Kvantifiera sjukdomsrisk med hjälp av genomik: det nya paradigmet

Peter Donnelly är professor i statistisk vetenskap vid University of Oxford och VD för Genomics PLC, som använder storskalig mänsklig genetisk data för att informera hälsovård och läkemedelsupptäckt. I den här intervjun, Lauren Richardson, och a16z general partner Vineeta Agarwala diskutera begreppet polygena riskpoäng med och hur detta låter oss kvantifiera hur mycket din personliga genetiska konfiguration, som helhet, påverkar din risk för sjukdom.

De utforskar hur vår fördjupade förståelse av de genetiska komponenterna i vanliga sjukdomar, såsom diabetes, hjärtsjukdomar och cancer, hjälper till att stärka en skifta från ”sjukvård” till riskhantering och förebyggande medicin. Men först inleds samtalet med en förklaring av hur genetikers tänkande om sjukdomsgrunden har förskjutits av tekniska framsteg som gör genomsekvensering billigare och snabbare.

Obs: Den här intervjun publicerades ursprungligen som ett avsnitt av Bio Eats World. Avskriften har redigerats lätt för tydlighetens skull. Du kan lyssna på hela avsnittet här..

---

PETER DONNELLY: Så vi har länge vetat att genetik är inblandad i mottaglighet för mänskliga sjukdomar. Och det finns ett spektrum av sjukdomar när det gäller det. I ena änden av spektrumet finns det några sjukdomar där genetik är hela historien. Ärver man i vissa fall en eller två muterade eller felaktiga versioner av en gen blir man definitivt sjuk. cystisk fibros är ett exempel, Huntingtons sjukdom är ett exempel. De är vanligtvis allvarliga sjukdomar, men individuellt är de mycket sällsynta. 

Sedan i andra änden av spektrumet finns alla vanliga kroniska sjukdomar, alla vanliga cancerformer där det finns andra riskfaktorer som ofta har att göra med vår livsstil eller vår miljö. För dessa sjukdomar har det under de senaste 20 åren skett en explosion i vår kunskap och vår förståelse för hur genetik spelar in i det. Vi har lärt oss att många, många delar av vårt genom spelar in i risken för dessa sjukdomar, men på små sätt. Det är inte så att det finns en enda gen för hjärtsjukdom eller en enda gen för diabetes. Istället påverkar tusentals, eller tiotusentals, eller kanske till och med hundratusentals positioner i vårt genom risken för en viss sjukdom. 

VINEETA AGARWALA: Så, en bild som jag gillar att använda när jag förklarar det här konceptet är en videospelkaraktär som marscherar genom genomet, och han har ett örngott med sig. Och varje gång han träffar en variantsida där du kan ha, låt oss säga ett A eller ett T, kommer ibland A:et att vara en riskfaktor. Och så han tar upp en sten och lägger den i sitt örngott och fortsätter sedan att marschera längs hela arvsmassan. Varje gång du stöter på en riskplats, plockar du upp en [sten] och du marscherar genom hela genomet på detta sätt. 

I slutet är varje patients örngott, om du så vill, fullt av en annan börda av genetiska riskstenar. Men om man ser över befolkningen så delar vi alla många av samma stenar i vår riskpåse. Och så vi har en hel del delad överlappning i våra riskfaktorer och vägar genom vilka vi når ett visst sjukdomsutfall som diabetes, men vi har alla olika mängder och olika blandningar och blandningar av den riskprofilen.

Så här i efterhand är det verkligen svårt att förklara en så vanlig sjukdom med en mycket stor samling sällsynta mutationer.

PETER: Det är en väldigt hjälpsam bild, tycker jag, Vineeta. De två saker jag skulle lägga till är att vi förmodligen tänker på sandkorn eller småsten eftersom det finns så många av dem.

VINETA: Ja. För det finns miljoner.

PETER: Och den andra saken att säga är att ibland skulle den lilla tv-spelkaraktären komma till en variant som faktiskt reducerad risk, så de skulle ta ut en sten. Så, vissa av oss kommer att ha mer börda för den specifika sjukdomen eftersom vi har ganska fler av dessa varianter som har en liten ökning i effekt än de som minskar, och några av oss kommer att ha en låg börda för den sjukdomen eftersom vi har ganska fler av de som minskar risken, så [vi får] ta upp småstenen ur säcken.

VINEETA: Men i grund och botten för de av oss som slutar med diabetes, faktiskt majoriteten av våra riskfaktorer finns sannolikt i andra människors säckar. Och det är därför om Peter och jag båda har diabetes, är vi fortfarande sannolikt att svara på samma läkemedel, vilket ur ett kliniskt perspektiv är bra.

LAUREN RICHARDSON: Jag förstår. Så det är gemensamma för dessa varianter och det delade sättet på vilket vi ackumulerar dem som leder till att vi kan behandla en sjukdom genom en viss väg och få det att vara effektivt.

Man ser lite vemodigt tillbaka på de dagarna för det finns nu nästan 100,000 XNUMX varianter på olika platser i vårt arvsmassa som individuellt är förknippade med risk.

PETER: Det är en riktigt bra poäng. Alla varianter som bidrar till risker, de är alla individuellt vanliga. Du vet, vi pratar om ett A eller ett T vid någon position i genomet, och kanske 30 % [av människorna] har A och 70 % har T. Så, de är båda utbredda i befolkningen. Det är inte som i andra änden av spektrumet där det finns mycket sällsynta varianter som har en enorm inverkan på en individ. Dessa är vanliga varianter som har en liten inverkan.

Går bortom en variant, en sjukdom

VINEETA: Jag tycker att det är värt att notera att hela den här hypotesen att det faktiskt är vanliga varianter som förklarar huvuddelen av vanliga sjukdomar låter uppenbar nu men var ganska kontroversiell även för några decennier sedan. Människor var övertygade om att det bara var sällsynta sjukdomsmutationer som kunde ge tillräckligt stora effekter för att orsaka sjukdom. Tanken var att mutationer som orsakar sjukdom skulle selekteras mot evolutionärt och de borde därför vara sällsynta i befolkningen. Så när vi tittar på en sjukdom som diabetes eller hjärtsjukdom, du vet, herregud, det är bättre att vi kan hitta en stor samling sällsynta mutationer som individuellt producerar sjukdom hos olika människor.

Så här i efterhand är det verkligen svårt att förklara en så vanlig sjukdom med en mycket stor samling sällsynta mutationer. Istället har vi nu genom ett antal stora statistiska studier lärt oss att så många platser i genomet är inblandade, men det var ett riktigt meningsfullt steg framåt som var baserat på data.

PETER: Ja. Människor har försökt identifiera de genetiska varianter som är associerade med risk för vanliga sjukdomar i 15 eller 20 år. Och [vi har inte hittat många], förutom vissa gener involverade i immunfunktionen eller kanske en handfull exempel på individuella genetiska varianter som påverkade risken för vanliga sjukdomar. 

Då kunde vi göra studier av en annan typ och i en annan skala, så kallade genomomfattande associationsstudier. [Det är här] du tittar på ett stort antal människor som har sjukdomen och ett stort antal människor som inte har det, och du mäter dem på, säg, en halv miljon positioner i deras genom. Du letar bara efter platser bland dessa halvmiljoner som skiljer sig i frekvens mellan de sjuka och de friska människorna, för om en av dessa varianter är mer benägna att göra någon sjuk – att utveckla till exempel hjärtsjukdom i vårt exempel – så är det kommer att vara vanligare bland personer med hjärtsjukdom.

Vi har vetat länge att genetik är en del av risken för det. Vi har nu ett sätt att kvantifiera det, och vi kan mäta effekten.

Så vi kunde göra dem i stor skala för första gången för ungefär 15 år sedan. Det var en extraordinär tid på fältet eftersom vi, efter att ha försökt i många år och nästan inte kommit någonstans, plötsligt hittade cirka 15 eller 20 varianter för 7 vanliga sjukdomar. Man ser lite vemodigt tillbaka på de dagarna för det finns nu nästan 100,000 XNUMX varianter på olika platser i vårt arvsmassa som individuellt är förknippade med risk. Men i början, efter att ha kommit ingenstans, kunde vi plötsligt hitta dessa, och som Vineeta sa, de är vanliga varianter.

VINEETA: Nu vet vi från dessa studier storleken på stenen vid varje position eftersom dessa studier talar om för oss vad effekten av att ha en viss mutation är på risken för en viss sjukdom. Så nu har vi kommenterat dessa hundratusentals platser med exakt vikten av stenen som du skulle plocka upp om du gjorde genommarschen som vi pratade om.

LAUREN: Ja. Det är bara ett annat sätt att tänka på varianter i motsats till att "det här är den enda varianten som orsakar sjukdom." Det lägger till vår kumulativa kunskap om hur, du vet, ett stort antal varianter alla bidrar till vår sjukdomsrisk. 

Formen på modern klinisk genetik

LAUREN: Nu när vi har pratat om hur komplicerat och svårt att reda ut mänsklig genetik, låt oss prata om vad vi har för genetiska tester på kliniken och vad de används till idag.

PETER: Så, genetisk testning idag handlar om slutet av spektrumet där det finns genetiska varianter som har mycket stora effekter. Det finns fall där vi vet att det finns särskilda gener eller särskilda varianter som har stor inverkan på en individs risk. Det här är antingen fall där någon redan är riktigt sjuk och vi försöker ta reda på vad som orsakar det, eller fall där en familjehistoria av sjukdomar tyder på att det kan finnas en av dessa mutationer som har stor effekt i en familj, så vi försöker och kontrollera genen hos en viss individ för att få en bättre uppfattning om deras risk. 

Ett exempel skulle vara att testa generna BRCA1 eller BRCA2, där en viss typ av mutation har stor inverkan på en kvinnas risk för bröstcancer. Risken för en genomsnittlig kvinna är lite över 10 % av livet, men med en BRCA-mutation kan det vara 50 %, 60 % eller till och med 80 % livstidsrisk. Så det finns ett antal exempel där vi vet att det finns gener där mutationer har en stor inverkan, och de flesta aktuella genetiska tester är runt dem.

VINEETA: Jag skulle säga, det har fötts till och med i den kliniska utbildningsvägen för klinisk genetik idag. Visst i USA är utbildning i klinisk genetik i huvudsak en tur genom kliniker för mycket sällsynta sjukdomar där det är unga barn med utvecklingsstörningar, det är patienter med ärftliga sällsynta kardiomyopatier. 

Det är fokus eftersom det är där vi är bekväma med att använda genetiska tester i klinisk praxis idag. Det är inte en vanlig sjukdom även om vi nu förstår att kanske uppåt hälften av risken för många vanliga sjukdomar faktiskt är ärftlig, men det passar inte den där ursprungliga mögeln av en variant, en sjukdom.

Nu, i en förnuftig version av världen, om vi visste om dessa poäng, skulle vi göra något helt annat.

LAUREN: Precis. Så det vi använder genetiska tester för idag är att leta efter sällsynta mutationer som orsakar en stor effekt, men detta är inte majoriteten av hur genetik påverkar vår risk för sjukdom. Istället är det denna sammanslagning av vanliga varianter som alla sammantaget påverkar vår sjukdomsrisk. Så, hur tänker vi nu på att bråka och lösa denna komplexitet av mänsklig genetik till användbar information för patienter och läkare?

PETER: Vi har vetat länge att genetik är en del av risken med det. Vi har nu ett sätt att kvantifiera det, och vi kan mäta effekten. Så i analogi med att någon går tillsammans med en säck och plockar upp småsten eller sandbitar, kan vi se var positionerna som spelar roll är, hur stor stenen är som du lägger till eller tar ur säcken, och att de kommer att sluta med en säck med en viss vikt. Vi kallar de numeriska sakerna för polygenisk riskpoäng. Det är bara effektivt att summera effekterna av dessa miljontals positioner i genomet.

VINETA: En viktad summa.

PETER: Japp. För en individ, för en specifik sjukdom, kan du få polygenisk riskpoäng. Om vi ​​gjorde det för många individer i en population får vi en rad poäng. En del av individerna skulle vara i den övre delen eftersom de bara råkar få fler av de varianter som ökar deras risk, och några skulle vara i den lägre delen. 

Det är först under de senaste åren som vi har haft förmågan att upptäcka tillräckligt många av dessa varianter för att veta vilka de är och titta på effekten av dessa poäng i stora kohorter och säga, "Okej. Anta att jag vet var du är på den nivån, hur stor skillnad gör det för den sjukdomen?” Det visar sig att det gör stor skillnad. Om du till exempel tar bröstcancer, lägger du undan BRCA-generna där mutationer har stor inverkan på en kvinna. Om man räknar ut denna polygena riskpoäng skulle en kvinna i mitten av fördelningen ha en livstidsrisk för bröstcancer på kanske 10 % eller 11 %.

Inom klinisk medicin stratifierar vi redan patienter genom att använda olika verktyg, men vi har inte haft något bra sätt att lägga till den genetiska komponenten i de poäng vi redan använder. Och nu har vi den vägen.

Kvinnorna i de översta procenten för denna poäng, de som har fått ganska fler av de ohjälpsamma varianterna av bröstcancer, deras livstidsrisk är mer som 35%, så de löper ungefär trefaldig risk jämfört med genomsnittet. Åt andra hållet har kvinnorna i de lägsta få procenten en livstidsrisk som är cirka 3 %. Så det är ganska stora skillnader mellan olika kvinnor. 

Man kan se på det på ett annat sätt och se på det i termer av ålder. En kvinna i de översta procenten har samma risk för bröstcancer i början av 40-årsåldern som en vanlig kvinna har i början till mitten av 50-årsåldern. I Storbritannien erbjuder vi screening till alla kvinnor för bröstcancer genom mammografi vid 50 års ålder.

Nu, i en förnuftig version av världen, om vi visste om dessa poäng, skulle vi göra något helt annat.

Vi skulle välja kvinnor som är på [50-åringen] risknivå när de är 40 och screena dem tidigare och förmodligen oftare. För kvinnor som har lägre risk skulle vi förmodligen screena lite mer sällan, och vi skulle börja screeningen senare. Vi kan göra det för många, många sjukdomar nu. Vi har möjlighet att försöka använda detta på människor som för närvarande är friska för att förstå sin risk framöver under de kommande 10 eller 15 eller 20 åren. 

Vi kan ta reda på hur vi ska reagera på det, som att ändra sättet vi screenar på, vilket skulle vara naturligt för vissa av cancerformerna, för att ge oss en chans att drabbas av sjukdom mycket tidigare när resultaten är bättre. Eller så kan vi ta riktade terapeutiska interventioner, statiner för hjärtsjukdomar, till exempel, och rikta dem till rätt individer mer effektivt än vi kan göra det för närvarande. Eller, individer förstår själva sin risk och utreder, med hjälp av sina läkare, vilka typer av förändringar de bör göra i livsstil eller kost för att minska risken för en eller två sjukdomar som de råkar ha ökad risk för.

Att införliva polygena riskpoäng i vården

VINEETA: Peter nämnde idén med partitur. Att bara ta ett steg bort från genetiken för en sekund, läkare älskar poäng. Varje läkare har flera appar på sin telefon byggda explicit för att beräkna poäng för att dela upp patienter i olika grupper. Vi är helt enkelt inte vana vid att använda genetiska data i dessa poäng. 

Så, Peter nämnde kardiologi. Varje primärvårdsläkare och kardiolog är bekant med detta Framingham riskpoäng. Detta är en poäng som är baserad på kliniska riskfaktorer och förutsäger en patients 10-åriga risk att utveckla kranskärlssjukdom. Poängen baseras på ålder, kön, kolesterolnivåer, blodtryck, rökhistoria. Baserat på det ger det en grov risk för hur sannolikt patienten är att utveckla kranskärlssjukdom. Och baserat på vissa, visserligen godtyckliga gränser, bestämmer vi om vi ska ge patienter statiner och acetylsalicylsyra för att modulera risken för kranskärlssjukdom, eller inte? 

Det finns ett vanligt skämt att även om vi hänvisar till vad vi för närvarande gör som sjukvård i många delar av världen, både i Storbritannien och USA, är det verkligen sjukvård.

Så det finns ett exempel på en ofullkomlig poäng som vi redan använder i stor utsträckning i praktiken för att stratifiera patienter baserat på deras risk att utveckla en viss sjukdom i framtiden. Så nu tillämpar vi denna poäng men den inkluderar inte all genetisk information som Peter talar om att använda i en polygen riskpoäng. Det är precis nu som vi har haft tillräckligt med data över hela genomet för att kunna ta med genetik i bilden, men vi älskar poäng. Vi älskar att beräkna dem, och vi gillar att berätta för patienterna om deras poäng, och vi gillar att fatta beslut baserat på poäng.

PETER: Det är helt rätt, tror jag. Inom klinisk medicin stratifierar vi redan patienter genom att använda olika verktyg, men vi har inte haft något bra sätt att lägga till den genetiska komponenten i de poäng vi redan använder. Och nu har vi den vägen.

LAUREN: Vet vi tillräckligt om varianterna? Har vi karakteriserat alla varianter, eller är detta något som kommer att fortsätta att utvecklas när vi fortsätter att sekvensera fler genom?

PETER: Jag är statistiker av utbildning, och du kommer aldrig att få mig att säga att mer data kommer att göra oss sämre. Så vi kommer att fortsätta att förbättra oss när vi får mer och mer data. Men det finns vissa sjukdomar nu där vi redan vet tillräckligt för att kunna göra meningsfulla förutsägelser om risk. Inom vårt företag, Genomics PLC, har vi till exempel polygena riskpoäng för mer än 45 sjukdomar där vi tror att du kan ge ett meningsfullt bidrag till att förstå risk. I många fall kommer genetik att vara en del av risken. Vineeta pratade om kranskärlssjukdom där vi redan kombinerar blodtryck och BMI och ålder och kön och rökhistoria och så vidare. Så vi skulle naturligtvis vilja kombinera dem. 

Men en sak som genetik har är att eftersom dessa riskpoäng i praktiken inte förändras under vårt liv, kan vi använda dem hos yngre individer. Så när det gäller hjärtsjukdomar, blodtryck, BMI, kolesterolnivåer och så vidare, väntar vi liksom tills kroppen börjar knarra och visar tecken på problem, och då säger vi, "Åh. Crikey, vi borde göra något här. Statiner och aspirin och så vidare." Detta ger oss möjlighet att göra det mycket tidigare i livet för att kunna veta vem som kommer att vara i riskzonen om 20 eller till och med 30 år och tänka på att få in dessa insatser ännu tidigare än vi annars skulle göra. Så det har stora fördelar på det sättet.

LAUREN: Så du skulle veta vad din risk är när du är ung. Medan de andra riskfaktorerna, såsom dina kolesterolvärden, måste vänta tills du i princip redan manifesterar sjukdomen. Du reagerar på ett tillstånd som redan har debuterat i motsats till att ge dig en mekanism för förebyggande vård.

PETER: Precis.

VINEETA: Jag tycker att det är en riktigt intressant tid för detta att komma online precis som konsumentinriktade digitala hälsoprodukter också är ta av, höger? Föreställ dig att du visste vid 18 års ålder att din risk för kranskärlssjukdom var i den översta 5 percentilen av befolkningen. Kanske oavsett frånvaron av rökning och massor av andra beslut som du fattade, så är det bara riskbördan som du fick. Hur motiverande kan det vara att uppmuntra en hälsosam livsstil, hälsosam kost och potentiellt farmakologiska ingrepp, som Peter nämnde? Vi bygger äntligen också, parallellt med genetikhistorien, en hel värld av digital hälsa, appar, engagemangsplattformar och incitamentstrukturer för patienter att delta i den vården och lära sig om deras risker och faktiskt försöka flytta nålen på den.

Nästan varje papper jag skrev, varje föredrag jag höll, varje bidragsansökan, skulle jag säga i början och slutet, det här är verkligen intressant och det kommer att påverka patienterna. Men medan vi pratade om det så hände det bara inte.

PETER: Jag tycker att ett mycket intressant perspektiv är om man ser det ur individens synvinkel. Så, vi har dessa poäng, eller som du vill tänka på det din väska full av småsten, och du har en annan väska för olika sjukdomar. Om du tar någon av dessa är chansen att en given individ hamnar i de översta procenten [risk] låg. Det är bokstavligen några procent, men över 40 sjukdomar eller 50 sjukdomar, och det är där vi är nu, kommer du att hamna i högriskkategorin för några av dem. 

Så om du tänker på det från individen eller deras vårdgivare, ger det dig ett sätt att veta vilka två eller tre saker där konstellationen av miljontals genetiska varianter som de råkar ha ärvt gör dem till en avsevärt ökad risk. Det kommer att vara olika för olika människor, och vi har chansen att ta reda på vad det är.

LAUREN: Det är en enorm förändring.

PETER: Det är en enorm förändring. Det finns ett vanligt skämt att även om vi hänvisar till vad vi för närvarande gör som sjukvård i många delar av världen, både i Storbritannien och USA, är det verkligen sjukvård. Vi väntar tills folk blir sjuka och sedan försöker vi lösa problemet. 

Dessa tillvägagångssätt tillåter oss ett helt nytt paradigm, som har kallats genomiskt förebyggande. Jag tror att det kommer att bli ett paradigmskifte i hur vi gör hantering av befolkningens hälsa eftersom det tillåter oss att göra den här förutsägelsen mycket bättre, och sedan handlar det om stratifiering. Det handlar om att stratifiera de rätta typerna av behandlingar, interventioner eller screening till de personer som löper särskild risk för dessa tillstånd.

VINEETA: Det är också ett paradigmskifte i hur vi historiskt har tänkt på genetiska tester eftersom vi historiskt tänkt på att testa för varje sjukdom, och det var svårt att räkna ut. Vad ska du göra? Ska du ta ett separat test för diabetes? Ska du köra ett speciellt test för en uppsättning varianter associerade med just kranskärlssjukdom? Och då kommer antalet varianter associerade med var och en av dessa sjukdomar att fortsätta att öka? Och så paradigmskiftet där är att det är ett test som ger dig tillgång till kunskap om din genetiska risk för kanske hundratals olika sjukdomar.

Hur man förbättrar polygena riskpoäng

LAUREN: Det är så kraftfullt. Det verkar som en verklig förändring i hur vi tänker på förebyggande vård, hur vi tänker på att ge vård, hur vi tänker på att upprätthålla hälsa i motsats till att svara på sjukdomar. Så vad behöver vi fortfarande göra för att förbättra polygena riskpoäng?

VINEETA: Jag tror att mångfald i genetiska data är en plats där området fortfarande behöver göra framsteg. Mycket av de bästa största genomomfattande associationsstudierna som gjorts hittills utfördes i kaukasiska populationer, och som ett resultat, vi vet inte säkert om de polygena riskpoäng som härrör från dessa studier och dessa populationer kommer att vara de bästa möjliga poängen för patienter av annan etnicitet och annan genetisk bakgrund. Vi vet att det finns en hel del delad genetisk risk mellan populationer, och så vi förväntar oss att det finns information som kan överföras mellan populationer. 

Men det är något som jag personligen ser fram emot. Och jag är nu medveten om att ett antal stora biobanker byggs in Indieni Afrikai Japan, och fler och fler genetiska data kommer online så att dessa polygena riskpoäng kan vara användbara i en mångfald av människor.

PETER: Det är en riktigt bra poäng. I alla fall tenderar polygena riskpoäng att vara till hjälp i olika grupper, men de är vanligtvis mest förutsägande i gruppen som de ursprungliga studierna härrörde från, och det är främst människor med europeisk härkomst. En viktig och viktig sak är att avsevärt utöka mångfalden av de härkomstgrupper där vi gör genetiska studier. 

Jag tror att en annan viktig del av det är att göra våra metoder smartare, och vi har haft viss framgång i det. Så en av de saker jag är stoltast över i vårt företag, för att gå tillbaka till bröstcancerexemplet, är att vår polygena riskpoäng för bröstcancer är betydligt starkare än den bäst publicerade bröstcancerpoängen. Men med de metoder vi utvecklat är vårt bröstcancervärde för kvinnor med östasiatiskt ursprung starkare än det publicerade poängvärdet för europeiska kvinnor. Så det är ett bra exempel där vi har kunnat använda data och smarta metoder för att förbättra prestanda i anor, men det är en utmaning för fältet.

Draget till bioteknik

LAUREN: Peter, du startade den här forskningen och skapade dessa polygena riskpoäng i ditt akademiska labb, men nu har du skapat det här företaget, Genomics PLC. Jag är nyfiken på hur du bestämde dig för att göra den övergången från akademi till industri.

PETER: Jag hade turen i min akademiska roll att vara i centrum för många av de stora upptäckterna under de senaste 10 eller 15 åren i vår förståelse av genetisk variation och dess roll i sjukdomar. Men för ungefär 5 eller 6 år sedan insåg jag att även om det hade gjorts extraordinära framsteg i vår vetenskapliga kunskap om att lära oss om varianterna, så hade det haft väldigt liten inverkan i vården. Nästan varje papper jag skrev, varje föredrag jag höll, varje bidragsansökan, skulle jag säga i början och slutet, det här är verkligen intressant och det kommer att påverka patienterna. Men medan vi pratade om det så hände det bara inte.

Det blev tydligare och tydligare för mig att det beror på att det fanns massor av utmaningar att gå mellan vetenskap och att ha något som faktiskt gör skillnad inom vården. Efter att ha insett att vi, tillsammans med ett antal av mina kollegor, grundade Genomics PLC för att göra två saker. En av dem var att fortsätta att göra vetenskap absolut i världsledande framkant. Och den andra var att tackla de mycket svåra, på vissa sätt ännu svårare utmaningarna med att gå från vetenskap till sjukvård. 

Så vi tog ett gäng av de bästa och smartaste hjärnorna inom vårt område, bildade dem och organiserade oss som en startup. Och sedan har vi fortsatt att göra enastående vetenskap men att utveckla produkterna och ta reda på hur vi får in produkterna i sjukvårdssystemen. Tänk på alla delar som hälsoekonomi och leveranskedjor och klinisk verksamhet och, du vet, mjukvarudelen av produkten exakt för att göra den skillnaden.

Om vi ​​kan titta i våra data och vi kan hitta en genetisk variant vars effekt i stort sett är densamma som läkemedlet du tänker på, då kan vi titta på människor som har den genetiska varianten och se vilka effekterna är.

LAUREN: Varför kan du inte göra det i akademin? Vad är det med systemet som finns i akademin som hindrar dig från att göra den övergången till tillämpning?

PETER: Jag tror att det finns ett par faktorer. En av dem är incitamentssystemet. Jag tror att både de saker som människor tycker är givande individuellt och de saker som systemet belönar är publikationer eller att göra vetenskaper. Så det är naturligt att göra det och sedan stanna upp och gå vidare till nästa vetenskap snarare än att ta reda på hur man ska få det i praktiken. 

Den andra, tror jag, handlar om färdigheter. Utmaningarna med att faktiskt producera mjukvara av en standard som fungerar i en produktmiljö, att göra hälsoekonomin, att ha affärsutvecklingen på plats för att få in den i ett sjukvårdssystem. Det är långt bortom kompetensen hos de flesta akademiker. Det krävs olika slags färdigheter för att lösa dessa problem och för att få den biten att fungera.

LAUREN: Jag tror att vissa människor tänker på att bli professor som det sista steget på resan. Men du kan till och med tänka på det som att nästa steg är att bli professor, göra en upptäckt och sedan bestämma vilken upptäckt, vilken upptäckt du verkligen vill ta och förvandla till en verklig produkt är ett annat sätt att tänka på den akademiska vägen . 

Kommersialisering av ett verktyg för genetiska insikter

LAUREN: På tal om ditt företag, jag är nyfiken, hur gör man något som en polygen riskpoäng till en produkt?

PETER: Bra fråga. Som du kanske föreställer dig är det en vi tänker på ganska mycket. Vårt företag grundades på premissen att stora mängder data som länkar genetisk variation till utfall hos människor i kombination med smarta algoritmer skulle vara ett riktigt kraftfullt verktyg. Så det är den sortens kärnresurs vi har. 

Vi utnyttjar det i två olika riktningar. En av dem är i läkemedelsupptäckt för att försöka lära sig om biologin för att hitta bättre läkemedelsmål. Och den andra biten handlar om riskförutsägelse, polygena riskpoäng. Vi är i det skede att nu göra implementeringsstudier. Vi kör en pilot med National Health Service för hjärt-kärlsjukdomar i exakt det användningsfall vi diskuterade tidigare för att lägga till genetik i de nuvarande riskprediktionsverktygen för att se hur det fungerar. I USA arbetar vi redan med ett antal sjukvårdssystem. Vi arbetar med Taiwan Precision Medicine Initiative. 

Jag tror att saken utöver det är att göra ett eller två storskaliga initiativ för folkhälsovård med en vision om 5 eller 10 år att den här typen av tillvägagångssätt ska vara mycket mer rutin. Inte bara i Storbritannien och USA, utan i stort sett i system där sjukvård är tillgänglig eftersom den genetiska delen av den är ganska billig per individ, jämfört med andra vårdkostnader per individ. Och det ger dig förutsägelser över många sjukdomar. Så vi har ett stort fokus på att gå från vetenskap till dessa produkter.

LAUREN: Så just nu håller du på att utarbeta implementeringen av polygena riskpoäng i deras kliniska system. Men du nämnde också att du kan använda genomik för att informera om läkemedelsupptäckt.

PETER: Det är en parallell del som går tillbaka till var och en av dessa varianter, som har en liten effekt på risken för en individ, som potentiellt berättar för oss en historia om en viktig del av biologin för den sjukdomen. Så statiner riktar sig mot en gen som kallas HMG-CoA-reduktas. Det finns genetiska varianter som slår den genen upp eller ner lite. Så om du har varianten som sänker det lite, är det som att du har varit på en svag statin hela ditt liv. Det är möjligt att se och se att dessa individer faktiskt får mindre hjärtsjukdomar. Så om vi kan titta i våra data och vi kan hitta en genetisk variant vars effekt är i stort sett densamma som läkemedlet du tänker på, då kan vi titta på människor som har den genetiska varianten och se vilka effekterna är.

VINEETA: De mål som Peter beskrev där vi har genetiska bevis som visar att naturligt förekommande varianter i befolkningen ändrar risken för sjukdom vid det målet beskrivs nu som genetiskt minskad risk mål för mänskliga sjukdomar. Det finns faktiskt några riktigt trevliga tidningar som har gått tillbaka och tittat på läkemedel som har gått in i kliniska prövningar under de senaste åren och tittat på sannolikheten för framgång för dessa läkemedel, stratifierade efter om målet var ett genetiskt riskfritt mål eller ett mål som nominerats på annat sätt.

Vi har nu bevis för att läkemedlen mot dessa genetiskt riskerade mål helt enkelt är mer benägna att lyckas i en klinisk prövning.

PETER: Folk har kallat det för naturens kliniska prövning, och det är ett användbart sätt att tänka på det.

LAUREN: Så i grund och botten använder du din enorma genomikresurs för att hjälpa dig att identifiera bra mål för framtida läkemedel. 

Takeaways: framtiden för genetisk testning på kliniken

LAUREN: Låt oss avsluta konversationen nu med en takeaway på hög nivå om den framväxande rollen av genetiska tester på kliniken.

PETER: Sjukvårdssystemen är under ökande påfrestningar och press på grund av stigande kostnader. En anledning till det är att vi tenderar att göra sjukvård senare vid sjukdom. Och ett sätt att lösa det problemet är att bli mycket bättre på att förebygga sjukdomar helt och hållet eller att ingripa tidigt. Genomiskt förebyggande gör det möjligt för oss att identifiera individer som löper högre risk för sjukdomar, ingripa tidigt, screena mer effektivt. Det är mycket bättre för patienterna eftersom de kommer att få bättre resultat. Det är mycket bättre för sjukvårdssystemen eftersom det minskar kostnaderna avsevärt på lång sikt.

VINEETA: Jag skulle säga att den här förändringen som sker är från att genetik sällan är användbar, sällan åberopas, sällan beordrad, till att vara vid spetsen av en era där vi äntligen är redo att använda den informationen på samma sätt som vi har använt alla typer av annan oprecis men användbar information inom klinisk medicin. Så jag är verkligen exalterad över att se det arbete som Peter och andra team gör över hela världen för att få genomics mainstream.

Upplagd 7 juli 2022