Tumörer är resultatet av en ansamling av genmutationer som ökar risken med åldern. Men till skillnad från människor verkar elefanter motverka denna trend. Trots deras stora kroppsstorlek och en förväntad livslängd som är jämförbar med människor, uppskattas cancerdödligheten hos elefanter till mindre än 5 % (snarare än upp till 25 % hos människor).
Elefanter har 20 kopior av p53-genen, känd som "väktaren av genomet." Enligt forskare är elefanters höga motståndskraft mot cancer kopplat till dessa gener.
I en ny studie, forskare från sju forskningsinstitutioner, inklusive University of Oxford och University of Edinburgh, använde banbrytande bioinformatisk modellering för att identifiera de molekylära interaktionerna av p53-proteinet som är känt för att ge skydd mot cancrar.
P53 reglerar reparationsmekanismerna för DNA-. Det stoppar också okontrollerad celltillväxt. Aktivering av detta protein sker när DNA skadas. Vid aktivering hjälper den till att orkestrera ett svar som pausar DNA-replikation och reparerar eventuella okorrigerade kopior av cellen. I replikerade celler med oskadat DNA är p53-reparationsaktiviteten onödig och inaktiveras av ett annat protein, onkogenen MDM2 E3 ubiquitinligas.
Friska celler som förökar sig och replikerar, reparerar skadade celler och eliminerar celler med misslyckade reparationer eller betydande skador beror på den reglerade interaktionen, eller "handskakning", mellan p53 och MDM2.
Elefanter verkar ha 40 alleler, eller versioner, från sina tjugo p53-gener, men var och en är strukturellt något annorlunda. Detta ger elefanter ett bredare spektrum av molekylära anti-cancerinteraktioner än människor med bara två alleler från en enda gen.
Tack vare biokemisk analys och datorsimuleringar kunde forskare särskilja handskakningsinteraktionen mellan elefantens olika p53-isoformer och MDM2. De fann att de mindre variationerna i molekylär sekvens orsakar olika molekylära strukturer för var och en av p53-molekylerna. De mindre strukturella variationerna ändrar avsevärt isoformens tredimensionella struktur och handskakningen mellan p53 och MDM2.
Forskargruppen fann att, på grund av förändringarna i kodande sekvenser och molekylstruktur, undgick flera p53 interaktionen med MDM2 som normalt skulle resultera i deras inaktivering.
Medförfattare professor Robin Fåhraeus, INSERM, Paris, sa: "Detta är en spännande utveckling för vår förståelse av hur p53 bidrar till att förebygga cancerutveckling. Hos människor är samma p53-protein ansvarigt för att avgöra om celler ska sluta proliferera eller gå in i apoptos, men hur p53 tar detta beslut har varit svårt att klarlägga. Förekomsten av flera p53 isoformer i elefanter med olika kapacitet att interagera med MDM2 erbjuder ett spännande nytt tillvägagångssätt för att kasta nytt ljus över p53:s tumörsuppressoraktivitet.”
Motsvarande författare, Dr. Konstantinos Karakostis, autonoma universitetet i Barcelona, noterade: "Begreppsmässigt etablerar ackumuleringen av strukturellt modifierade p53-pooler, som kollektivt eller synergistiskt samreglerar svaren på olika påfrestningar i cellen, en alternativ mekanistisk modell för cellreglering av hög potentiell betydelse för biomedicinska tillämpningar."
Tidskriftsreferens:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. Elefanten utvecklade p53-isoformer som undkommer MDM2-medierat förtryck och cancer. Molekylärbiologi och evolution, volym 39, nummer 7, juli 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
