Neurovetenskapsmän, som är intresserade av hur hjärnor fungerar, fokuserar naturligtvis på neuroner, de celler som kan förmedla element av sinne och tanke till varandra via elektriska impulser. Men lika värd att studera är ett ämne som finns mellan dem - en trögflytande beläggning på utsidan av dessa neuroner. Ungefär likvärdigt med brosket i våra näsor och leder, grejerna klamrar sig fast som ett fiskenät till några av våra nervceller, vilket inspirerar namnet perineuronala nät (PNNs). De är sammansatta av långa kedjor av sockermolekyler fästa på en proteinställning, och de håller nervceller på plats, vilket hindrar dem från att spira och skapa nya kopplingar.
Med tanke på denna förmåga ger denna föga kända neurala beläggning svar på några av de mest förbryllande frågorna om hjärnan: Varför absorberar unga hjärnor ny information så lätt? Varför är de fruktansvärda minnen som följer med posttraumatisk stressyndrom (PTSD) så svåra att glömma? Varför är det så svårt att sluta dricka efter att ha blivit beroende av alkohol? Och enligt ny forskning från neuroforskaren Arkady Khoutorsky och hans kollegor vid McGill University vet vi nu att PNN:er också förklarar varför smärta kan utvecklas och kvarstå så länge efter en nervskada.
Neural plasticitet är förmågan hos neurala nätverk att förändras som svar på upplevelser i livet eller att reparera sig själva efter hjärnskada. Sådana möjligheter till enkel förändring är kända som kritiska perioder när de inträffar tidigt i livet. Tänk på hur lätt bebisar tar upp språk, men hur svårt det är att lära sig ett främmande språk som vuxen. På ett sätt är det här vad vi skulle vilja ha: Efter att de invecklade neurala nätverken som gör att vi kan förstå vårt modersmål har bildats, är det viktigt att de låses in, så att nätverken förblir relativt ostörda resten av våra liv.
Detta innebär att efter en kritisk period blir neurala nätverk resistenta mot förändringar, och PNN är en viktig anledning till varför. De bildas över neuroner och låser neurala nätverkskablar på plats i slutet av den kritiska perioden. Detta händer oftast mellan 2 och 8 år, men PNN bildas också på neuroner i vuxen ålder i samband med beteenden som är svåra att bryta, eller i bildandet av långtidsminnen. Om vi kunde fördröja stängningen av kritiska perioder, eller på något sätt öppna dem igen senare i livet, skulle detta återställa ungdomlig neural plasticitet, främja återhämtning från skada och ångra svåra neurologiska störningar som är resistenta mot förändring.
Ny forskning visar att detta verkligen kan göras, helt enkelt genom att manipulera PNN. Att till exempel hålla ett djur i totalt mörker saktar ner utvecklingen av PNN på synneuroner, vilket håller den kritiska perioden öppen för neural plasticitet för att korrigera synproblem mycket längre. Kemiska medel och genetisk manipulation kan också försämra PNN och återuppta kritiska perioder, och forskare har gjort detta för att få möss att glömma minnen som orsakade dem PTSD (i deras fall minnen av en elektrisk stöt som administrerades direkt efter att de hörde en ton).
Det är också möjligt att stimulera tillväxten av PNN. Detta händer när någon dricker alkohol för mycket, vilket resulterar i att dessa nät bildas på nervceller som är involverade i beroende. Beläggningen tros skydda nervceller från alkoholens kemiska toxicitet, men den låser också in den tankeprocess som utlöser en överväldigande lust att dricka.
Medan neuroforskare har lärt sig om dessa aspekter av PNN under de senaste decennierna, var PNN:s inflytande på kronisk smärta en oväntad upptäckt nyligen. Detta arbete, som ytterligare utökar nätens inflytande bortom kritiska perioder, förbättrar inte bara vår förståelse av den grundläggande vetenskapen om smärta, utan ger oss också en bättre bild av själva PNN.
Kronisk smärta, som kvarstår långt efter en skada, återspeglar en förändring i neuronala kretsar som kan vara svåra att övervinna. När något gör ont blir hela vår kropp involverad. Specialiserade smärtneuroner i hela kroppen överför neurala impulser till ryggmärgen, där de vidarebefordras till hjärnan. Detta innebär att ryggmärgen spelar en stor roll i vår känsla av smärta; faktiskt, läkare hanterar ofta smärtan vid förlossningen genom att administrera en epidural, vilket innebär att injicera bedövningsmedel i utrymmet som omger ländryggen, vilket blockerar neurala impulser från att nå hjärnan.
Föreställ dig nu om en nervskada i stället för att undertrycka neural överföring vid denna tidpunkt gjorde dessa nervceller överkänsliga. Även en försiktig beröring i det drabbade området skulle orsaka en störtflod av neuronala impulser att resa upp ryggmärgen, registreras som intensiv smärta. Tidigare forskning identifierade flera mekanismer som kan orsaka sådan hypersensibilisering, men ingen förväntade sig att PNN skulle vara inblandade.
För några år sedan såg Khoutorsky emellertid en tidning som rapporterade att PNN:er täckte vissa små neuroner i en hjärnregion där smärtinformation överförs. Dessa "hämmande interneuroner" bildar synapser på smärtneuronerna, vilket undertrycker deras förmåga att överföra smärtsignaler. Khoutorsky undrade om PNN:er kunde göra något liknande vid den kritiska smärtreläpunkten inuti ryggmärgen, och han bad sin doktorand Shannon Tansley att undersöka det. "Vid den tiden var ingenting känt," sa Khoutorsky.
Tansley fann verkligen att PNN:er innesluter vissa neuroner i ryggmärgen där det förmedlar smärtsignaler till hjärnan. Neuronerna har långa axoner (”svansen” som skickar signaler till nästa cell i rad) som pekar upp ryggmärgen till hjärnan. De har också en uppsättning hämmande interneuroner fästa vid dem genom små hål i PNN, och de hämmande neuronerna kan dämpa avfyrningen av de långa utskjutande neuronerna, krympa signalen som når hjärnan och dämpa smärtkänslan. Tansley upptäckte, till sin förvåning, att endast dessa hämmande neuroner i ryggmärgsreläpunkten var belagda med PNN.
Detta fynd inspirerade Khoutorskys team att genomföra experiment på laboratoriemöss för att avgöra om dessa nät på något sätt var involverade i kronisk smärta efter en perifer nervskada. De skar grenar av en muss bakbensnerv, känd som ischias, medan den var under narkos. Detta efterliknar ischiasskador hos människor, som är kända för att orsaka ihållande smärta. Dagar senare mätte Khoutorskys team musens smärttröskel med icke-skadliga tester, som att tajma hur snabbt den backade från en uppvärmd yta. Som väntat såg teamet att musskärmen kraftigt ökade smärtkänsligheten - men de märkte också att PNN:erna runt de utskjutande neuronerna hade lösts upp. Precis som hjärnans förändringar under kritiska perioder påverkar PNN, hade de plötsliga förändringarna efter nervskada hos musen modifierat PNN i dess ryggmärgs smärtkrets.
Teamet kom sedan på vad som orsakade nätens förstörelse: mikroglia, hjärnan och ryggmärgscellerna som initierar reparationer efter sjukdom och skada. För att testa sambandet mellan mikroglia och smärta vände sig teamet till möss med praktiskt taget inga mikroglia (möjligt med genteknik) och utförde samma operation. Hos dessa möss förblev PNN:erna intakta efter ischiasnervens operation och anmärkningsvärt nog blev mössen inte överkänsliga för smärtsamma stimuli. För att bekräfta sambandet använde teamet olika metoder för att lösa upp näten, vilket ökade mössens känslighet för smärta.
Detta bevisade att PNN direkt undertryckte smärtkänslighet. Genom att mäta synaptisk transmission med elektroder fick Khoutorskys team till och med reda på hur det fungerar. Försämring av PNN orsakade en kedjereaktion som resulterade i ökad signalering från de utskjutande neuronerna som skickar smärtsignaler till hjärnan: När mikroglia som svarade på nervskadan löste upp PNN, försvagade detta påverkan från de hämmande neuronerna som normalt dämpar avfyrningen av hjärnprojektionsneuronerna. Att förlora sina hämmande bromsar innebar skenande neurala avfyrar och intensiv smärta.
Microglia frisätter många ämnen som gör att smärtneuroner blir överkänsliga efter nervskada, men deras oväntade verkan på PNN har en stor fördel: specificitet. "Vanligtvis vad perineuronala nät gör är att de låser plasticitet, och de skyddar också celler," sa Khoutorsky. "Så varför är dessa nät bara runt dessa smärtreläneuroner, och inte runt andra celltyper [i närheten]?" Han misstänker att det beror på att denna smärtreläpunkt i ryggmärgen är så viktig att dessa neuroner och deras kopplingar behöver extra skydd så att deras kontroll över smärtöverföringen är stark och pålitlig. Endast något så dramatiskt som en neural skada kan störa den stabiliteten.
"Det fina med denna mekanism är att den är selektiv för specifika celltyper," sa Khoutorsky. Ämnen mikroglia släpper för att öka neural avfyring och orsaka smärta efter neural skada påverkar alla typer av celler i närheten, men PNN:erna omsluter endast dessa neuroner precis vid den kritiska reläpunkten i ryggmärgen.
Forskning pågår för att bättre förstå denna nya mekanism för kronisk smärta. Om forskare kan utveckla metoder för att återuppbygga PNN på dessa neuroner efter skada, kan det ge en ny behandling för kronisk smärta - ett akut behov, med tanke på att opiater, den nuvarande lösningen, förlorar sin styrka med tiden och kan bli beroendeframkallande eller leda till en dödlig överdos.
Det som pågår inuti neuroner är fascinerande och viktigt att förstå, men neurala nätverk bildas av individuella neuroner som är sammanlänkade och här är det det försummade broskcementet i utrymmet mellan dem som är livsviktigt.
