Molecular photoswitch kan hjälpa till att skapa bättre läkemedel mot cancer

Tack vare mätningar vid den schweiziska röntgenfrielektronlasern (SwissFEL) och den schweiziska ljuskällan (SLS), har forskare vid Paul Scherrer Institute (PSI) lyckats producera de första videorna som visar hur ett fotofarmakologiskt läkemedel binder till och frigörs från sitt proteinmål. Dessa filmer kan bidra till att förbättra vår förståelse av bindning av ligand-protein, kunskap som kommer att vara viktig för att utforma mer effektiva terapier.

Fotofarmakologi är ett nytt medicinområde som involverar användning av ljuskänsliga läkemedel för att behandla sjukdomar som cancer. Läkemedelsmolekylerna innehåller molekylära "fotoswitchar" som aktiveras av ljuspulser när de har nått målområdet i kroppen – till exempel en tumör. Läkemedlet avaktiveras sedan med ytterligare en ljuspuls. Tekniken kan bidra till att begränsa de potentiella biverkningarna av konventionella läkemedel och kan också bidra till att mildra utvecklingen av läkemedelsresistens.

I det nya arbetet har forskare under ledning av Maximilian Wranik och Jörg Standfuss studerade combretastatin A-4 (CA4), en molekyl som visar mycket lovande som en anti-cancerbehandling. CA4 binder till proteinet tubulin – ett avgörande protein i kroppen som är viktigt för celldelningen – och bromsar tillväxten av tumörer.

Teamet använde en CA4-molekyl som gjorts ljuskänslig genom tillsats av en azobensenbrygga bestående av två kväveatomer. "I sin böjda form binder den här molekylen perfekt till den ligandbindande fickan i tubulin, men den förlängs vid ljusbelysning och driver den bort från sitt mål", förklarar Standfuss.

Tubulin anpassar sig till CA4-molekylens förändrade form

För att bättre förstå denna process, som äger rum på millisekunders tidsskala och på atomnivå, använde Wranik och Standfuss en teknik som kallas tidsupplöst seriell kristallografi vid SLS synkrotron och SwissFEL.

Forskarna observerade hur CA4 frigjordes från tubulin och de efterföljande konformationsförändringarna som inträffade i proteinet. De fick nio ögonblicksbilder 1 ns till 100 ms efter att CA4 hade avaktiverats. De kombinerade sedan dessa ögonblicksbilder för att producera en video som avslöjade att en cis-till-trans-isomerisering av azobensenbindningen ändrar CA4:s affinitet för tubulin så att det frigörs från proteinet. Tubulinet i sin tur anpassar sig till förändringen i CA4:s affinitet genom att "kollapsa" dess bindningsficka precis innan ligandfrisättning, innan den återbildas igen.

"Ligandbindning och avbindning är en grundläggande process som är avgörande för de flesta proteiner i vår kropp", säger Standfuss. "Vi har direkt kunnat observera processen i ett cancerläkemedelsmål. Förutom den grundläggande insikten hoppas vi att en bättre lösning av det dynamiska samspelet mellan proteiner och deras ligander kommer att ge oss en ny tidsdimension för att förbättra strukturbaserad läkemedelsdesign."

Fotoswitchar aktiverar selektivt individuella neuroner

I den aktuella studien, detaljerad i Nature Communications, fokuserade PSI-forskarna på reaktionen som inträffar på en tidsskala från nanosekund till millisekund. Men de samlade också in data som täcker den fotokemiska delen av reaktionen från femtosekunder till pikosekunder. De slutför nu analysen av dessa resultat och hoppas kunna publicera ett nytt dokument om detta arbete snart.

"I slutändan vill vi producera en molekylär film som täcker hela reaktionen av hur ett fotofarmakologiskt läkemedel ändrar sin form över 15 storleksordningar i tiden," säger Standfuss Fysikvärlden. "En sådan tidsperiod skulle tillåta oss att erhålla de längsta dynamiska strukturella data för någon läkemedel-protein-interaktion hittills."

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Källa: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/