Crohns sjukdom och ulcerös kolit är båda exempel på inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), som kännetecknas av ett överflöd av immunceller och inflammatoriska signalkemikalier som kallas cytokiner i tarmen. Befintliga terapier fungerar bara för vissa människor och kommer med olika negativa effekter. De undertrycker ofta immunsystemet eller riktar sig specifikt mot specifika cytokiner.
I mer än två decennier är Farnesoid X-receptorn (FXR) känd för att vara ett huvudregulatorprotein som detekterar gallsyrorna som administreras till matsmältningskanalen för att underlätta matsmältningen och näringsupptaget. Kroppen gör sig redo för ett tillflöde av mat genom att slå på och av dussintals cellulära program involverade i matsmältningen, blodsockerreglering, och fettmetabolism när FXR märker en förändring i gallsyror i början av en måltid.
Fexaramin är en tablett som Salk Institute forskare skapade 2015 för att aktivera FXR i tarmen. De visade först att tabletten kunde förhindra viktökning och reglera blodsockret hos råttor. De visade 2019 att FexD, en förbättrad form av fexaramin, också skyddade förändringar i tarmens stamceller orsakade av cancer. Deras forskning visade att FXR var involverad i kontrollen av inflammation.
Nu har forskare utvecklat ett läkemedel som fungerar som en huvudåterställningsbrytare i tarmarna. Läkemedlet som används, FexD, har visat sig förhindra och vända tarminflammation i musmodeller av inflammatorisk tarmsjukdom.
Senior forskare Michael Downes, medförfattare till den nya uppsatsen, sa: "Varje gång du äter orsakar du små mängder inflammation i tarmen när dina tarmceller möter nya molekyler. FXR ser till att inflammationen förblir under kontroll under normal utfodring.”
I denna studie fann forskare att aktivering av FXR kan lindra symtom vid inflammationsdrivna sjukdomar. Läkemedlet förhindrade eller behandlade tarminflammation hos IBD-drabbade möss när forskarna administrerade oral FexD dagligen, antingen före eller efter början av tarminflammation. Medfödda lymfoida celler är en undergrupp av starkt inflammatoriska immunceller, och FexD hämmade deras invasion genom att aktivera FXR. Som ett resultat sjönk nivåerna av cytokiner som tidigare kopplats till IBD till de som vanligtvis observeras hos möss med normal hälsa.
Senior forskare Annette Atkins, medförfattare till studien, sa, "När vi aktiverar FXR återställer vi lämpliga signalvägar i tarmen, vilket för tillbaka saker till en homeostatisk nivå."
Cytokiner förhindras delvis av FexD eftersom FXR fungerar mer som en återställningsknapp för immunsystemet än en avstängningsknapp. Detta indikerar att efter en dos av FexD fortsätter immunsystemet att fungera normalt. Molekylen behöver fortfarande förfinas för användning i människor och genomgå kliniska prövningar. Fortfarande hävdar forskarna att deras fynd ger avgörande insikt i de invecklade sambanden mellan tarmhälsa och inflammation och kan en dag resultera i en IBD-behandling.
Första författaren Ting Fu, tidigare postdoktor vid Salk och nu biträdande professor vid University of Wisconsin-Madison, sade, "Hos personer med IBD kan vår strategi potentiellt vara mycket effektiv för att förebygga flare-ups och som ett långsiktigt underhållsläkemedel."
Tidskriftsreferens:
- Ting Fu, Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, et al. FXR förmedlar ILC-inneboende svar på tarminflammation. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: 10.1073 / pnas.2213041119
