Hur forskare återupplivade organ hos grisar en timme efter att de dog

Syre är livets elixir. Stoppa dess flöde – under en stroke, hjärtinfarkt eller död – och kroppens vävnader reagerar i en biologisk storm som så småningom leder till deras död.

Det är inte bra för organtransplantationer. De flesta donerade organ kämpar för att överleva bortom döden. Berövade på syre förlorar de snabbt sin funktion. Celler förvandlas till sura, uppsvällda klumpar som läcker och skadar sina grannar. Immunförsvaret ökar och pumpar ut ett dödligt hopkok av hormoner och immunkemikalier som skickar hjärnan och immunsystemet till hyperdrift, vilket skadar de flesta organ i processen. Med andra ord, när döden väl inträtt finns det ingen återvändo.

Eller är det?

En ny studie in Natur tyder på att det kan finnas. Med hjälp av ett externt cirkulationssystem återupplivade ett team av forskare delvis organ hos grisar timmar efter deras död. Systemet, kallat OrganEx, fungerar som ett alternativt cirkulationssystem. Istället för blod pumpar den en syntetisk ersättning för att lura kroppen att tro att den fortfarande är lite levande.

För att vara tydlig, gjorde forskarna inte griszombies. Även om blodersättningsreceptet hjälpte till att bevara en del hjärnvävnad, återaktiverade det inte någon koordinerad elektrisk aktivitet i neuroner. Det är med andra ord extremt osannolikt att grisarna återfick något medvetande under ingreppet. Men andra kroppsorgan fick en potentiell uppsving för ett andra liv. Celler i hjärtat, levern och njurarna reparerade sig själva baserat på flera molekylära analyser.

Målet är inte att bygga en nyålders Frankenstein. Det är snarare för att hjälpa till med strömmen organtransplantation brist och hälsonödsituationer orsakade av trångt blodflöde. "Prestationen pekar på sätt att förbättra transplantationer och behandlingen av stroke och hjärtattacker," skrev Dr Robert Porte vid universitetet i Groningen i Nederländerna, som inte var involverad i studien.

Det är inte lagets första försök att återuppliva döda organ. Tillbaka i 2019, utlöste de hjärnaktivitet hos grisar fyra timmar efter deras bortgång, vilket utlöste en eldstorm om hur man definierar döden. "Under större delen av mänsklighetens historia var döden väldigt enkel... nu måste vi ifrågasätta vad som är oåterkalleligt." sade Dr Christof Koch, president och chefsforskare vid Allen Institute of Brain Science vid den tiden.

"Detta är en verkligt anmärkningsvärd och otroligt betydelsefull studie. Det visar att celler i däggdjursorgan (inklusive människor) som hjärnan efter döden inte dör på många timmar." sade Dr Sam Parnia vid New York University, som inte var involverad i studien.

Startar om hjärnan

De första bitarna av döden är inte vackra. När cellerna berövas syre, går deras inre molekylära processer i topp. Processen kallas ischemi, vilket innebär brist på blod som normalt bär syre. Som en dal av grödor utan vatten är det ett dåligt tecken: ischemi i hjärtat kan utlösa en hjärtattack; till hjärnan, en stroke.

Lösningen ska vara enkel. Lägg till mer syre till cellerna, som vatten till grödor, och de borde piggna till direkt.

Inte riktigt. Med försök och misstag insåg forskare att pumpning av syrefattig vävnad - säg en hjärna eller hjärta - med syrerikt blod orsakar mer skada. Det är som att plötsligt övervattna en uttorkad kaktus och ruttna dess rötter.

Vi är fortfarande inte helt säkra på varför detta händer, men forskare har kokat idéer. Ett första genombrott från samma team kom 2019, då de utvecklade en teknik som heter BrainEx för att hjälpa till att återställa en viss neural funktion i 32 grishuvuden efter 6 timmars utarmat syre. Genom att pumpa in en uppvärmd konserveringsvätska i hjärnans artärer visade hjärncellerna normala metaboliska aktiviteter och behöll sin struktur - som normalt skulle kollapsa i döden. Individuella neuroner utlöste också elektriska skurar, men hjärnorna visade inga tecken på sofistikerad neural aktivitet eller medvetenhet.

Men resultaten väckte en idé för studieförfattaren Dr. Nenad Sestan vid Yale University. Hjärnan är ett exceptionellt känsligt organ som är känsligt för syrebrist. Om vi ​​kan starta om det något, varför inte göra samma sak för organ i hela kroppen?

"Om du kan återfå någon funktion i en död grishjärna, kan du göra det i andra organ också," han sade.

Allt, överallt, allt på en gång

Låt oss backa.

Vid döden slutar hjärtat att pumpa. Detta innebär att alla vävnader svälts på syre och näringsämnen, och även efter reperfusion med blod vissnar de bort. Deras skyddande membran bryts ner. Organ förlorar sin strukturella integritet.

Tricket för att hålla vävnaden frisk är en speciell vätska som kallas kryoskyddande perfusat. Se det som en otroligt näringsrik smoothie som går rakt in i blodcirkulationen. Eller biologiskt flytande guld. Författarna har ett recept: Hemopure, en kemikalie som efterliknar proteiner i röda blodkroppar för att hjälpa till att transportera syre; kemikalier för att skydda mot blodproppar; och en mängd näringsämnen för att skydda cellerna mot skador.

Men att skydda hela kroppen är ett mycket större jobb än att bara bevara någon nervfunktion. I den nya studien gjorde författarna några justeringar av deras recept. En viktig del var att lägga till komponenter som hjälper till att hålla immunförsvaret i schack. En annan var en stänk av elektrolyter för att hjälpa döende vävnader och att ändra typen av antibiotika. De döpte sin nya teknologi till OrganEx.

För att transfundera det "konstgjorda blodet" riggade teamet upp ett automatiserat system som pumpar perfusatet in i grisarnas blodomlopp. De hade alla dött av hjärtstopp en timme tidigare och hade ingen puls. Teamet ställde sitt OrganEx-system mot guldstandarden för vård – ECMO, eller en extrakorporeal membransyresättningsmaskin – som sjukhusen använder som ett försök till Mary för människor som kämpar med syre, till exempel Covid-19.

Sex timmar senare kontrollerade de resultatet. ECMO kunde inte på rätt sätt ge syre till alla organ. Några av de mindre blodkärlen hade kollapsat. Däremot hade djur som behandlats med OrganEx-systemet få problem med elektrolyter eller surhet, vilket är vanliga problem med ruttnande celler. Om man gräver djupare verkade tre typer av hjärnceller bevaras bättre i den prefrontala cortex (en hjärnregion framtill på huvudet som är viktig för resonemang och andra exekutiva funktioner).

Teamet gick bortom hjärnan och testade sedan OrganEx på en hel rad kroppsorgan, såsom hjärta, lungor, lever, njuraroch bukspottkörteln. Systemet verkade få tillbaka cirkulationen i växel, med syre som flödade till vävnader i kroppen. Vissa delar av organen tog upp glukos, en typ av sockerceller som ofta används för ämnesomsättning. Levern på OrganEx-behandlade grisar pumpade också ut ett normalt protein, till skillnad från de under ECMO. Cellernas genetiska programmering kom också tillbaka till liv, vilket ökade gener involverade i cellulär reparation och restaurering.

"Under mikroskopet var det svårt att se skillnaden mellan ett friskt organ och ett som hade behandlats med OrganEx-teknologi efter döden," sade studieförfattaren Dr Zvonimir Vrselja.

Om du inte kan säga, spelar det någon roll?

Ja det gör det. Även om OrganEx hjälper till att återuppliva grisars organ, är det långt ifrån ett avlidet djur som återupplivas. Snarare var deras organ bättre skyddade från låga syrenivåer, som uppstår under hjärtinfarkt eller stroke.

"Man kan föreställa sig att OrganEx-systemet (eller komponenter därav) kan användas för att behandla sådana människor i en nödsituation", sa Porte.

Tekniken kan också hjälpa till att bevara donatororgan, men det är en lång väg att gå. För Dr. Brendan Parent, chef för transplantationsetik och policyforskning vid NYU Grossman School of Medicine, kan OrganEx tvinga fram en omtanke för området. Är det till exempel möjligt att någon kan ha arbetande perifera organ men aldrig återfå medvetandet? När den medicinska tekniken utvecklas blir döden en process, inte ett ögonblick.

"Denna situation är känd i medicinska samhällen som "bron till ingenstans", och har redan blivit vanligare med ökad användning av ECMO vid ECPR [extrakorporeal hjärt-lungräddning]," skrev Förälder.

För nu tyder studien på att vävnader och organ har en överraskande förmåga att regenerera efter att ha blivit berövade blod. "Sammantaget kommer ytterligare optimering och expansion av vår teknologi att behövas för att till fullo förstå dess bredare effekter på ischemiska vävnader och återhämtning," sa författarna.

Bildkredit: David Andrijevic, Zvonimir Vrselja, Taras Lysyy, Shupei Zhang; Sestan Laboratorium; Yale School of Medicine. OrganEx återställer vävnadsfunktioner en timme efter döden; njurarna återfår sin struktur.