Alla blir äldre, även om alla inte åldras på samma sätt. För många människor innebär det sena livet en försämring av hälsan till följd av åldersrelaterad sjukdom. Men det finns också människor som behåller en mer ungdomlig kraft, och runt om i världen lever kvinnor vanligtvis längre än män. Varför är det så? I det här avsnittet pratar Steven Strogatz med Judith Campisi och Dena Dubal, två biomedicinska forskare som studerar orsakerna och resultatet av åldrande för att förstå hur det fungerar - och vad forskare vet om att skjuta upp eller till och med vända åldrandeprocessen.
Lyssna på Apple Podcasts, Spotify, Google Podcasts, häft, TuneIn eller din favoritpoddapp, eller så kan du streama det från Quanta.
Avskrift
Steven Strogatz (00:03): Jag är Steve Strogatz, och det här är Glädjen över varför podcast från Quanta Magazine som tar dig in i några av de största obesvarade frågorna inom naturvetenskap och matematik idag. I det här avsnittet kommer vi att prata om åldrande. Varför åldras vi egentligen? Vad händer på cellnivå när våra kroppar blir äldre?
(00:22) Forskare jagar fortfarande många av svaren, men det har skett några viktiga framsteg när det gäller att förstå de distinkta förändringar vi kallar åldrande. En dag kan dessa framsteg inte bara hjälpa oss att leva längre, utan också leva bättre. När allt kommer omkring är det kanske inte så mycket att leva i många år om det innebär att man lider av sjukdomar som Alzheimers eller Parkinsons. Vi kommer att fråga vilken roll våra gener spelar i åldrandet? Och varför tenderar kvinnor att leva längre än män i genomsnitt? Och också, vad tar forskning reda på om hur vi kan bromsa åldrandeprocessen?
(01:00) Senare i det här avsnittet kommer vi att höra från Dr. Dena Dubal, docent vid avdelningen för neurologi vid Weill Institute for Neurosciences vid University of California, San Francisco. Men först, sällskap till mig nu är Dr. Judith Campisi, en biokemist och cellbiolog och professor vid Buck Institute for Research on Aging. Hennes labb där fokuserar på cellulär senescens, ett koncept som vi snart kommer att packa upp. Hon är chefredaktör för Åldrande tidning. Judy, tack så mycket för att du var med oss idag.
Judith Campisi (01:34): Jag är glad.
Strogatz (01:35): Jag är väldigt glad över att få prata med dig om det här. Jo, naturligtvis, vi alla blir äldre, och vi känner alla det. Men det väcker så många frågor, som varför händer det? Är det något som naturen gör med flit? Är det så att våra kroppar slits ut som en gammal maskin? Eller hur ska vi tänka kring det?
campus (01:54): Jag tror att hur vi måste tänka på det är i evolutionens sammanhang. Om du tänker på människor, vår livslängd, under loppet av vår evolution, hände aldrig åldrande. Det fanns ingen Parkinsons sjukdom, ingen Alzheimers sjukdom, det fanns ingen cancer. Alla var döda vid 40 eller 45 års ålder. Så evolutionen införde sätt att hålla unga, reproduktivt vältränade organismer friska under bara några decennier, absolut inte under det större antal decennier som vi lever igenom.
(02:35) Många av de processer som sker under åldrandet sker verkligen som en konsekvens av det naturliga urvalets minskande kraft. Det vill säga att det inte fanns något naturligt urval för dessa sjukdomar. Processen vi studerar, cellulär åldrande, är det nu klart – och definitivt i musmodeller – att denna process, den cellulära processen, driver ett stort antal åldersrelaterade sjukdomar, allt från makuladegeneration till Parkinsons sjukdom, hjärt-kärlsjukdom och till och med cancer i slutet av livet, men den utvecklades för att skydda unga organismer från cancer.
(03:19) Så vi vill absolut inte stoppa det när vi är unga. Det hjälper också till att finjustera vissa strukturer under embryogenes. Och det sätter igång förlossningen hos kvinnor i moderkakan. Så det är dessa saker som evolutionen väljer efter. Och det är därför vi måste vara försiktiga med hur vi ingriper. Och det är sant för nästan allt som händer med åldern. Evolutionen försökte inte göra oss gamla. Evolution försökte göra oss unga och friska. Och ibland kostade det en kostnad.
Strogatz (03:56): Det är faktiskt ett fascinerande perspektiv att de saker som är hälsosamma för oss när vi är unga och som skulle väljas ut av evolutionen kan få denna oavsiktliga konsekvens. Att när vi har kunnat förlänga livslängden – jag antar att genom bättre kost eller medicin, alla möjliga saker – att det som tidigare hjälpte oss nu kan skada oss.
campus (04:15): Ja, den här idén att det som är bra för dig när du är ung, kan vara dåligt för dig när du är gammal. Det föreslogs på 1950-talet av en kille som hette George Williams, en evolutionär biolog vid namn George Williams. Det fanns inga molekylära data på den tiden, du vet. Inga genom hade sekvenserats. Han påpekade att evolutionen aldrig behövde finjustera prostatan. Om du inte har en bra prostata, har du inga bra barn. Du blir inga bra bebisar. Å andra sidan, nästan oundvikligt med åldern, över exempelvis 50 års ålder, börjar prostatan att förstoras och det blir naturligtvis en möjlighet att utvecklas till cancer. Ändå hände det inte under större delen av vår evolutionära historia.
Strogatz (05:02): Wow. Så låt oss gå in i celler eftersom det här - det är så rikt och underbart vad du och dina elever och kollegor har upptäckt på cellnivå. Så kan du snälla definiera vad det betyder att en cell är åldrande?
campus (05:17): Det är ett tillstånd som cellen går in i, i vilket den antar tre nya egenskaper. En av dem är att den ger upp nästan för alltid, nästan för alltid, förmågan att dela. Det kommer att tendera att motstå att dö. Och viktigast av allt, det tenderar att utsöndra en massa molekyler som kan ha effekter på närliggande celler, och även i cirkulationen. Inte så många celler har studerats när de blir åldrande. Och nästan allt annat vi vet om åldrande förändras långsamt när vi lär oss mer och mer om olika celltyper och olika sätt som celler går in i åldrandet.
(06:00) Okej, så de slutade dela. Och det är vettigt att det skulle förhindra cancer. Den andra saken är att de blir relativt resistenta mot celldöd. Det vill säga att de stannar kvar. Och detta kan förklara varför de ökar med åldern, och det gör de. Många människor har nu tittat i många, många ryggradsdjursvävnader. Och det verkar bara som att ju äldre vävnaden är, desto fler åldrande celler finns.
(06:29) Förbehållet till detta uttalande är att det fortfarande finns väldigt få av dem även i mycket gammal och mycket sjuk vävnad. Högst några procent. Så varför tror folk att detta har något med åldrande att göra? Det har att göra med det tredje som händer när celler blir åldrande är att de börjar utsöndra ett stort antal molekyler som har biologisk aktivitet utanför cellen. Och det betyder att dessa åldrande celler kan kalla immunceller till platsen där de är, det kan göra att närliggande celler inte fungerar. Och det orsakar i princip en situation som klassiskt kallas kronisk inflammation. Du vet, och naturligtvis är kronisk inflammation också en stor risk för att utveckla åldersrelaterad cancer. Inte så mycket barncancer, utan åldersrelaterade cancerformer.
Strogatz (07:26): Så en viss liten delmängd av celler som slutat dela sig hänger kvar länge, inte — dör inte, och ändå utsöndrar molekyler som kallar immunceller eller andra delar av immunsystemet att komma. Och vad - jag menar, signalerar de "kom och döda mig"? Eller vad är det som händer? Varför är de, vad utsöndrar de för?
campus (07:50): Ja, så de utsöndrar ett stort antal molekyler. Så några av dem är tillväxtfaktorer. Och vi rapporterade för en tid sedan, att åtminstone på en mus, om du gör ett sår, som ett hudsår - bara en liten punchbiopsi på baksidan av musen - på platsen för det såret, bildas åldrande celler inom några få dagar, och de utsöndrar tillväxtfaktorer som hjälper såret att läka.
(08:17) Det är därför evolution valde för denna fenotyp. Allt är inte dåligt. Å andra sidan, om du har en pre-cancercell i närheten, och dessa tillväxtfaktorer nu utsöndras, och den här cancercellen ser dem, är det möjligt att den cancercellen kommer att vakna upp och börja bilda en tumör. Så återigen, bra för dig när du är ung, dåligt för dig när du är gammal.
Strogatz (08:44): Tja, låt mig fråga lite grunder medan vi pratar om åldrande celler, för jag tror att det finns några saker jag är nyfiken på. Till exempel, ska jag tänka på dem som att de har börjat som vilken typ av cell som helst och något satte dem på väg att bli åldrande? Eller är vi födda med dem? Eller vad är, vad är det rätta sättet att tänka kring detta?
campus (09:04): Jag tror att där fältet är just nu är att vi börjar inse att alla åldrande celler inte är lika. Och då är frågan, varför skulle det som börjar som en normal cell - så du har rätt, du börjar med en normal cell. Vad skulle få den att gå in i detta konstiga tillstånd där den inte delar sig? Och den har alla dessa molekyler som den måste göra och utsöndra. Och svaret är, de typer av påfrestningar som vi tenderar att associera med både cancer och åldrande. Så till exempel allt som skadar genomet eller till och med skadar det vi nu kallar epigenomet. Hur gener är organiserade i kärnan, allt som skadar som har potential att driva en cell in i detta åldrande tillstånd.
(09:51) Å andra sidan finns det också påfrestningar som vi inte tänker på som vanligt - förknippas säkert, inte förknippade med cancer. Men saker, till exempel, som avancerade glykeringsslutprodukter, de kemiska reaktionerna som sker när glukosnivåerna är för höga. Och så detta är ett stort problem med människor som har diabetes eller pre-diabetiska tillstånd. Så de, dessa kemikalier kan också få cellen att bli åldrande. Så det är mer lämpligt att kalla det en stressreaktion, förutom att alla påfrestningar inte leder till åldrande.
Strogatz (10:30): Låt oss, om vi kunde, prata om musexperimenten som du och din, din grupp har gjort – verkligen banbrytande experiment där ni har använt tekniken inom molekylärbiologin hos transgena möss. Först kanske du borde berätta för oss vad de är och sedan hur du använder dem som en slags testbädd för hur man blir av med dåliga åldrande celler.
campus (10:49): Så just nu inom biologin är det ganska okomplicerat och enkelt att infoga DNA i genomet på en mus, och sedan få den musen att utvecklas till en fullvuxen mus och låta den vuxna musen göra bebisar. Och så musen som vi gjorde, denna trans—. Så det kallas en transgen, den transgena musen vi gjorde, bar en bit av DNA som hade ett främmande protein gjort när celler blir åldrande. Och det främmande proteinet hade tre delar. En molekyl som var vad vi kallar självlysande, vilket betyder att vi kunde avbilda cellerna i ett levande djur. Den hade ett fluorescerande protein, vilket innebar att vi kunde sortera åldrande celler från den musens vävnader. Men viktigast av allt, den hade en mördargen, en gen som normalt skulle vara helt godartad. Men om du matar ett läkemedel, som också är mycket godartat, kommer det läkemedlet och närvaron av den främmande genen att få åldrande celler att dö.
(12:01) Så vi gjorde den här musen för ett tag sedan. Och vi har delat det med dussintals och dussintals akademiska laboratorier som studerar olika åldrandesjukdomar: Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, hjärt- och kärlsjukdomar, åldersrelaterade cancerformer, osteoporos, artros, et cetera. Och resultaten är bara häpnadsväckande.
(12:27) Om du eliminerar åldrande celler är det möjligt att göra en av tre saker med en åldersrelaterad patologi: antingen gör du den mindre allvarlig eller så skjuter du upp den, eller - och detta är naturligtvis en vi alla älskar - i några få fall kan du till och med vända på den patologin.
Strogatz (12:49): Åh wow.
campus: Jag vet. Det är sant för artros än så länge. Och så detta har nu liksom gett kött åt tanken att utveckla läkemedel som kan göra vad våra transgener kan göra. Det är för sent för någon vuxen att få sina transgener. Men om du har ett ofött barn kan det vara möjligt.
Strogatz (13:09): Åh, jag förstår vart du är på väg med det. Jag menar, det är, naturligtvis, det är en stor burk med maskar för oss, är det inte att tro att, du vet...
campus (13:15): Jag vet, det är för politiskt. Det är redan gjort.
Strogatz (13:17): Åh, verkligen?
campus (13:19): Ja, det är gjort. Det har gjorts i Kina. Höger?
Strogatz (13:22): Du säger att foster - eller före foster -
campus (13:25): Det stämmer. Var konstruerad. Ja. Jag känner inte killen som gjorde det, den kinesiske killen som gjorde det fördömdes av samhället eftersom det inte fanns tillräckligt med kontroller där. Inget förbiseende, et cetera, et cetera. Men det är möjligt. Det finns ingen intellektuell anledning till varför vi inte kan göra transgena människor. Och min gissning är att det inte bara är Kina.
Strogatz (13:45): Okej, när det gäller vad som faktiskt var - vi vet att du har gjort - du och de andra människorna som gjorde transgena möss, om jag - se bara till att jag fick det. Du sa att det fanns tre delar av transgenen, av vilka två det låter som att de var för att upptäcka. Så det är den självlysande och den fluorescerande delen. Men den mördande delen är den del som spelar rollen som - i framtiden - droger, antar jag, som kan döda de dåliga åldrande cellerna. Du hade den här genetiska mekanismen -
campus (13:46): Det är helt rätt. Så drogen som vi använder för att döda åldrande celler i musen skulle inte fungera på människor eftersom människor inte är transgena. Men tanken skulle nu vara att utveckla nya läkemedel. Och de håller på att utvecklas. Där finns det redan några som används på möss, och till och med ett fåtal i kliniska prövningar i ett tidigt skede av människor med tanken att de skulle härma vad vår transgen kan göra i närvaro av detta annars godartade läkemedel.
Strogatz (14:13): Och så punchline här är att om detta verkligen kommer att hända, ger detta oss hopp om, som du sa, att skjuta upp, förbättra eller i vissa fall kanske - igen, vi drömmer, men det är som att det finns vetenskapen bakom detta - eller möjligen vända några av dessa många åldersrelaterade sjukdomar. Bara det du berättade om. Ja. Wow.
campus (15:01): Du kommer att dö på tennisbanan vid 110. Men du kommer att vinna.
Strogatz (15:06): Tack så mycket, Judy. Det här har bara varit ett förtjusande samtal, min nöje.
åman (15:14): Utforska fler vetenskapsmysterier i Quanta Magazine boken Alice och Bob möter Eldbollen, publicerad av The MIT Press. Finns nu på Amazon.com, Barnesandnoble.com eller din lokala bokhandel. Se också till att berätta för dina vänner om Glädjen över varför podcast och ge oss en positiv recension eller följ där du lyssnar. Det hjälper människor att hitta den här podden.
Strogatz (15:39): Varför vi åldras och vad som händer med våra kroppar när vi åldras är två av de största mysterierna med åldrande. Ett annat mysterium har att göra med könsskillnader. Kvinnor tenderar att leva längre än män. Det sägs ofta att de lever tre till fem år längre. Men egentligen, om man tittar på den globala statistiken ser man att på vissa ställen lever kvinnor mer än 10 år längre. Så vad är det med att vara kvinna som gör kvinnor mer motståndskraftiga? En 70-årig kvinnas kropp kan vara yngre än hennes 70 år biologiskt jämfört med en 70-årig mans. Forskare om åldrande säger att en epigenetisk klocka går olika för var och en.
(16:19) Om vi kan förstå varför en kvinnas hjärna också kan åldras annorlunda än en mans, kanske vi kan utveckla terapier för att hjälpa alla. Forskning i denna fråga leder oss till proteiner och könskromosomer och hormoner. Målet är att förstå allt detta bättre. Kan vi bromsa åldrandeprocessen på något sätt?
(16:39) Dr. Dena Dubal är med mig nu för att diskutera allt detta. Hon är docent i neurologi vid University of California, San Franciscos Weill Institute for Neurosciences. Hennes labb studerar kvinnlig livslängd och den åldrande hjärnan. Vad gör den motståndskraftig mot kognitiv nedgång? Dr. Dubal är också en utredare med Simons Collaboration på Plasticitet och den åldrande hjärnan. Dena, tack så mycket för att du var med oss idag.
Dena Dubal (17:06): Jag är glad. Tack för att du bjöd mig.
Strogatz (17:08): Nåväl, jag är verkligen sugen på det här. Du vet, jag tänker i min egen familj på hur skarpa några av kvinnorna var på 90-talet, till och med. Jag hade nyligen en faster som precis gick bort bara för att hon fyllde 100 år. Hon hade rökt hela sitt liv. Men hon var skarp. Och jag vet inte hur hon kunde ha klarat av att leva så länge. Männen var alla borta, männen hade alla dött.
Dubal (17:32): Ja, jag märkte något liknande i min ursprungsfamilj, när jag var väldigt ung, och det är att kvinnor lever längre än män. Och varje sommar när jag växte upp tog mina föräldrar mig tillbaka till Indien, deras ursprungsland. De är invandrare från Indien. Och vi skulle tillbringa tid i en mycket liten by i västra Gujarat. Och det var verkligen anmärkningsvärt att de äldre var, egentligen mestadels var kvinnor. Och jag hade en gammelmormor som hette Rumba, som bara var en märklig kvinna, inte utbildad, men riktigt smart. Och hon levde nästan till 90-årsåldern. Och hennes man, min farfars far, trots att han var robust, lång, stilig och dessutom väldigt smart, dog han i början av 40-årsåldern. Så hennes livslängd var nästan dubbelt så lång som hans. Och detta sågs verkligen i hela min utökade familj, att kvinnorna lever längre än männen och jag har alltid undrat varför det var det.
Strogatz (18:41): Jag menar, jag är säker på att många av våra lyssnare tänker samma sak. Det är en ganska vanlig upplevelse att kvinnorna överlever männen. Naturligtvis är det inte universellt. Det finns undantag av alla möjliga skäl, men, men det är bara en fantastisk allmän trend.
Dubal (18:55): Så i varje samhälle som registrerar dödlighet över hela världen, lever kvinnor längre än män. Från Sierra Leone, där livslängden är lägre, till Japan och Sverige, där livslängden är mycket längre. Men här är en riktigt intressant information: När vi historiskt tittar på flera länder och samhällen, vid tider av extrem dödlighet, som svält och som epidemier, kommer flickorna att leva längre än pojkarna och kvinnorna kommer att leva längre än männen.
(19:34) Och detta antyder verkligen för oss att det finns en biologisk grund för kvinnlig livslängd, för även när det är mycket hög och lika stress i miljön med mycket hög dödlighet, överlever flickorna pojkarna och kvinnorna överlever männen. Det finns några väldigt, väldigt sorgliga och verkligen anmärkningsvärda tider som visar detta inklusive den irländska svälten och många, många andra exempel i vår världshistoria.
Strogatz (20:04): Det är, det är verkligen fascinerande att tänka på att det på något sätt är så inneboende, att det finns något — du vet, du har nämnt de kulturella aspekterna, men det känns som att det också är något rent biologiskt på gång. Och jag undrar om vi skulle kunna komma in på det. Jag menar, händer det något i själva kroppen som kan förklara dessa skillnader?
Dubal (20:26): Det kan finnas, egentligen skulle jag säga, fyra huvudorsaker. Om vi tänker på detta, biologiskt, varför det kan finnas könsskillnader och mänsklig livslängd. Man har att göra med könskromosomer, vår genetik, vår genetiska kod och varenda en av våra celler i våra kroppar. Och det är att kvinnliga däggdjur och säkert kvinnliga mänskliga däggdjur har två X-kromosomer i varje cell. En av dem inaktiveras under utvecklingen, men det finns två X-kromosomer, och det är könskromosomkomplementet hos kvinnor och flickor. Däremot har pojkar och män ett X och ett Y.
(21:12) Och så här redan i början finns det en mycket tydlig och slående skillnad i vår genetik. Och så med denna skillnad, och XX hos kvinnor jämfört med XY hos män, där uppstår det av biologiska skäl, för könsskillnader i livslängd. En är att hos män finns det en närvaro av ett Y. Och man tror, även om det inte har visat sig experimentellt, att det kanske finns toxiska effekter eller skadliga effekter av närvaron av en Y-kromosom.
Strogatz (21:48): Wow, vilken idé. Tja, varför blir levande varelser gamla överhuvudtaget? Varför lever vi inte för evigt? Vad orsakar åldrande i första hand?
Dubal (21:56): Det är en väldigt enkel men ändå filosofisk fråga. Jag skulle säga att åldrande är vad som händer med tiden till cellernas biologi. Det sker en förändring i biologiska funktioner som leder till dysfunktion och sårbarhet för sjukdomar. En viktig orsak är genetisk instabilitet. Så med tiden blir vår genetiska kod mer instabil. Vissa mutationer kommer att inträffa. Delar av våra gener hoppar runt - de kallas transposoner - och stör andra delar av vår genetiska kod. Det finns förändringar som inträffar - epigenetiska, det betyder ovanpå våra gener - som i slutändan förändrar hur våra celler uttrycker sig. Och det blir oreglerat och mer dysfunktionellt med tiden med åldrandet.
Strogatz (22:54): Okej, ja, så det finns, historien om varför vi åldras då är tydligen väldigt mångfacetterad.
Dubal (23:01): Ja, ja, och förlusten av det vi kallar homeostas. Men egentligen, vad det är, är hushållning av proteiner. Hur de vänds, hur de modifieras, hur de viks, vad görs med proteinerna i våra celler. Och hushållningen av dessa proteiner avtar med åldrandet. Och så då finns det den här ansamlingen av i huvudsak smuts, av liknande röran, som verkligen stör cellulära processer och bidrar till åldrandet också. Mitokondrier är våra cellers kraftpaket, och de har mer dysfunktion med åldrandet.
(23:40) Detta för oss tillbaka till en annan möjlig biologisk orsak till kvinnlig livslängd, det för mig till något som kallas "moderns förbannelse." Så alla mitokondrier i alla dina celler, Steve, och alla mina, är ärvt från våra mödrar. Så i processen av celldelning och skapandet av en zygot, överför mammor sina mitokondrier, inte fäder. Och så detta, detta blir verkligen viktigt eftersom mitokondrier bara kan genomgå evolution i en kvinnlig kropp. Hanar kommer aldrig att föra sina mitokondrier vidare.
(24:24) Och så i slutet av dagen, vad som förutspår är att mitokondriell funktion är mer utvecklad till kvinnlig fysiologi, jämfört med manlig fysiologi. Och detta kan göra skillnad med åldrandet när saker börjar gå snett. De kvinnliga cellerna kan vara mer vältränade eftersom deras mitokondrier är mer utvecklade till kvinnliga celler jämfört med manliga celler. För män skulle det vara en mammas förbannelse.
Strogatz (24:50): Och så en mammas välsignelse för kvinnor, kanske. Intressant. Det här är en intressant sak. Wow. Så det ger mig en väldigt bra helhetsbild av vad som händer. Så att leva längre är dock bara en aspekt av det vi kommer att diskutera här. Det finns också frågan om att leva bättre, eller hur? När det gäller att inte - när det gäller människor, att inte uppleva den kognitiva nedgången som vi - eller att minska det, som vi alla associerar med att bli äldre.
Dubal (25:18): Ja. Så, livslängd är en sak, eller hur? Hur, hur länge lever man? Och just nu har den äldsta registrerade personen i historien levt till cirka 122 år gammal. Men då är hälsan verkligen ett mått på hur många friska levnadsår man lever. Det är vad vi verkligen strävar efter, är riktigt bra hälsospann, där vi inte lider av cancer, hjärt-kärlsjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar, som Alzheimers, kognitiv försämring och mer som händer med åldrande.
(25:58) Så med ett mycket bra hälsospann, lever man ett hälsosamt liv utan dessa kroniska försvagande tillstånd till, låt oss säga, 100 och sedan dör man lugnt i sömnen av lunginflammation, låt oss säga. Men det är hälsospann. Det är verkligen ett liv utan sjukdomar. Och, du vet, anledningen till att vi är så intresserade av livslängd är att de saker som hjälper oss att leva längre tenderar att hjälpa oss att leva bättre.
(26:32) Så om vi kan förstå molekylerna som samverkar för att konspirera mot livslängd, kan vi skörda dessa molekyler för att hjälpa till att bekämpa sjukdomar. Och det är därför vi är så intresserade av "Wow, varför är det så att kvinnor lever längre än män?" Finns det någon biologi av åldrande som kan upptäckas, lära sig och sedan skördas mot bättre hälsa hos män och kvinnor?
Strogatz (27:02): Nåväl, låt oss börja komma in på det då. Jag menar, jag antar att vårt sunda förnuft skulle säga att det måste handla om könshormoner. Att vi förknippar testosteron med män, östrogen med kvinnor. Är det östrogen som är hemligheten här, att det på något sätt är skyddande? Eller låt oss, låt oss börja med det. Är det, är detta en historia om östrogen?
Dubal (27:24): Ja, det är en gyllene fråga. Så detta för mig till den fjärde biologiska orsaken till könsskillnader i livslängd. En var, kan det vara närvaron av ett Y som ökar dödligheten? Är det ett extra X hos honor som förlänger livslängden? Är det en mammas förbannelse av mitokondriellt arv från enbart mödrar som fungerar mot män? Och för det fjärde, hur är det med könshormoner? Kan det vara så att testosteron minskar livslängden hos män och östrogen ökar den hos kvinnor?
(27:58) Jag tror att detta är en väldigt viktig möjlighet och med tanke på könsskillnader i biologi och livslängd. Och vi har några mycket intressanta ledtrådar från naturliga mänskliga experiment och experiment på djur.
(28:16) Det finns visst stöd för att borttagning av testosteron förlänger livet. Den koreanska Chosun-dynastin hade en befolkning av koreanska eunucker som var kastrerade. De var användbara och respekterade medlemmar av dynastin och av det kejserliga hovet. Och de levde ett mycket långt liv, ett betydligt längre liv än män med samma socioekonomiska status som levde samtidigt — i genomsnitt 15 år längre.
Strogatz (28:49): Det här är fantastiskt.
Dubal (28:51): Visst?
Strogatz (28:52): Wow!
Dubal (28:52): Det tyder på att minskning av testosteron förlänger livet. Och det här ser vi faktiskt. Det har gjorts djurstudier där får kastreras och kommer att leva längre jämfört med de som inte är det. Och några mycket robusta studier på hundar. Självklart kastrerar vi våra hundar och kastrerade hanhundar kommer att leva längre än icke-kastrerade hanhundar.
(29:16): Men, Steve, jag måste berätta för dig att den här frågan som du ställde brände mig i många, många år. Kan det vara hormonerna som bidrar till kvinnlig livslängd? Är det östrogen, eller kan det vara könskromosomer som bidrar till livslängden? Och till den punkten gjorde vi ett riktigt snyggt experiment för att kunna dissekera ut de två orsakerna, och jag skulle gärna förklara det om det här är en bra tid.
Strogatz (29:42): Det är perfekt och, och jag gillar att du, du beskriver det som snyggt eftersom jag läste – när jag läste om det för att förbereda oss för vårt samtal. Jag tyckte att det här var en så elegant och — du vet, det här är som primo-vetenskap. Detta är den vetenskapliga metoden, att ställa den här knepiga frågan och hitta ett sätt att få en bra uppskattning av ett svar på den.
Dubal (30:04): Det var ett riktigt spännande experiment att göra. Och det spelade ingen roll vad resultatet blev, vi skulle följa vetenskapen och vetenskapen skulle berätta något om orsaken till könsskillnader i livslängd.
(30:18) Och så för att kunna dissekera ut huruvida kvinnlig livslängd drevs av hormoner, eller av könskromosomer, använde vi en riktigt elegant, som du sa, djurmodell, kallad FCG-modellen, de "fyra kärngenotyperna" modell. Och i dessa möss, det finns, det finns en genetisk manipulation, det finns en genteknik som har ägt rum. Och det är på Y-kromosomen, det finns det här SRY, eller en testis-avgörande faktor, det finns en gen som orsakar manlig differentiering och produktion av testiklar och testosteron.
(30:58) Så i den här modellen, SRY tas bort från Y-kromosomen och läggs till alla andra autosomer, de icke-könade kromosomerna. Och vad detta tillåter är arvet av denna testikelbestämmande faktor, den SRY, arvet av det av hanar som är XY eller av honor som är XX. Så i slutändan möjliggör denna genteknik skapandet av möss som har fyra kön: XX möss med äggstockar, det är den typiska kvinnliga biologiska genotypen och fenotypen. XX möss som har utvecklats som hanar med testiklar. Och det är igen, eftersom de ärvde den testikelbestämmande faktorn SRY och de har differentierat sig som hanar och de kan inte särskiljas från andra hanmöss, förutom att de är XX. Så de har testiklar, de har manliga reproduktiva beteenden, de ejakulerar. De slåss i sina burar. De är hanmöss, förutom att de är XX.
Strogatz (32:10): Hmm. Så jag har det. Jag vill se till att alla som lyssnar har fått det för det är så otroligt det här sättet att göra saker på som du kan göra. Jag menar, låt mig uttrycka det grovt - jag tror att det är ungefär rätt - fenotypiskt, på utsidan, ser de ut som män men inuti, när det gäller deras kromosomer, ser de ut som honor.
Dubal (32:29): Det stämmer. Det är rätt. Och sedan gör vi samma sak hos hanar, genom att vi producerar XY-hanar som saknar den testikelbestämmande faktorn och som standard har utvecklats som honor - det vill säga att de inte går att skilja från andra honmöss. De har äggstockar, de har en livmoder, de cyklar, de har kvinnliga reproduktiva beteenden, de är honmöss, förutom att deras genetik är XY. Och så har vi den typiska hanen, det vill säga XY-hanen som har utvecklat en manlig fenotyp.
(33:08) Så den här modellen producerar fyra könsgenotyper med män och honor, XX och XY som utvecklades med antingen äggstockar eller testiklar. Och detta gör att vi verkligen kan spåra vilka möss som kommer att leva längre. Är det mössen som har äggstockar oavsett om de är XX eller XY? Eller är det möss som är XX, som har kvinnlig genetik, oavsett uppväxt med äggstockar eller testiklar?
Strogatz (33:37): Innan du avslöjar svaret? Låt mig ställa frågan på ett annat sätt eftersom jag vill att alla ska fundera över den här frågan i huvudet och gissa vad svaret är. Så frågan är, du har skapat den här saken som är lite svår att omsluta våra tankar kring, men jag tror att vi har det. Dessa fyra kön, en traditionell hane, en traditionell hona, en hane genetiskt, men jag vet inte vilken du kallar hanen. Ringer du — du ringer, du hänvisar till man som allt som är XY, är det rätt?
Dubal (34:07): Det gör jag. Men det är, det är en fråga om smak och stil.
Strogatz (34:11): Okej, men så det är en, det är en organism som är XY men som har äggstockar, ja. Eller så kan du ha en organism som är X. Det är inte ett organ. Det är en mus som har XX, men som har testiklar.
Dubal (34:24): Det är, det är sudoku. Det är som att det här är vetenskaplig sudoku.
Strogatz (34:30): Det är bra.
Dubal (34:30): Ja, vi hade faktiskt ingen specifik hypotes, vi skulle följa vetenskapen. Och vad vi hittade mycket tydligt är att mössen med två X-kromosomer levde längre än de som var XY. Så XX-mössen, oavsett om de växte upp med äggstockar och hade mycket östrogen, eller oavsett om de hade testiklar och mycket testosteron, så var det XX-mössen som levde längre jämfört med XY. Så detta var ett avgörande genetiskt experiment som visade oss verkligen för första gången att könskromosomer bidrar till kvinnlig livslängd.
(35:14) Nu var det mer som experimentet lärde oss också. De möss som levde längst av alla grupper, eller möss som hade äggstockar i kombination med XX-kromosomerna, de levde maximalt längst livslängd, vilket tyder på att hormonerna som produceras av äggstockarna, att äggstockarna och hormonerna också bidrar till kvinnans livslängd. Och att testosteron kanske är skadligt. Så svaret var, den huvudsakliga statistiska effekten var att könskromosomer bidrar till kvinnlig livslängd. Men hormonerna hade en effekt även där.
Strogatz (35:56): Så av de fyra könen som vi kunde välja mellan i denna sudoku som du skapade, verkar den traditionella kvinnan, om jag kan fortsätta att hänvisa till det som det, vara vinnaren?
Dubal (35:56): I att leva längst. Ja.
Strogatz (36:12): Hur är det med det värsta? Hur är det med den som lever kortast är vad jag skulle gissa?
Dubal (36:16): XY med testiklar? XX-mössen, oavsett om de växte upp med äggstockar eller testiklar, levde längre än XY-mössen som växte upp med äggstockar eller testiklar. XX-möss levde cirka 15 till 20% längre än XY-möss.
Strogatz (36:33): Det är en enorm skillnad. Det, jag menar, antar att det verkligen ansågs vara signifikant av någon statistisk åtgärd. Dina statistiker måste ha sagt, stämmer det?
Dubal (36:41): Absolut. Mycket, mycket tydligt signifikant, en mycket tydlig könskromosomeffekt.
Strogatz (36:47): Tja, tack för den mycket inspirerande och omtänksamma ton, Dena. Du vet, det här var verkligen bara en enastående diskussion. Tack så mycket för att du var med oss idag.
Dubal (36:55): Jag är glad.
åman (36:58): Vill du veta vad som händer vid gränserna för matematik, fysik, datavetenskap och biologi? Trasslas in i Quanta Magazine, en redaktionellt oberoende publikation som stöds av Simons Foundation. Vårt uppdrag är att belysa grundläggande vetenskap och matematikforskning genom public service-journalistik. Besök oss på quantamagazine.org.
Steve Strogatz (37: 22): Glädjen över varför är en podcast från Quanta Magazine, en redaktionellt oberoende publikation som stöds av Simons Foundation. Finansieringsbeslut av Simons Foundation har inget inflytande på valet av ämnen, gäster eller andra redaktionella beslut i denna podcast eller i Quanta Magazine. Glädjen över varför produceras av Susan Valot och Polly Stryker. Våra redaktörer är John Rennie och Thomas Lin, med stöd av Matt Carlström, Annie Melchor och Leila Sloman. Vår temamusik komponerades av Richie Johnson. Vår logotyp är av Jackie King, och konstverk för avsnitten är av Michael Driver och Samuel Velasco. Jag är din värd, Steve Strogatz. Om du har några frågor eller kommentarer till oss, vänligen maila oss på quanta@simonsfoundation.org. Tack för att du lyssna.
