Hur hjärnan skyddar sig från blodburna hot | Quanta Magazine

Tillräckligt med pints öl kan få dig att ramla av din barstol eller högljutt recitera texter till tidiga 2000-talssyltar för totalt främlingar, eftersom alkohol kan ta sig förbi ett av kroppens starkaste försvar. Om du någonsin har varit full, hög eller dåsig av allergimedicin, har du upplevt vad som händer när vissa molekyler besegrar försvarssystemet som kallas blod-hjärnbarriären och tar sig in i hjärnan.

Inbäddad i väggarna i de hundratals miles av kapillärer som slingrar sig genom hjärnan, hindrar barriären de flesta molekyler i blodet från att någonsin nå känsliga neuroner. På samma sätt som skallen skyddar hjärnan från yttre fysiska hot, skyddar blod-hjärnbarriären den från kemiska och patogena.

Även om det är en fantastisk prestation inom evolutionen, är barriären mycket till besvär för läkemedelsutvecklare, som har ägnat decennier åt att selektivt försöka övervinna den för att leverera terapi till hjärnan. Biomedicinska forskare vill förstå barriären bättre eftersom dess misslyckanden verkar vara nyckeln till vissa sjukdomar och eftersom manipulering av barriären kan bidra till att förbättra behandlingen av vissa tillstånd.

"Vi har lärt oss mycket under det senaste decenniet," sa Elizabeth Rhea, en forskningsbiolog vid University of Washington Medicine Memory och Brain Wellness Center. Men "vi står definitivt fortfarande inför utmaningar när det gäller att få fram substrat och terapier."

Skydd, men inte en fästning

Liksom resten av kroppen behöver hjärnan cirkulerande blod för att leverera viktiga näringsämnen och syre och för att transportera bort avfall. Men blodkemin fluktuerar hela tiden, och hjärnvävnaden är extremt känslig för sin kemiska miljö. Neuroner är beroende av exakta frisättningar av joner för att kommunicera - om joner kunde flöda fritt ut ur blodet, skulle precisionen gå förlorad. Andra typer av biologiskt aktiva molekyler kan också sno de känsliga nervcellerna och störa tankar, minnen och beteenden.

"Det är verkligen där för att kontrollera miljön för korrekt hjärnfunktion," sa Richard Daneman, en docent i farmakologi vid University of California, San Diego.

Så blod-hjärnbarriären ger skydd, men det är inte en diskret struktur som väggarna runt en fästning. Istället syftar termen på de unika egenskaperna hos blodkärlen i hjärnan och de hos de närliggande hjärncellerna som lindar tätt runt dessa kärl.

De flesta av kroppens kapillärer är "läckande" på molekylär nivå för att tillåta fritt flöde av näringsämnen och andra ämnen. Deras permeabilitet är avgörande för funktionen hos organ som njure och lever.

Men hjärnans blodkärl är byggda till en högre, mindre läckande standard. Endotelcellerna som utgör kapillärväggarna fästs tätt ihop av strukturer som kallas täta junctions. Tunna parallella proteinsträngar håller ihop cellerna som "trådar genom tegelstenarna", sa Elisa Konofagou, professor i biomedicinsk teknik och radiologi vid Columbia University. Ett fåtal sorters molekyler kan ta sig förbi, men i små mängder. Och de är för det mesta mycket små och vattenlösliga.

Men hjärnan behöver också många andra molekyler som glukos och insulin, som inte kan klämma sig mellan tight junctions. Barriären är därför också kantad av pumpar och receptorer som, precis som studsare för en elitklubb, bara tillåter vissa molekyler att komma in - och snabbt skjuter ut de flesta inkräktare. Bortom själva kapillärväggen finns lager av stödjande celler inklusive pericyter och astrocyter, som också hjälper till att upprätthålla barriären och justera dess permeabilitet.

Trots alla dessa lager av skydd, kommer vissa oönskade ämnen igenom till hjärnan på ett tillförlitligt sätt. Etanol, huvudingrediensen i alkoholhaltiga drycker, kan helt enkelt diffundera genom cellmembranen. Vissa molekyler ser för mycket ut som de som behövs för att hållas utanför. Om du någonsin har undrat varför receptfria antihistaminer mot allergier gör dig sömnig, beror det på att de glider genom barriären och når dina nervceller. (Nya antihistaminer som inte är dåsiga tränger inte igenom barriären och verkar bara på immunceller i blodet.)

Blod-hjärnbarriären är "där för att leverera vad hjärnan behöver", sa Daneman. Men inte alla delar av hjärnan behöver samma molekyler, så barriären är inte densamma överallt. Barriären i olfaktoriska glödlampan, till exempel, fungerar annorlunda och har en annan proteinsammansättning än barriären i hippocampus, sa Rhea.

Faktum är att vissa delar av hjärnan inte har en traditionell blod-hjärnbarriär alls. I choroid plexus, en vävnad i de stora håligheterna i hjärnan som producerar cerebrospinalvätska (CSF), är blodkärlens väggar mycket läckare. De måste bero på att "blod-CSF"-barriären i plexus åderhinne behöver utsöndra en halv liter CSF i hjärnan varje dag, och den typen av produktion kräver stora mängder vatten, joner och näringsämnen från blodet.

Även om denna skyddande funktion inte är perfekt, är den så universell användbar att varje organism med ett komplext nervsystem har något som liknar en blod-hjärnbarriär, sa Daneman.

Även flugor och andra insekter, som inte har blodkärl, har en. Deras motsvarighet till blod rinner helt enkelt genom organ inuti deras exoskelett, men deras motsvarighet till en hjärna är omsluten av skyddande gliaceller.

Ett "ozonlager"

När barriären går sönder leder det till en våg av problem till hjärnan. Blod-hjärnbarriären "är som ozonskiktet för jorden," sa Berislav Zlokovic, ordförande för avdelningen för fysiologi och neurovetenskap vid Keck School of Medicine vid University of Southern California. Precis som att öppna ett hål i det tunna atmosfäriska lagret fick skadlig strålning att översvämma planeten, kan öppnandet av blod-hjärnbarriären orsaka att skadliga molekyler översvämmar hjärnan.

Många grupper undersöker hur barriären förändras vid sjukdom eller skada. En nedbrytning av blod-hjärnbarriären är ett kännetecken för till exempel Alzheimers sjukdom. En färsk studie i tidskriften Nature Neuroscience kartlagt betydande förändringar av genuttryck inom blod-hjärnbarriärceller i hjärnan hos Alzheimerspatienter. Vid multipel skleros bryts blod-hjärnbarriären ner, vilket leder till ett överflöde av immunsystemceller i hjärnan som sedan attackerar den skyddande isoleringen runt neuroner. Traumatiska hjärnskador och stroke kan också öppna upp barriären och orsaka potentiellt oåterkalleliga skador.

Att selektivt öppna eller stänga blod-hjärnbarriären kan dock vara fördelaktigt. Många potentiellt användbara läkemedel kan inte ta sig förbi barriären. Det beror delvis på att en stor del av framstegen i att studera blod-hjärnbarriären hindrades av tekniska begränsningar, av vilka många sedan dess har övervunnits med ny teknik, säger Maria Lehtinen, ordförande i pediatrisk patologiforskning vid Boston Children's Hospital. "Jag tycker att det här är en riktigt spännande tid för fältet."

Under de senaste åren har många grupper nollställt sig på en "trojansk häst"-strategi där droger piggyback in i hjärnan genom att hålla fast vid molekyler som naturligt kan passera barriären. Annat arbete har tittat på att använda riktat ultraljud för att öppna upp delar av barriären och leverera läkemedel för att behandla Parkinsons sjukdom och andra åkommor. I en nyligen genomförd studie i Vetenskap Förskott, till exempel, forskare levererade framgångsrikt fluorescerande proteiner till hjärnan på makaker genom att öppna blod-hjärnbarriären med ultraljud. De arbetar nu för att anpassa det tillvägagångssättet till leverans av genterapiläkemedel som kan bekämpa Parkinsons sjukdom.

Där blod-hjärnbarriären en gång ansågs vara en statisk, oföränderlig vägg, ser forskare den nu som dynamisk och "levande", sa Lehtinen. Det "växer och utvecklas sannolikt på olika sätt i olika delar av nervsystemet." Det knarrar tillfälligt naturligt när vi är i djup REM-sömn eller när vi tränar. Det förändras med exponering för hormoner och droger, vilket stänger av gamla vägar för inträde eller öppnar nya. När vissa molekyler binder till barriären kan dess celler ibland signalera till hjärnan hur man ska agera utan att någonsin släppa igenom molekylen, sa Rhea.

Så snarare än en stenvall runt en medeltida fästning, är blod-hjärnbarriären som en magisk mur där dörrar dyker upp och försvinner och fönster växer sig större och mindre. Vissa delar smulas sönder, vissa delar byggs tillbaka - och det förändras ständigt.

Blod-hjärnbarriären är "aldrig statisk", sa Rhea. "Det är aldrig bara den här muren som behöver övervinnas."

Redaktörens anmärkning: Maria Lehtinen är utredare vid Simons Foundations Autism Research Initiative (SFARI) och Richard Daneman har tidigare fått medel från Simons Foundation. Simons Foundation finansierar också Quanta som en redaktionellt oberoende tidning. Finansieringsbeslut har inget inflytande på vår täckning.