Immunterapi – att utnyttja kroppens eget immunsystem för att bekämpa cancer – har potential att revolutionera cancervården. Men medan blodcancer som leukemi och lymfom svarar bra på cancerimmunterapi, visar solida tumörer ett begränsat svar.
En möjlig orsak till denna skillnad är det varierade uttrycket av ytproteiner i olika cancerformer. Till exempel uttrycks det membranbundna proteinet SLAMF7 – som aktiverar immunförsvaret och föranleder fagocytos (intag) av cancerceller av immunceller – uttrycks av blodcancerceller, men inte av solida tumörer.
I syfte att göra solida tumörceller mer mottagliga för immunterapi har forskare vid University of Texas MD Anderson Cancer Center har utvecklat en nanoteknologiplattform som triggar deras uttryck av SLAMF7. Beskrivs i Natur nanoteknik, är plattformen baserad på bispecifika tumörtransformerande nanopartiklar (BiTNs) som omfattar en polymer kärna konjugerad med tumörriktade ligander och SLAMF7.
"Med den här nya plattformen har vi nu en strategi att omvandla en solid tumör, åtminstone immunologiskt, till att likna en hematologisk tumör, som ofta har en mycket högre svarsfrekvens på immunterapibehandlingar", säger Wen Jiang, som ledde studien tillsammans med Betty Kim. "Om vi kan översätta och validera detta tillvägagångssätt på kliniken, kan det göra det möjligt för oss att komma närmare den maximala aktivitetsnivån från immunterapiläkemedel med cancer som traditionellt inte har svarat bra."
In vitro och in vivo- bedömning
Forskarna undersökte först plattformen vitro, genom att använda HER2-positiva bröstcancerceller. De skapade cellspecifika BiTNs för denna applikation genom att konjugera nanopartiklarna med anti-HER2-antikroppar för att binda till tumörcellerna och SLAMF7 för att aktivera ett immunsvar. Det resulterande nanokonjugatet – BiTNHENNE – riktade selektivt HER2-positiva bröstcancerceller och märkte dem med SLAMF7.
Teamet bekräftade att BiTNHENNE-märkta cancerceller framkallade en högre nivå av fagocytos jämfört med okonjugerade nanopartiklar. BiTNHENNE sensibiliserade också bröstcancercellerna för behandling med en anti-CD47-antikropp, som blockerar "ät mig inte"-signalen från tumörceller, vilket ytterligare höjer fagocytisk aktivitet.
Därefter utvärderade teamet BiTNHENNE hos möss med bröstcancertumörer av antingen TUBO-celler, som uttrycker gnagarversionen av HER2, eller 4T1-celler som saknar denna receptor. Behandling med BiTNHENNE plus anti-CD47 minskade signifikant tumörbördan och förlängde överlevnaden för möss med TUBO-tumörer; antitumöreffekten observerades inte i 4T1-tumörerna.
Forskarna noterar att kombinationsbehandlingen ledde till betydande tumörhämning jämfört med BiTNs eller enbart anti-CD47. En långtidstoxicitetsstudie fann ingen signifikant skillnad i blodvärden mellan obehandlade och behandlade möss.
För att visa mångsidigheten hos BiTN-plattformen anpassade forskarna nanopartiklarna för att rikta in sig på en annan tumörreceptor – folatreceptorn som uttrycks av trippelnegativ bröstcancer. De skapade BiTNFo genom att ersätta anti-HER2-antikroppen med folat. BiTNFo riktade och transformerade cancerceller till SLAMF7-uttryckande celler. Som förväntat, inkubering av 4T1-celler med BiTNFo och anti-CD47 ledde till större fagocytos än vad som setts för TUBO-celler.
"Eftersom det här är konstruerade konstruktioner kan detta användas som en plug-and-play-metod för att införliva olika tumörinriktade medel eller immunmolekyler på ytan av nanopartikeln", säger Kim i ett pressmeddelande.
Forskarna testade också BiTNFo i en spontan 4T1-metastasmusmodell, som behandlade de primära tumörerna med BiTNFo och anti-CD47 före kirurgisk resektion. Denna kombination hämmade lokal sjukdomsåterfall men reducerade inte fjärrmetastaser eller förlängde den totala överlevnaden. Att lägga till anti-PD1 till behandlingen ledde dock till förlängd metastashämning, med två av sju möss som uppvisade långvarig tumörfri överlevnad.
Immunterapi plus ett utbrott av strålning behandlar hjärntumörer hos möss
Slutligen, för att ytterligare förbättra den translationella relevansen av denna modell, undersökte teamet en behandlingsregim efter operation. Här resekerades tumörer i möss på dag 12 utan någon förbehandling, och sedan från dag 15 behandlades djuren med trippelkombinationen av BiTNFoanti-CD47 och anti-PD1. Denna postoperativa behandling hämmade metastaser och förlängde överlevnaden – vilket indikerar att även utan intratumörbehandling kan BiTNs hjälpa till att eliminera kvarvarande tumörceller och minska systemisk sjukdom.
Därefter fokuserar forskarna på att översätta denna nya teknik till kliniken. "För att göra klinisk översättning enklare undersöker vi en proteinbaserad strategi där vi kommer att utveckla ett bispecifikt protein som kan fungera på samma sätt som BiTN," säger Jiang Fysikvärlden. "Detta kommer att kräva lite protein-/antikroppsteknik men kommer troligen att vara lättare att uppfylla regulatoriska godkännanden."
