Vad syntetiska embryon kan och inte kan göra, nu och i framtiden

Magdalena Zernicka-Goetz är Bren-professor i biologi och biologisk teknik vid California Institute of Technology och professor i stamcellsbiologi och utveckling vid University of Cambridge.

I den här intervjun diskuterar vi de senaste framstegen inom teknik som gör att vi kan använda stamceller för att skapa embryoliknande strukturer med en hjärna och till och med ett bultande hjärta i en maträtt. Vi utforskar hur dessa "syntetiska" embryon är uppbyggda och gränserna för deras likhet med naturliga embryon som odlats från befruktade ägg. Hon förklarar också hur de kan hjälpa oss att förstå varför graviditeter misslyckas, hur man bygger upp organ från grunden och till och med hur man föryngrar åldrande kroppar. Men först avslöjar hon nyckelinsikten som har gjort det möjligt för oss att odla dessa embryomodeller i en skål längre än någonsin tidigare: att cellerna som kommer att utgöra kroppen inte kan göra det ensamma.

---

Vad är ett syntetiskt embryo och vad kan det användas till?

FRAMTID: Till att börja med, kan du förklara vad ett syntetiskt embryo är?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: Jag gillar faktiskt inte den termen särskilt mycket, om jag ska vara ärlig. Det är förvirrande eftersom folk kommer att undra, vad är detta gjort av? 

Men vi använder det pga det är en genväg att säga att vi har syntetiserat en embryoliknande struktur från byggstenar. I vårt labb använder vi tre typer av byggstenar. En byggsten speglar stamcellen för varje enskild celltyp som kommer att bygga vår vuxna kropp. Det kallas den embryonala stamcellen. Och de andra två byggstenarna är stamceller för så kallade extraembryonala strukturer. En av dem är känd, det är moderkakan. Detta är den som förbinder barnet med mammans kropp genom vilken barnet kommer att matas. Den andra av dessa extraembryonala strukturer är mindre känd, men den kallas gulesäcken. Det är en slags säck där embryot kommer att växa.

I stort sett, vad är några av de saker vi kanske vill göra med syntetiska embryomodeller?

Så till exempel har vi visat att dessa modeller kan användas för att förstå funktionen hos specifika gener som är avgörande för vissa utvecklingsstadier. Vi vet till exempel att det finns en gen som är viktig för hjärnans och ögonens utveckling. Men vi vet inte exakt hur det fungerar från riktiga musembryomodeller, eftersom vi inte kan följa hela processen från början till slut så exakt. Så nu kan du använda embryonala stamceller, där du kan eliminera den genen och ta reda på mer om utvecklingsstadiet denna gen är viktig och för vad. Du kan också eliminera dessa gener vid olika tidpunkter och se konsekvenserna. 

Den kommer inte att kunna växa och utvecklas som vi gör, men den kan ge oss viktig insikt i de fragment av livet som i detta ögonblick är ett totalt mysterium.

Vi kan också titta på rollen av en viss miljö eller särskilda metaboliter. Till exempel rekommenderas gravida kvinnor att ta folsyra eftersom det hjälper neural utveckling. Men i vilket skede exakt är det viktigt, vad gör detta egentligen? 

Finns det en möjlighet att bättre förstå varför så många graviditeter slutar väldigt tidigt, med tanke på att dessa modeller simulerar samma tidiga utvecklingsstadier? 

Ja absolut. Det är mycket viktigt att inse att majoriteten av graviditeter misslyckas vid den tidpunkt då vi inte ens vet att vi är gravida. De första två veckorna av utveckling är mycket bräckliga eftersom det finns stora milstolpar som måste uppnås vid rätt tidpunkt. 

Först måste vi producera stamceller för dessa tre vävnader som jag nämnde, två extraembryonala, en embryonal. Vi måste skapa dem på rätt sätt, och sedan måste de vävnaderna interagera med varandra. Men tiden spelar också roll. Du kan inte förlänga graviditeten till, säg, 15 månader. Detta visar att särskilda milstolpar måste uppnås vid särskilda tidpunkter.

Endast en stamcellstyp bygger verkligen kroppen, men de andra två är vägledande krafter, lite som en mamma och pappa.

Så när dessa utvecklingsmilstolpar inte inträffar korrekt, eller de är försenade eller inträffar för tidigt, avbryts embryon. Eller när kommunikationen mellan dessa tre typer av celler på något sätt är onormal, eller inte sker alls, igen, aborteras embryon. Det är därför så många graviditeter misslyckas. Så nu, med dessa modeller, kan vi undersöka hur vi kan skydda barnet i moderns kropp. Det är förhoppningen och det är en väldigt viktig motivation för mig. 

Jag vill dock betona att vi just nu talar om syntetiska mössembryomodeller. Men uppenbarligen är detta en sorts prototyp för att bygga tredimensionella modeller för mänskliga embryo, men inte ens då skulle det egentligen vara ett mänskligt embryo. Den kommer inte att kunna växa och utvecklas som vi gör, men den kan ge oss viktig insikt i de fragment av livet som i detta ögonblick är ett totalt mysterium.

Så var är vi med mänskliga syntetiska embryonmodeller eller till och med odling av mänskliga embryon in vitro?

Så, mänskliga embryomodeller är inte där ännu. Det finns ännu inte en hel embryoliknande struktur byggd av mänskliga stamceller, såvitt jag vet. När vi började bygga stamcellshärledda musembryomodeller frågade många människor varför vi inte gör det med mänskliga stamceller, och jag är säker på att många av mina kollegor försöker bygga en liknande modell med mänskliga stamceller. Men det är inte trivialt. För det första utvecklas inte mänskliga stamceller och musstamceller på samma sätt. De behöver olika förutsättningar för att upprätthållas i kulturen. För att verkligen vara säker på att vi vet hur man gör det kommer musmodellen att vara en prototyp. 

Ändå är det många människor, inklusive oss, använd mänskliga stamceller i kultur för att bygga tredimensionella vävnader eller fragment av embryon. Vi använder dem för att till exempel förstå hur fostervattenhålan (den slutna säcken som innehåller fostervattnet) bildas. Skulle vi kunna korrigera dess utveckling när det går fel?

Men det är bara ett fragment av det mänskliga embryot, en modell i de tidiga stadierna av implantation i livmoderväggen. Just nu kan vi odla mänskliga embryon bara fram till den så kallade dag 14, detta är den gräns där vi inte kan passera. 

Skapa embryoliknande strukturer i labbet

Det är fascinerande. Så, hur skapar du det syntetiska musembryot?

Sättet vi bygger dessa syntetiska embryomodeller i vårt labb är något unikt. Vi utvecklade detta tillvägagångssätt genom att förstå hur embryot bygger sig självt i det naturliga livet, och vi använder lärdomarna från embryot för att efterlikna den processen i labbet i en petriskål. 

Så vi använder de tre typerna av stamceller. Vi försöker sätta ihop dem i rätt proportioner, skapa rätt miljö så att de tre typerna av celler, och de celler som kommer att uppstå ur dem, trivs och vill kommunicera med varandra. 

Det är det som är viktigt: att använda tre typer av celler – inte en – eftersom utvecklingen normalt sker genom interaktioner mellan tre typer av celler. Endast en stamcellstyp bygger verkligen kroppen, men de andra två är vägledande krafter, lite som en mamma och pappa.

Jag har aldrig beskrivit det så förut, men du kan tänka på det så här eftersom dessa två andra typer av celler ger instruktioner och signaleringsinformation, men de bygger också ett slags hem för embryot att få näring.

Låt oss spola tillbaka lite. Detta område har gjort stora framsteg under de senaste åren. Kan du berätta för mig vilka de riktigt viktiga landmärkena har varit när det gäller att göra framsteg mot att bygga denna embryomodell?

Jag måste säga två fakta som är välkända. För det första är att embryonala stamceller kan bibehållas i kultur och föröka sig i kultur på obestämd tid. Detta var upptäckten av Martin Evans, som fick Nobelpriset för det. Vi visste att om du tar några av dessa celler och sätter ihop dem med ett embryo, skulle de kunna bidra till vuxna vävnader.

Så vi visste att stamceller har denna magiska potential. Men det vi inte visste, och det som var ett genombrott för ungefär 10 år sedan, var om vi skulle kunna bygga embryon från dessa celler uteslutande, utan värdembryot. Det var inte som en plötslig sak, naturligtvis, det var steg för steg. Men sättet vi lärde oss hur man gör det var genom att först observera hur embryot gör det.

Det finns ett utvecklingsstadium som är mycket tidigt, kallat embryoimplantationsstadiet, som vi vet väldigt lite om, särskilt för människor. De första dagarna av utveckling innan detta skede är ganska väl genomarbetade. De tre typerna av celler jag pratade om uppstår under de här första dagarna. 

[Dessa] modellerna är inte bara viktiga för att vi ska förstå embryogenes, utan också viktiga för att förstå tillkomsten av särskilda vävnader som bygger våra vuxna organ. Vi försöker identifiera de grundläggande reglerna som måste uppfyllas.

Efter att dessa tre typer av celler har bildats börjar de prata med varandra. Men hur de kommunicerar var inte välkänt, eftersom det är den tidpunkt då embryot invaderar moderns kropp, under den process som kallas implantation. Vi kunde inte härma den här processen in vitro, så vi kunde inte observera den. Så vårt första steg var att utveckla ett sätt att odla riktiga embryon, mus och människor, genom det stadiet i labbet.

Så snart vi kunde uppnå det kunde vi följa cellerna, märka dem och spåra dem för att identifiera tidpunkten när de förökar sig och interagerar med varandra. När vi följde dessa händelser insåg vi att nu visste vi tillräckligt för att kunna härma dessa händelser med stamceller som representerade de tre vävnaderna. 

Det var en resa, och den första, viktigaste milstolpen var att ta reda på hur embryot gör det. I synnerhet att inse att embryot tar instruktioner från de två extraembryonala vävnaderna. Än så länge, vi har byggt fem modeller genom att lägga till olika kombinationer av extraembryonala celler till de embryonala. De första modellen publicerades 2014, och den sista modellen var bara publicerad.

Berätta för mig om detta nästa steg. Vad har man uppnått med den här nya modellen när det gäller hur långt embryona utvecklas och vad man kan se i dem? Och hur ser de ut jämfört med ett befruktat ägg som utvecklas till ett embryo?

Den sista modellen utvecklas nu till det ögonblick då huvudet, hjärtat och somiter (segment längs kroppsaxlarna) bildas. Detta är otroligt, eftersom vi inte var säkra på om dessa embryoliknande strukturer skulle vara tillräckligt bra för att uppnå dessa milstolpar. Alla hjärnans stamceller finns där, och hjärtstrukturen slår och pumpar blod. 

Lärdomarna från det tidiga embryot kan också lära oss hur man föryngrar vävnader, eftersom embryonala vävnader är unga vävnader.

Så hur lika är de naturliga embryon? De är väldigt lika, men inte identiska. Detta är väldigt intressant, för då kan du följa utvecklingen av modellerna som är nästan identiska, och de som inte är det, för att förstå de grundläggande principerna som vi måste uppfylla för att göra en viss typ av vävnad eller organ perfekt.

Det är därför dessa modeller inte bara är viktiga för att vi ska förstå embryogenes, utan också viktiga för att förstå tillkomsten av särskilda vävnader som bygger våra vuxna organ. Vi försöker identifiera de grundläggande reglerna som måste uppfyllas för att dessa händelser ska kunna genomföras korrekt. Du kan börja räkna ut vad som händer, och eftersom du tillåter embryot att bygga upp sig självt, kan du räkna ut mekanismerna för den processen och när de går fel.

Vart syntetiska embryon kan leda

Berätta lite mer om vad du personligen vill göra med dessa modeller. Finns det särskilda frågor eller utmaningar som du vill ta itu med?

Mina stora intressen är två. Nummer ett är att förstå hur livet skapas. Så jag använder den här modellen för att verkligen förstå denna mystiska fas av livet när cellerna kommunicerar med varandra, för första gången, för att bygga något så komplext som vi själva. Men detta är också den tid då majoriteten av graviditeterna misslyckas. Om vi ​​kan förstå detta skulle vi i framtiden kunna hjälpa till att förhindra dessa misslyckanden. Detta är vårt hopp.

Det är lite som hur man bygger ett hus, eller hur? Du litar inte på byggstenarna för att reda ut sig själva.

Lärdomarna från det tidiga embryot kan också lära oss hur man föryngrar vävnader, eftersom embryonala vävnader är unga vävnader. Så det lär oss om att bygga våra organ och bygga vävnader. Förhoppningsvis kunskapen från dessa studier – steg för steg – kommer att användas för transplantation av organ eller reparation av organ i våra vuxna kroppar, när de misslyckas.

Finns det existerande vägspärrar, antingen tekniska eller enligt vår vetenskapliga förståelse, som håller tillbaka utvecklingen och användningen av dessa modeller?

Ja, det finns, främst kring tekniken för att skapa de embryoliknande strukturerna. När vi sätter ihop dessa tre typer av stamceller, förlitar vi oss på krafterna mellan dem för att skapa det rätta embryot. Ibland går det bra, ibland går det inte bra. Vi ser denna variation av strukturer. Så vi måste utveckla verktyg för att bättre kontrollera dessa händelser. 

Till exempel, på den här konferensen jag deltar i just nu, ägnade jag tid åt att diskutera optogenetik med en kollega. Med hjälp av ljus kan han stimulera särskilda reaktioner i cellen. Så, kan vi använda dessa optogenetiska tillvägagångssätt för att hjälpa oss vägleda processen med självorganisering? 

Att styra processen på vilket sätt?

För att konstruera specifika händelser. Till exempel, när vi tänker på att skapa vävnader och organ som kan ersätta skadade, för att göra det effektivt måste vi förstå hur vi kan konstruera dem. Det är lite som hur man bygger ett hus, eller hur? Du litar inte på byggstenarna för att reda ut sig själva. Eller, om en byggnad var mindre än perfekt, skulle det vara oacceptabelt. Vi skulle vilja vägleda byggprocessen för att ge kvalitetskontroll. 

Så vi kan inte vara ingenjörer eller arkitekter än. Vi försöker istället skapa en miljö för embryot att bygga upp sig själv och förstå denna process och följa den, och hjälpa den eller störa den. Men vi är ännu inte igång med vävnadsteknik. Vävnadsteknik är väldigt, väldigt viktigt, och det kommer att bli framtiden för organbyten. Så många patienter väntar på levertransplantationer eller andra organ som misslyckas, och detta är verkligen tragiskt. Om vi ​​kan skapa och reparera de organen genom att använda den kunskap som kommer från våra studier kommer det att vara helt otroligt. Det vi gör och vad många av mina kollegor gör – så kallad bioengineering av vävnad – är vart det kommer att gå i framtiden.

Upplagt 30 augusti 2022