มะเร็งท่อน้ำในตับอ่อน (PDAC) ถือเป็นมะเร็งที่ไม่ก่อภูมิคุ้มกัน โดยมีการทดลองที่แสดงให้เห็นถึงความไม่แน่นอนต่อการบำบัดด้วยจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICT) ของ PD1 และ CTLA4 ส่วนหนึ่งเนื่องมาจากภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องในช่วงเวลาดังกล่าว แต่กลไกที่อยู่เบื้องหลังการดื้อยานี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้
ในการศึกษาครั้งใหม่ นักวิจัยจาก The ศูนย์มะเร็งเอ็มดีแอนเดอร์สันแห่งมหาวิทยาลัยเท็กซัส ได้ค้นพบการผสมผสานการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบใหม่ โดยมุ่งเป้าไปที่จุดตรวจทั้งในทีเซลล์และเซลล์ต้านไมอีลอยด์ ซึ่งสามารถตั้งโปรแกรมใหม่สภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกันของเนื้องอก (TIME) ได้สำเร็จ และปรับปรุงการตอบสนองต่อการต้านมะเร็งในแบบจำลองพรีคลินิกของมะเร็งตับอ่อนให้ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
นักวิทยาศาสตร์ได้ตรวจสอบกลไกของมะเร็งตับอ่อนในหนูและมะเร็งตับอ่อนโดยใช้การสร้างโปรไฟล์ภูมิคุ้มกันในมิติสูง ความต้านทานต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน- พวกเขายังได้กำหนดเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้ด้วย
พวกเขาค้นพบว่าการปิดกั้นกระบวนการกดภูมิคุ้มกันแบบ TIME ต่างๆ ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในสัตว์ทดลองได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งแนะนำแนวทางการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับสัตว์ที่มีอันตรายถึงชีวิตและดื้อยาสูง โรคมะเร็ง.
ผู้เขียน Ronald DePinho, MD, ศาสตราจารย์ด้านชีววิทยามะเร็งกล่าวว่า “การบำบัดแบบผสมผสานสามประการนี้นำไปสู่การตอบสนองการรักษาที่ไม่เคยมีมาก่อนในแบบจำลองของเรา มุมมองที่แพร่หลายคือมะเร็งตับอ่อนไม่สามารถทนต่อได้ วัคซีนภูมิแพ้แต่การศึกษาพรีคลินิกนี้แสดงให้เห็นว่าอาจเสี่ยงต่อการรักษาแบบผสมผสานที่เหมาะสม ยิ่งไปกว่านั้น การมีอยู่ของเป้าหมายเหล่านี้ในตัวอย่างมะเร็งตับอ่อนของมนุษย์เพิ่มความเป็นไปได้ที่การผสมผสานการรักษาดังกล่าวอาจสามารถช่วยผู้ป่วยของเราได้ในวันหนึ่ง”
เพื่อตรวจสอบว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันต่างๆ มีอิทธิพลต่อ TIME อย่างไร นักวิจัยได้ดำเนินการ การจัดลำดับ RNA เซลล์เดียว และการสร้างโปรไฟล์ทางภูมิคุ้มกันในมิติสูง พวกเขาค้นพบโปรตีนจุดตรวจทางภูมิคุ้มกันโดยเฉพาะ 41 ชนิดที่แสดงออกอย่างมากในทีเซลล์ที่เสื่อมสภาพ ได้แก่ XNUMXBB และ LAG
เมื่อนักวิจัยทดสอบแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่จุดตรวจเหล่านี้ พวกเขาพบว่าแบบจำลองที่ได้รับการรักษาด้วย 41BB agonist และ LAG3 antagonist มีการลุกลามของเนื้องอกช้าลง มีตัวบ่งชี้ภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งในระดับที่สูงขึ้น และอัตราการรอดชีวิตสูงกว่าการรักษาด้วยแอนติบอดีเพียงอย่างเดียวหรือด้วยสารยับยั้งจุดตรวจสอบอื่นๆ อย่างมีนัยสำคัญ น่าสังเกตว่าการไม่มีประสิทธิภาพของการรักษาด้วย anti-PD1 หรือ anti-CTLA-4 ในการตรวจสอบพรีคลินิกเหล่านี้ตรงกับข้อมูลของมนุษย์อย่างใกล้ชิด
นักวิจัยยืนยันการมีอยู่ของเป้าหมายการรักษาทั้งสองนี้ในมนุษย์ มะเร็งตับอ่อน ตัวอย่างและพบว่า 81% และ 93% ของผู้ป่วยที่ศึกษามีทีเซลล์ที่แสดง LAG3 และ 41BB ตามลำดับ
นักวิจัยยังได้พิจารณาถึงความพยายามที่จะจัดโปรแกรมเวลาใหม่เพื่อทำให้เนื้องอกมีความไวต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมากขึ้น เนื่องจากการบำบัดแบบผสมผสานนี้ไม่ได้กำจัดมะเร็งที่ก่อตัวขึ้นทั้งหมด เซลล์ต้านที่ได้มาจากไมอีลอยด์ (MDSCs) จำนวนมากแสดง CXCR2 ซึ่งเป็นโปรตีนที่เชื่อมโยงกับการดึงดูดเซลล์ภูมิคุ้มกัน มีอยู่ใน TIME ที่การตรวจวัดพื้นฐาน การยับยั้ง CXCR2 ป้องกันการพัฒนาของเนื้องอกและลดการย้ายถิ่นของ MDSC อย่างไรก็ตาม มันไม่ได้ช่วยรักษาได้ นักวิจัยได้รับการสนับสนุนให้พัฒนาชุดค่าผสมที่มีเป้าหมาย 41BB, LAG3 และ CXCR2
การผสมผสานสามประการนี้ส่งผลให้เกิดการถดถอยของเนื้องอกโดยสมบูรณ์ และปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตโดยรวมใน 90% ของแบบจำลองพรีคลินิก ในแบบจำลองห้องปฏิบัติการที่เข้มงวดมากขึ้นซึ่งพัฒนาเนื้องอกที่เกิดขึ้นเองหลายก้อนโดยมีความต้านทานต่อการรักษาที่สูงขึ้น การรวมกันนี้ทำให้การถดถอยของเนื้องอกสมบูรณ์ในกรณีมากกว่า 20%
ผู้เขียนที่สอดคล้องกัน Ronald DePinho, MD, ศาสตราจารย์ด้านชีววิทยามะเร็ง, กล่าวว่า, “สิ่งเหล่านี้ถือเป็นผลลัพธ์ที่น่ายินดี โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อพิจารณาถึงการขาดทางเลือกในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพในมะเร็งตับอ่อน โดยกำหนดเป้าหมายกลไกการทำงานร่วมกันหลายประการที่เข้ามาขวางทาง การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันเราสามารถให้ทีเซลล์มีโอกาสต่อสู้เพื่อโจมตีเนื้องอกเหล่านี้ได้ แน่นอนว่า เรายังคงต้องดูว่าการรวมกันนี้แปลเป็นระบบการปกครองที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในคลินิกอย่างไร และเราขอเชิญนักวิจัยคนอื่นๆ มาต่อยอดจากผลลัพธ์เหล่านี้ เรามองโลกในแง่ดีว่ามะเร็งตับอ่อน และหวังว่ามะเร็งชนิดไม่สร้างภูมิคุ้มกันอื่นๆ จะเสี่ยงต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดแบบผสมผสานในท้ายที่สุด”
การอ้างอิงวารสาร:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang และคณะ การกำหนดเป้าหมายจุดตรวจสอบทีเซลล์ 41BB และ LAG3 และเซลล์ไมอีลอยด์ CXCR1/CXCR2 ส่งผลให้เกิดภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งและการตอบสนองที่คงทนในมะเร็งตับอ่อน มะเร็งธรรมชาติ, 2022; ดอย: 10.1038 / s43018-022-00500-z
