desamma, vilket starkt tyder på att enzalutamid helt kopplade om motorn i den ursprungliga bränsleberoende tumören för att bli bränsleoberoende vid sjukdomsprogression. Det är en dramatisk förändring att linda huvudet runt."
Alumkals team upptäckte särskilda gener som uttrycktes starkt i baslinjetumörerna som i slutändan utvecklades till dubbelnegativ prostatacancer, trots att baslinjetumörerna hade ett liknande utseende under mikroskopet. Detta fynd antyder att vissa tumörer existerar i ett hybridtillstånd, initialt bränsleberoende men mottagliga för att utvecklas till dubbelnegativa prostatacancer efter enzalutamidbehandling.
Alumkal säger, "Resultat från den sekventiella provtagningsmetoden tyder på att enzalutamid får tumörer att anpassa sig, i vissa fall dramatiskt."
Alumkal konstaterar det "gensignaturen han identifierade är preliminär, och teamet har mer att göra. Ändå är det faktum att DNA- ser liknande ut i omvandlarna tyder starkt på att enzalutamid omprogrammerar tumörer. Vi har mer att göra, men det kan vara möjligt i förväg att identifiera patienter med störst risk att få sin tumör att bli bränsleoberoende efter behandling med läkemedel som enzalutamid."
Tidskriftsreferens:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. Transkriptionell profilering av matchade patientbiopsier klargör molekylära determinanter för enzalutamid-inducerad härstamningsplasticitet. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
