Kommer ultrahöga doshastigheter att omvandla strålbehandling i en BLASH?

FLASH-strålbehandling – leverans av terapeutisk strålning med ultrahöga doser – är föremål för stor uppmärksamhet från forskare och läkare över hela världen. Tekniken erbjuder potential att skona frisk vävnad samtidigt som den fortfarande effektivt dödar cancerceller, men många frågor kvarstår om hur FLASH-effekten fungerar, hur man optimerar strålningsleveransen och hur – och om – man ska få in FLASH-behandling på kliniken.

Het på hälen på FRPT 2022 konferens i Barcelona, ​​Institute of Physics var värd för ett endagsmöte i London med titeln: Ultrahög doshastighet: Transformering av strålbehandling i en BLASH? Talare vid evenemanget syftade till att svara på några av ovanstående frågor och uppdatera publiken om den senaste FLASH-forskningen i Storbritannien.

Vad vet vi?

Dagens första talare var Bethany Rothwell från University of Manchester och Mat Lowe från Christie, som gav en introduktion till konceptet FLASH och förklarade vad vi för närvarande vet, och inte vet, om tekniken. "Den stora frågan i FLASH är varför den sparande effekten uppstår, vad är mekanismen?" sa Rothwell.

När man tittade på mängden av prekliniska studier som hittills utförts – som till en början använde elektronstrålar, sedan flyttade över till protoner och fotoner, och nyligen även inkluderade kol- och heliumjoner – noterade Rothwell att experiment visade olika nivåer av normal vävnadssparande, med dosmodifierande faktorer som sträckte sig mellan cirka 1.1 och 1.8 och inga tumörmodifierande effekter. Studier tyder också på att höga doser, på 10 Gy eller högre, krävs för att inducera FLASH, och att syresättning spelar en viktig roll.

Med fokus på protonbaserad FLASH, övervägde Lowe några av de praktiska övervägandena av klinisk översättning. "Vi har villkor för FLASH som vi måste uppfylla, men har också kliniska krav att uppfylla," förklarade han. Han beskrev några av konsekvenserna av att kräva höga doshastigheter och potentiellt ha en doströskel att uppfylla.

För blyertsstråleskanning, till exempel, används en degraderare för att ändra energin hos protonstrålen; men den resulterande spridningen och den erforderliga kollimeringen kan påverka den levererade doshastigheten. Lowe påpekade att FAST-01-studien – världens första kliniska FLASH-studie på människa – använde protoner i transmissionsläge (där strålen passerar genom patienten istället för att stanna vid Bragg-toppen). "Vi har gett upp en del av överensstämmelse för att upprätthålla en hög doshastighet," förklarade han.

Lowe betonade att protoner är en lovande modalitet för att leverera FLASH, eftersom utrustningen redan är lämplig för att generera höga doshastigheter. Men det krävs noggrann övervägande om huruvida nuvarande planering och leveransmetoder fortfarande är lämpliga. Bör FLASH-strålbehandling ges i fraktioner, och hur många? Skulle vi kunna leverera strålar från olika riktningar i varje fraktion? "Vi måste bygga på befintliga kliniska procedurer, så att vi inte förlorar befintliga fördelar," sade han. "Det finns mycket arbete att göra."

Studier med elektroner

Kristoffer Petersson berättade för publiken om forskning som pågår vid University of Oxford. Han beskrev också några av utmaningarna med att föra FLASH till kliniken – inklusive att definiera de specifika strålparametrarna som behövs för att inducera FLASH och förstå de underliggande radiobiologiska mekanismerna – och betonade behovet av mer prekliniska data.

Mot detta mål använder Oxford-teamet en dedikerad 6 MeV elektronlinjäraccelerator, som kan leverera elektronstrålar med doshastigheter från några Gy/min upp till flera kGy/s, för att utföra prekliniska FLASH-experiment. Petersson beskrev några exempelstudier utförda på systemet, inklusive bestrålning av hela buken på möss som bekräftade FLASH-sparande av normal tarmvävnad. Undersökningen av olika parametrars inverkan på behandlingsresultatet visade att även om pulsstrukturen som används för att leverera FLASH kan ha en effekt, är den viktigaste parametern den genomsnittliga doshastigheten.

Ser vi längre fram överväger Petersson ett annat förhållningssätt. "Jag tror att om FLASH ska ha en stor inverkan på kliniken måste vi gå till megaspänningsfotonstrålar," sa han. Teamets nuvarande uppsättning möjliggör FLASH med megaspänningsfotoner, med FLASH-doshastigheter som uppnås på djup från 0 till 15 mm. En ny triodpistolinstallation kommer att möjliggöra högre och mer flexibel effekt, noterade han.

Responsövervakning

Övriga talare på mötet var bl.a David Fernandez-Antoran från University of Cambridge, som beskrev en innovativ vitro 3D-kultursystem för att analysera kort- och långtidssvar på FLASH-behandling. Kända som epiteloider, kan dessa 3D-kulturer skapas från olika celler, inklusive cancerösa och normala mus- och mänskliga epitelvävnader, och kan bibehållas under år långa tidsperioder. Fernandez-Antoran arbetar med teamet vid Manchester University för att testa effekten av proton FLASH-bestrålning på proverna.

Anna Subiel och Russell Thomas från Storbritannien National Physical Laboratory berättade för delegaterna om NPL:s senaste utveckling av världens första bärbara primära standardkalorimeter för absolut dosimetri av protonstrålar. Kalorimetrar drar fördel av att vara oberoende av doshastighet och linjära med dos i det ultrahöga doshastighetsintervallet, vilket gör dem idealiska för att mäta höga doser, kortvariga dosleveranser såsom FLASH. Som Subiel förklarade användes NPL:s primära standardprotonkalorimeter framgångsrikt i FLASH-protonstrålen på Cincinnati Children's Hospital före starten av den kliniska prövningen FAST-01.

Elise Konradsson från Lunds universitet i Sverige talade om användningen av FLASH strålbehandling för att behandla husdjur med spontan cancer. "Vi ville validera FLASH i en kliniskt relevant uppsättning, så vi startade ett samarbete för att behandla veterinärpatienter," förklarade hon och noterade att hundar kan behandlas med liknande strålningskvaliteter och fältstorlekar som människor. Hon påpekade de dubbla fördelarna med detta tillvägagångssätt: patienterna får avancerad diagnostik och behandling, medan forskarna får användbar klinisk information.

Lundateamet använder en modifierad linac för att leverera 10 MeV elektronstrålar vid doshastigheter på mer än 400 Gy/s. Konradsson beskrev ett dosökningsförsök på hundcancerpatienter, med användning av en enstaka fraktion av FLASH, som drog slutsatsen att tillvägagångssättet var genomförbart och säkert, med svar hos de flesta patienter, och en maximal tolererad dos 35 Gy.

Konradsson beskrev också användningen av ytstyrd strålbehandling för rörelsehantering under FLASH-behandling av hundpatienter. "Jag tror verkligen att veterinärpatienter kan hjälpa oss att överbrygga det translationella gapet", sa hon till publiken.

In på kliniken?

Dagen avslutades med en debatt som undersökte om FLASH är redo för kliniken. Den första talaren, Ran Mackay från The Christie, tror inte att det är det. Han berättade för publiken att han hade deltagit i FRPT 2022 i hopp om att förstå mekanismerna bakom FLASH - men faktiskt kom tillbaka med en "topp 10" av potentiella alternativ, allt från rekombination av fria radikaler till DNA-skador, reaktiva syrearter till effekten av lokalt syre konsumtion. "Så kan du ge FLASH-strålbehandling med all denna osäkerhet om FLASH-mekanismer?" han frågade.

Medan FLASH har ordinerats för patienter, inklusive behandling av en enda patient med hudcancer och FAST-01 proton FLASH-studien av benmetastaser, noterade Mackay att "detta är ganska säkra utgångspunkter".

Mackay hävdade att det för närvarande inte är klart hur man ordinerar en kurs av effektiv FLASH-strålbehandling och vi förstår inte tillräckligt om doshastigheten som krävs för att inducera FLASH eller nyckelparametrarna för att optimera i en behandlingsplan. Med så många frågor kvar frågade han om vi är redo att gå över till recept som förlitar sig på FLASH för normal vävnadssparande. "Vi måste vara försiktiga med hur vi går vidare till en bredare tillämpning av FLASH-strålbehandling," sa han.

Ett annat problem är bristen på relevanta behandlingsmaskiner, utan någon CE-märkt klinisk apparat för att leverera FLASH. "Vi kan bara leverera under ett undantag för undersökningsanordningar som beviljats ​​i USA för en tillverkares protonmaskiner," sade Mackay. Han påpekade också att det för närvarande inte finns något sätt att verifiera FLASH-leverans in vivo-. "I verkligheten levererar vi en hög doshastighet och hoppas kunna inducera FLASH," förklarade han. "Men det finns inget i FAST-01 som visar bevis på att vi levererade FLASH, vi hoppas att FLASH induceras, men har inga bevis."

Fotoner, protoner eller elektroner: vilka kommer att ge FLASH-strålbehandling till kliniken?

Att argumentera för att FLASH är redo för kliniken var Ricky Sharma från Varian och University College London, som tidigare hade berättat för delegaterna om FAST-01 och FAST-02 kliniska prövningar.

Sharma föreslog att även om vi kanske inte känner till de exakta mekanismerna bakom FLASH, kanske det inte är en nödvändighet att helt förstå detta innan tidig implementering. Oro angående risker för försökspatienter kommer att behandlas av tillsynsorgan, sade han och påpekade att kliniska prövningar redan har fått myndighetsgodkännande och att långsiktig uppföljning är inbyggd i dessa studier. Han noterade att mer än 200 prekliniska studier har publicerats, inklusive referentgranskade artiklar i tidskrifter med stor genomslagskraft. Ingen av dessa studier visade att FLASH kan riskera tumörsparande.

"Så är FLASH redo för kliniken? Jag skulle hävda att den redan finns på kliniken”, avslutade Sharma. "Är den redo för CE- eller FDA-godkännande? Nej det är det inte. Men den är redo för kliniska prövningar, de första stegen har redan tagits."

Och publiken höll med Sharma, med en handuppräckning som drog slutsatsen att FLASH verkligen är redo för kliniken. Ett passande avslut på en mycket informativ dag.