Denna livslängdsstudie över 5 arter hittade en ny väg för att vända åldrandet

Våra kroppars molekylära maskineri går sönder med åldern.

DNA ackumulerar mutationer. Deras skyddande ändar eroderar bort. Mitokondrier, cellens energifabrik, vacklar och går sönder. Immunförsvaret går på tok. Reservpoolen av stamceller minskar, medan vissa mogna celler går in i ett zombieliknande tillstånd och spyr ut giftiga kemikalier i sin miljö.

Bilden låter hemsk, men det är inte bara dåliga nyheter. Åldrande är ett komplicerat pussel. Genom att hitta enskilda bitar kan forskare få en fullständig bild av hur och varför vi åldras – och konstruera nya sätt att avvärja åldersrelaterade symptom.

Det har redan varit en del framgångar. Senolytika – droger som dödar zombieceller –är redan i kliniska prövningar. Partiell omprogrammering, som raderar en cells identitet och återställer den tillbaka till ett stamcellsliknande tillstånd, vinner ånga som en lovande alternativ behandling, och det är en av de hetaste livslängdsinvesteringarna i Silicon Valley.

En ny studie in Natur jagade en annan bit till det åldrande pusslet. I fem arter över hela den evolutionära skalan – maskar, flugor, möss, råttor och människor – har teamet finslipat på en kritisk molekylär process som driver varje enskild cell i kroppen och försämras med åldern.

Processen, som kallas transkription, är det första steget i att omvandla vårt genetiska material till proteiner. Här omarbetas DNA-bokstäver till en "budbärare" som kallas RNA, som sedan skickar informationen till andra delar av cellen för att göra proteiner.

Forskare har länge misstänkt att transkription kan gå fel med åldrandet, men den nya studien ger bevis på att det inte gör det - med en twist. I alla fem av de testade arterna påskyndas processen överraskande allt eftersom organismen blev äldre. Men som att försöka skriva snabbare med ögonbindel, sköt också felfrekvensen upp.

Det finns en fix. Med hjälp av två ingrepp som är kända för att förlänga livslängden, kunde teamet bromsa transkriptionen hos flera arter, inklusive möss. Genetiska mutationer som vände den slarviga transkriptionen förlängde också livslängden hos maskar och fruktflugor och ökade mänskliga cellers förmåga att dela sig och växa.

Åldrandets nya kännetecken är knappast redo för mänskliga tester. Men "det öppnar upp ett riktigt grundläggande nytt område för att förstå hur och varför vi åldras," sade Dr Lindsay Wu vid UNSW Sydney, som inte var involverad i studien.

Den genetiska redaktören

Att förvandla vår genetiska ritning till proteiner är en process i två steg.

Först transkriberas DNA:s fyra bokstäver - A, T, C och G - till RNA. RNA, som också består av fyra bokstäver, är i grunden molekylära anteckningar som kan glida förbi DNA:s begränsade utrymme för att leverera meddelanden till cellens proteintillverkningsfabrik. Där översätts RNA till proteinernas språk.

Det första steget – att förvandla DNA till RNA – är svårare än det låter. För att spara utrymme är DNA tätt virat runt en grupp proteiner som kallas histoner, som bacon runt åtta stjälkar av sparris. Detta "döljer" effektivt den genetiska informationen, vilket gör det omöjligt för cellen att läsa.

Det krävs en hel by av proteinhjälpare för att varva ner DNA och förbereda det för transkription. Men stjärnan är Pol II (RNA-polymeras II), ett gigantiskt multikomplex som rör sig längs en DNA-sträng och hjälper den att omvandlas till en tidig version av RNA, lämpligen kallad pre-RNA.

Som en ordrik mening kopieras pre-RNA sedan till mer djupa sekvenser för att bygga proteiner, en process som kallas splitsning. Pol II förbiser hela processen och ser till att hundratusentals RNA är perfekt gjorda.

Men när vi åldras försämras processen. Ingen har kommit på varför.

Den nya studien frågade: varför inte finslipa stjärnan i transkriptionsshowen?

Spännande arter

Att dechiffrera åldrande kännetecken kommer med en stötesten: en potentiell bly kan bara vara relevant för en art.

Den nya studien tacklade problemet direkt genom att undersöka fem arter. Med hjälp av en teknik som kallas RNA-sekvensering, fångade de Pol II:s hastighet när den rullade ner DNA från mask, fruktfluga, mus, råtta och mänskliga celler i olika åldrar. Mänskliga prover varierade från 21 till 70 års ålder, tillsammans med två "odödliga" odlade cellinjer.

För en ännu mer omfattande vy testade teamet prover från flera organ, inklusive hjärnan, levern, njurarna och blodet.

Resultaten kom tillbaka som en överraskning. Även om varje art hade sin egen Pol II "hastighetssignatur", var trenden densamma: Poll II ökade över arter med åldern i varje undersökt vävnad. Den exakta genen eller vävnaden spelade ingen roll. Den åldersrelaterade förändringen omfattade ungefär 200 olika gener i flera arter. Snarare än en lokal förändring verkade Pol II-hastigheten vara en universell åldrandemarkör.

Med farten kom dock felen. Splicing-som redigerar pre-RNA-kräver Pol II-hastighet för att vara i en Goldilocks-zon. Att öka hastigheten ökar risken för dåliga översättningar, som i tidigare studier "har förknippats med hög ålder och förkortad livslängd", förklarade författarna.

"Ökade hastigheter för Pol II kan leda till fler transkriptionsfel eftersom korrekturläsningskapaciteten hos Pol II är ifrågasatt", sa de.

Vrid tillbaka klockan

Om Pol II i överväxel bidrar till åldrandet, kan vi bromsa det – och i sin tur bekämpa åldrandet?

I ett test utnyttjade teamet två välkända behandlingar för att fördröja åldrande: hämmande av insulinsignalering och kaloribegränsning. Hos maskar, flugor och möss, genetiskt störande av insulinavkänningsvägen, bromsade Pol II takten. Att sätta möss på en diet i tidig vuxen ålder och medelåldern - men inte hög ålder - knackade också på bromsen på Pol II.

Ännu ett test finslipade den ultimata frågan: driver Pol II-accelerationen åldrande? Här spårade teamet en hord av genetiskt modifierade maskar och fruktflugor med mutationer som minskar deras Pol II-hastighet. Jämfört med icke-mutanter förlängde båda konstruerade stammarna sin livslängd med 10 till 20 procent.

När teamet använde CRISPR-Cas9 för att vända Pol II-mutationerna i maskar, förkortades deras livslängd och matchade vildtypskamraterna. Det verkar som om Pol II är en orsak till åldrande, förklarade författarna.

Varför?

Teamet grävde djupare i transkriptionsmaskineriet och hittade ett svar. Kom ihåg: DNA är insvept i bacon-sparrisbuntar, vetenskapligt kända som nukleosomer. Genom att jämföra mänskliga navelvenceller och lungceller fann teamet att när cellerna åldras, lindas buntarna långsamt av och faller isär. Detta gör det mycket lättare för Pol II att glida över en DNA-sträng, vilket i sin tur utlöser en ökning av transkriptionshastigheten.

För att ytterligare testa sin teori, införde teamet genetiskt två typer av histonproteiner - sparrisdelen av nukleosombunten - för att bilda fler nukleosomer i mänskliga celler i petriskålar. Detta skapade i sin tur ytterligare fartgupp för Pol II och bromsade det.

Det fungerade. Celler med ytterligare histonproteiner hade mindre chans att bli åldrande zombieceller. I fruktflugor, en populär modell för livslängdsforskning, gav den genetiska justeringen dem en anmärkningsvärd livslängdsbula.

Även om det fortfarande är väldigt tidigt, är resultaten goda nyheter för att potentiellt satsa på en ny klass av anti-aging läkemedel. Pol II har undersökts omfattande inom cancerterapi, med flera mediciner som redan har testats och godkänts, vilket ger chansen att återanvända medicinerna för livslängdsforskning.

"Tillsammans avslöjar de data som presenteras här en molekylär mekanism som bidrar till åldrande och fungerar som ett sätt att bedöma troheten hos cellulära maskineri under åldrande och sjukdom," sa teamet.

Image Credit: David Bushnell, Ken Westover och Roger Kornberg, Stanford University/NIH Image Gallery

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Minting the Future med Adryenn Ashley. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/