โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียการทำงานของสมองอย่างต่อเนื่อง เป็นผลหลักจากการสูญเสียซินแนปติกและการตายของเซลล์ประสาทในระบบประสาทส่วนกลาง โรคอัลไซเมอร์ (AD) เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่พบบ่อยที่สุดที่นำไปสู่ภาวะสมองเสื่อม สาเหตุและการเกิดโรคของ AD ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ และยังขาดการรักษาด้วยยาเพื่อปรับเปลี่ยนโรคที่มีประสิทธิผล
งานก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าปัจจัยทางพันธุกรรม สิ่งแวดล้อม และอายุ รวมถึงการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญพลังงาน การกินอัตโนมัติ และการทำงานของซินแนปติก ล้วนมีส่วนทำให้เกิดโรคของ AD การศึกษาใหม่โดยนักวิทยาศาสตร์ที่ การวิจัย Scripps และ Massachusetts Institute of Technology (MIT) ได้ค้นพบเบาะแสเกี่ยวกับสาเหตุระดับโมเลกุลของ อัลไซเม- เบาะแสนี้อาจอธิบายได้ว่าทำไมผู้หญิงจึงมีความเสี่ยงต่อโรคนี้มากขึ้น
นักวิทยาศาสตร์ค้นพบว่าสมองของผู้หญิงที่เสียชีวิตจากอาการดังกล่าวมีความเข้มข้นของสารเสริม C3 ที่เข้มข้นกว่ามาก ซึ่งเป็นโปรตีนตอบสนองต่อการอักเสบที่เป็นอันตรายซึ่งผ่านการดัดแปลงทางเคมี นอกจากนี้ พวกเขาแสดงให้เห็นว่าโดยทั่วไปแล้วฮอร์โมนเอสโตรเจนจะป้องกันการสร้างส่วนประกอบเสริม C3 ประเภทนี้
ผู้เขียนอาวุโสด้านการศึกษา Stuart Lipton, MD, Ph.D., ศาสตราจารย์และ Step Family Foundation Endowed Chair ในภาควิชาเวชศาสตร์โมเลกุลที่ Scripps Research กล่าวว่า “การค้นพบใหม่ของเราชี้ให้เห็นว่าการปรับเปลี่ยนทางเคมีของส่วนประกอบของระบบเสริมช่วยขับเคลื่อนโรคอัลไซเมอร์ และอาจอธิบายได้อย่างน้อยในบางส่วนว่าทำไมโรคนี้จึงส่งผลกระทบส่วนใหญ่กับผู้หญิง”
ห้องปฏิบัติการของลิปตันจะตรวจสอบกระบวนการทางชีวเคมีและโมเลกุล เช่น โปรตีน S-ไนโตรซิเลชัน ซึ่งส่งผลให้เกิดเวอร์ชันเสริมของ C3 ที่ได้รับการดัดแปลง ซึ่งอาจเป็นสาเหตุของ ความผิดปกติของระบบประสาท- กระบวนการทางเคมีนี้ซึ่งก่อให้เกิด "โปรตีน SNO" ที่ได้รับการดัดแปลงเมื่อโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับไนตริกออกไซด์ (NO) เกาะติดอย่างแน่นหนากับอะตอมกำมะถัน (S) บนหน่วยการสร้างกรดอะมิโนจำเพาะของโปรตีน ถูกค้นพบครั้งแรกโดยลิปตันและเพื่อนร่วมงานของเขา . อะตอมกลุ่มเล็กๆ เช่น NO มักปรับเปลี่ยนโปรตีนในเซลล์
การปรับเปลี่ยนเหล่านี้มักกระตุ้นหรือปิดใช้งานการทำงานของโปรตีนเป้าหมาย เนื่องจากปัญหาทางเทคนิค S-ไนโตรซิเลชันจึงได้รับความสนใจน้อยกว่าการดัดแปลงโปรตีนอื่นๆ อย่างไรก็ตาม ลิปตันตั้งสมมติฐานว่า “พายุ SNO” ของโปรตีนเหล่านี้อาจมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาโรคอัลไซเมอร์และอื่นๆ โรคทางระบบประสาท.
ในการศึกษาล่าสุด นักวิทยาศาสตร์ได้วัดจำนวนโปรตีนที่เปลี่ยนแปลงในมนุษย์หลังชันสูตรศพ 40 ราย สมอง ใช้เทคนิคใหม่ล่าสุดในการระบุ S-ไนโตรซิเลชัน สมองถูกแบ่งเท่าๆ กันระหว่างชายและหญิง โดยครึ่งหนึ่งมาจากผู้ที่เสียชีวิตด้วยโรคอัลไซเมอร์ และอีกครึ่งหนึ่งมาจากผู้ที่ไม่ได้เสียชีวิต
นักวิทยาศาสตร์พบโปรตีน 1,449 ชนิดที่มี S-nitrosylated ในสมองเหล่านี้ โปรตีนจำนวนมากที่เชื่อมโยงกับโรคอัลไซเมอร์อยู่แล้วอยู่ในกลุ่มโปรตีนที่มีการเปลี่ยนแปลงบ่อยที่สุด รวมถึงส่วนประกอบ C3 ด้วย น่าประหลาดใจที่สมองของผู้หญิงอัลไซเมอร์มีระดับ S-nitrosylated C3 (SNO-C3) ซึ่งสูงกว่าสมองของผู้หญิงอัลไซเมอร์ถึงหกเท่า
ระบบเสริมเป็นองค์ประกอบเก่าของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ในแง่ของวิวัฒนาการ “Complement Cascade” ประกอบด้วยกลุ่มโปรตีน ซึ่งรวมถึง C3 ที่สามารถกระตุ้นซึ่งกันและกันเพื่อทำให้เกิดการอักเสบ เป็นเวลากว่า 30 ปีแล้วที่นักวิทยาศาสตร์รู้กันว่าเมื่อเทียบกับสมองที่มีสุขภาพทางระบบประสาทแล้ว สมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์มีปริมาณโปรตีนเสริมและตัวบ่งชี้การอักเสบอื่นๆ ที่สูงกว่า
การศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นโดยเฉพาะอย่างยิ่งว่าโปรตีนเสริมสามารถทำให้เซลล์ภูมิคุ้มกันในสมองที่เรียกว่า microglia ย่อยสลายไซแนปส์ได้อย่างไร ที่ทางแยกเหล่านี้ เซลล์ประสาท สื่อสารระหว่างกัน การสูญเสียไซแนปส์มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการลดลงของความรู้ความเข้าใจในโรคอัลไซเมอร์ และนักวิทยาศาสตร์หลายคนสันนิษฐานว่ากลไกการทำลายไซแนปส์นี้อย่างน้อยก็บางส่วนขับเคลื่อนกระบวนการของโรค
เหตุใดสมองของผู้หญิงที่เป็นอัลไซเมอร์จึงมีความชุกของ SNO-C3 สูงกว่า นักวิทยาศาสตร์เสนอสมมติฐานที่ว่าเอสโตรเจนปกป้องสมองของผู้หญิงจาก C3 S-nitrosylation อย่างชัดเจน และการป้องกันนี้จะหายไปเมื่อระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนลดลงอย่างรวดเร็วเมื่อเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน มีหลักฐานมานานแล้วว่าฮอร์โมนเอสโตรเจนของเพศหญิงสามารถส่งผลต่อการป้องกันสมองได้ในบางกรณี
ทฤษฎีนี้ได้รับการตรวจสอบโดยการทดลองโดยใช้เซลล์สมองของมนุษย์ที่เพาะเลี้ยง ซึ่งแสดงให้เห็นว่า SNO-C3 เพิ่มขึ้นเมื่อระดับฮอร์โมนเอสโตรเจน (-เอสตราไดออล) ลดลงเนื่องจากการกระตุ้นเอนไซม์ที่สร้าง NO ในเซลล์สมอง การเพิ่มขึ้นของ SNO-C3 นี้กระตุ้นให้เกิดการสลายตัวของไซแนปส์โดย microglia
ผู้เขียนอาวุโสด้านการศึกษา Stuart Lipton, MD, Ph.D., กล่าวว่า, “เหตุใดผู้หญิงจึงมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคอัลไซเมอร์จึงเป็นปริศนามานานแล้ว แต่ฉันคิดว่าผลลัพธ์ของเราเป็นส่วนสำคัญของปริศนาที่อธิบายอย่างมีกลไกถึงความอ่อนแอที่เพิ่มขึ้นของผู้หญิงเมื่ออายุมากขึ้น”
“ข้อมูลเชิงลึกเชิงกลไกเกี่ยวกับความเด่นของผู้หญิงในโรคอัลไซเมอร์โดยอาศัยโปรตีน S-nitrosylation ที่ผิดปกติของ C3”
การอ้างอิงวารสาร:
- หงเหม่ย หยาง และคณะ ข้อมูลเชิงลึกเชิงกลไกเกี่ยวกับความเด่นของผู้หญิงในโรคอัลไซเมอร์โดยอิงจากโปรตีน S-nitrosylation ที่ผิดปกติของ C3 วิทยาศาสตร์ก้าวหน้า. ดอย: 10.1126/sciadv.ade0764
