ในนาฬิกาเซลลูล่าร์ของเรา เธอค้นพบช่วงเวลาแห่งการค้นพบตลอดชีวิต | นิตยสารควอนต้า

เช้าวันนี้ เมื่อดวงอาทิตย์ขึ้น มนุษย์หลายพันล้านคนลืมตาขึ้นและยอมรับลำแสงจากอวกาศเข้าไปในร่างกายของพวกเขา เมื่อกระแสโฟตอนกระทบกับเรตินา เซลล์ประสาทก็จะเริ่มทำงาน และในทุกอวัยวะ ในเกือบทุกเซลล์ เครื่องจักรที่ซับซ้อนก็ถูกกวน นาฬิกาชีวิตของเซลล์แต่ละเซลล์ ซึ่งเป็นกลุ่มโปรตีนเชิงซ้อนซึ่งมีระดับขึ้นลงตามดวงอาทิตย์ คลิกเข้าเกียร์

นาฬิกานั้นประสานร่างกายของเรากับวงจรแสงและความมืดของโลกโดยควบคุมการแสดงออกของจีโนมของเรามากกว่า 40% ยีนสำหรับสัญญาณภูมิคุ้มกัน สารสื่อประสาทในสมอง และเอนไซม์ตับ และอื่นๆ อีกมากมาย ล้วนถูกถ่ายทอดเพื่อสร้างโปรตีนเมื่อนาฬิกาบอกว่าถึงเวลาแล้ว

นั่นหมายความว่าคุณไม่ใช่คนคนเดิมเวลา 10 น. กับคนเวลา 10 น. ในทางชีวเคมี หมายความว่าตอนเย็นเป็นเวลาที่อันตรายกว่าในการรับประทานยาแก้ปวดอะเซตามิโนเฟนในปริมาณมาก เอนไซม์ในตับที่ป้องกันการใช้ยาเกินขนาดจึงขาดแคลน หมายความว่าให้วัคซีนในตอนเช้าและเย็น ทำงานต่างกันและพนักงานกะกลางคืนที่ไม่เชื่อฟังนาฬิกาอย่างเรื้อรัง มีอัตราการเป็นโรคหัวใจและเบาหวานสูงกว่า คนที่นาฬิกาเดินเร็วหรือช้าจะติดอยู่ในสภาวะเจ็ตแล็กอันน่าสยดสยองตลอดกาล

“เราเชื่อมโยงกับทุกวันนี้ในลักษณะที่ฉันคิดว่าผู้คนแค่ผลักไสออกไป” นักชีวเคมี Carrie Partch บอกฉัน ถ้าเราเข้าใจนาฬิกามากขึ้น เธอแย้ง เราอาจรีเซ็ตนาฬิกาได้ ด้วยข้อมูลดังกล่าว เราอาจกำหนดรูปแบบการรักษาโรคต่างๆ ตั้งแต่เบาหวานไปจนถึงมะเร็ง

เป็นเวลากว่าสี่ศตวรรษแล้วที่ Partch อาศัยอยู่ร่วมกับผู้ควบคุมการทำงานของนาฬิกา circadian ซึ่งเป็นโปรตีนที่การขึ้นและลงควบคุมการทำงานของมัน เธอได้จัดทำผลงานในฐานะ postdoc การสร้างภาพข้อมูลครั้งแรก ของโปรตีนคู่ที่ถูกผูกไว้ที่หัวใจ CLOCK และ BMAL1 ตั้งแต่นั้นมา เธอยังคงทำให้มองเห็นวงและการบิดของโปรตีนนาฬิกาเหล่านั้นและโปรตีนนาฬิกาอื่นๆ อย่างต่อเนื่อง ในขณะเดียวกันก็สร้างแผนภูมิว่าการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างจะเพิ่มหรือลบเวลาจากวันอย่างไร ความสำเร็จของเธอในการแสวงหาความรู้นั้นทำให้เธอได้รับเกียรติสูงสุดในสาขาวิทยาศาสตร์นี้: รางวัลมาร์กาเร็ต โอ๊คลีย์ เดย์ฮอฟฟ์ จากสมาคมชีวฟิสิกส์ ประจำปี 2018 และ รางวัลสถาบันวิทยาศาสตร์แห่งชาติ ในอณูชีววิทยาในปี 2022

ดังที่ Partch พูด ความรู้สึกของเธอต่อความไม่หยุดหย่อนของเวลา — ความจริงที่ว่ามันเปลี่ยนแปลงเรา ไม่ว่าเราต้องการหรือไม่ก็ตาม — ปกปิดเสียงของเธอด้วยความเร่งด่วนเงียบๆ การเดินทางของเธอได้พลิกผันอย่างไม่คาดคิด เมื่อถึงจุดสูงสุดในอาชีพการงาน เธอต้องถอยออกจากม้านั่งในห้องแล็บ ในปี 2020 เมื่ออายุ 47 ปี เธอได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค amyotrophic lateral sclerosis หรือที่รู้จักกันในชื่อโรค Lou Gehrig โดยเฉลี่ยแล้ว ผู้คนจะมีชีวิตอยู่ได้สามถึงห้าปีหลังจากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค ALS

แต่นั่นไม่ได้หยุดเธอจากการคิดถึงโปรตีนนาฬิกา

เธอพิจารณาสิ่งเหล่านั้น เธอเอียงศีรษะ แสงส่องจากแว่นตา ขณะที่เรานั่งอยู่ในห้องนั่งเล่นบนเนินเขาใกล้ซานตาครูซ แคลิฟอร์เนีย ขณะนี้เป็นเวลาเที่ยง หรือประมาณหกชั่วโมงนับตั้งแต่โฟตอนของดวงอาทิตย์ขับเคลื่อน CLOCK และ BMAL1 ให้ทำงานในเซลล์ของเธอและเซลล์ของมนุษย์ทุกคนบนชายฝั่งตะวันตก

ในสายตาของเธอ เธอมองเห็นโปรตีน ซึ่งแต่ละสายของกรดอะมิโนพันกันรอบตัวเอง BMAL1 มีเอวแบบที่ CLOCK คล้องไว้ราวกับนักเต้น ในแต่ละรุ่งเช้า ทั้งคู่จะเกาะบนมวลที่ขดตัวหนาแน่นของจีโนม และเรียกเอนไซม์ที่ถอดรหัส DNA ตลอดทั้งวัน พวกมันทำให้โปรตีนอื่นๆ หมุนวนออกจากกลไกของเซลล์ รวมถึงโปรตีนบางตัวที่ทำให้พลังของมันบดบังในที่สุด โปรตีนสามชนิดพบที่จับบน CLOCK และ BMAL1 ประมาณ 10 น. ทำให้พวกมันเงียบและแยกพวกมันออกจากจีโนม กระแสของการถอดรหัส DNA เปลี่ยนไป ในที่สุด ในตอนกลางคืน โปรตีนตัวที่สี่จับแท็กที่ส่วนท้ายของ BMAL1 และป้องกันการกระตุ้นใดๆ อีกต่อไป

วินาทีเปลี่ยนเป็นนาที นาทีเป็นชั่วโมง เวลาผ่านไป. โปรตีนสี่กลุ่มที่กดขี่จะค่อยๆสลายตัว ในช่วงเวลาสั้นๆ ของเช้า CLOCK และ BMAL1 ถูกสร้างขึ้นอีกครั้งเพื่อต่ออายุวงจรอีกครั้ง

ทุกวันในชีวิตของคุณ ระบบนี้จะเชื่อมโยงชีววิทยาพื้นฐานของร่างกายกับการเคลื่อนที่ของโลก ทุกวันของชีวิตของคุณตราบใดที่มันคงอยู่ ไม่มีใครเข้าใจเรื่องนี้อย่างลึกซึ้งไปกว่า Partch

เคมีและนาฬิกา

ฤดูร้อนก่อนชั้นประถมศึกษาปีที่ 10 เมื่อพาร์ทช์อายุ XNUMX ขวบ พ่อของเธอซึ่งเป็นช่างไม้ ข้อมือหักขณะเล่นฟุตบอล ระหว่างรอให้มันหายดี เขาก็เรียนวิชาเคมีที่วิทยาลัยชุมชนท้องถิ่น เขาแสดงให้เธอเห็นถึงวิธีรักษาสมดุลของสมการเคมีในสวนของพวกเขานอกซีแอตเทิลบนกระดานดำที่วางติดกับต้นไม้ นั่นคือการแนะนำวิชาเคมีของเธอ

“ฉันยังจำได้ว่าเคยคิดว่าความแม่นยำทางคณิตศาสตร์ของวิชาเคมีนั้นเจ๋งมาก แตกต่างจากวิชาชีววิทยาที่เราสอนในโรงเรียนในยุคนั้นมาก” เธอกล่าว

เมื่อเธอนึกถึงสมัยเรียนมหาวิทยาลัยที่มหาวิทยาลัยวอชิงตัน เธอยอมรับพร้อมกับหัวเราะเบาๆ ว่าสิ่งที่กระโดดออกมาบางส่วนคือความทรงจำในการเข้าร่วมคอนเสิร์ต — ขับรถไปที่โอลิมเปียเพื่อดูการแสดงของ Sleater-Kinney ชม Mudhoney และ Nirvana — และความสนุกสนานของเธอกับ หนังสือของนักเขียนเช่น Ursula Le Guin แต่เธอก็รู้สึกตะลึงกับชั้นเรียนวิชาเคมีของระบบสิ่งมีชีวิตเช่นกัน หลังจากสำเร็จการศึกษา เธอไปทำงานเป็นช่างเทคนิคที่ Oregon Health and Science University ในพอร์ตแลนด์ เธอหลงรักการค้นคว้ามากขึ้นทุกวัน ในปี 2000 เธอและแฟนหนุ่ม James ซึ่งเป็นนักดนตรีและนักออกแบบกราฟิก ย้ายไปที่มหาวิทยาลัยนอร์ธแคโรไลนา แชเปิลฮิลล์ เพื่อที่เธอจะได้เริ่มเรียนปริญญาเอก

ไม่นานหลังจากที่เธอมาถึง เธอก็ได้พบกับคนที่จะแนะนำให้เธอรู้จักกับนาฬิกา เธอเข้าเรียนกับนักชีววิทยาระดับโมเลกุล Aziz Sancarซึ่งเป็นที่รู้จักจากผลงานการซ่อมแซม DNA “ฉันรู้สึกประทับใจกับความแม่นยำอันงดงามที่เขาสอนเราเกี่ยวกับแนวคิดทางวิทยาศาสตร์ขั้นพื้นฐาน” เธอกล่าว “ฉันก็แบบว่า 'เพื่อน ผู้ชายคนนี้ฉลาดมาก'” Sancar ใครจะว่าอย่างนั้น ได้รับรางวัลโนเบล ในปี 2015 กำลังศึกษาโปรตีนประเภทหนึ่งที่เรียกว่า cryptochromes ซึ่งรวมถึงโปรตีนนาฬิกา CRY1 และ CRY2 สิ่งมีชีวิตทุกชนิดตั้งแต่ไซยาโนแบคทีเรียไปจนถึงต้นเรดวูดมีนาฬิกา แต่โปรตีนที่ขับเคลื่อนแต่ละระบบนั้นแตกต่างกัน ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โปรตีนที่สำคัญที่สุดนอกเหนือจาก CLOCK และ BMAL1 คือรูปแบบของ PER และ CRY

ในฐานะนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาในห้องทดลองของ Sancar Partch ค้นพบว่า CRY1 มีหางลึกลับและไม่มีโครงสร้าง ไม่มีใครรู้ว่าส่วนนั้นของโปรตีนทำอะไร แต่ไม่มีใครรู้จริงๆ ว่าขดลวดและแถบของโปรตีนนาฬิกาทำให้เกิดผลลัพธ์ที่น่าทึ่งได้อย่างไร และที่น่าประหลาดใจของ Parch ก็ดูเหมือนจะไม่มีใครสนใจมากนักเช่นกัน โจเซฟ ทาคาฮาชิ และเพื่อนร่วมงานของเขาที่มหาวิทยาลัยนอร์ธเวสเทิร์นได้ชี้ให้เห็นยีนของ CLOCK และ BMAL1 ที่ได้รับเสียงชื่นชมอย่างมากเมื่อไม่กี่ปีก่อน ข้อสันนิษฐานที่ไม่ได้พูดออกไปในหมู่นักวิทยาศาสตร์หลายคนก็คือการยกของหนักเสร็จสิ้นแล้ว

มันไม่ได้นิ่งเฉยเลยแม้แต่น้อย ในการประชุมใหญ่เมื่อปี พ.ศ. 2002 Partch ได้แบ่งปันกับเพื่อนร่วมงานสองสามคนว่าเธอต้องการทำความเข้าใจโครงสร้างของโปรตีน "ทำไม?" คือคำตอบของพวกเขา: เรารู้ทุกอย่างแล้ว Partch สุภาพแต่เน้นย้ำไม่เห็นด้วย

เมื่อเธอสำเร็จการศึกษา เธอไปทำงานที่ University of Texas Southwestern Medical Center ในตำแหน่ง postdoc ในห้องทดลองของ เควินการ์ดเนอร์ปัจจุบันเป็นนักชีวเคมีและนักชีววิทยาโครงสร้างที่ศูนย์วิจัยวิทยาศาสตร์ขั้นสูงที่ City University of New York Graduate Center ที่นั่นเธอหวังว่าเธอจะได้เห็นโปรตีนนาฬิกาได้ชัดเจนยิ่งขึ้นโดยการเรียนรู้ที่จะใช้เทคนิคสองอย่างที่ยุ่งยากแต่ทรงพลัง

กวีแห่งเงา

“โปรตีนวงกลมสัมผัสโปรตีนสี่เหลี่ยมเท่ากับเวทมนตร์” การ์ดเนอร์จึงสรุปความคลุมเครือเกี่ยวกับโครงสร้างโมเลกุล ซึ่งจากประสบการณ์ของเขา นักชีววิทยาหลายคนพอใจที่จะยอมรับ เนื่องจากไม่มีใครสามารถมุ่งเน้นไปที่ทุกแง่มุมของทุกระบบได้ แต่ใน Partch เขาจำวิญญาณเครือญาติได้ ใครบางคนถูกผลักดันให้แยกโปรตีนและเข้าใจพวกมัน และมีพรสวรรค์ในความทรงจำที่เกือบจะเป็นสารานุกรมสำหรับวรรณกรรมเกี่ยวกับนาฬิกาชีวภาพ

เมื่อทำงานร่วมกับเขา Partch ได้เรียนรู้ผลึกศาสตร์ของโปรตีน: วิธีผสมสารละลายที่ทำให้โปรตีนบริสุทธิ์ตกผลึก วิธีฉายรังสีเอกซ์ผ่านโครงตาข่ายผลึกนั้น วิธีอนุมานรูปร่างของโปรตีนจากการแรเงาที่ละเอียดอ่อนในรูปแบบการเลี้ยวเบน นักผลึกศาสตร์เปรียบเสมือนกวีแห่งเงามืด - โรซาลินด์ แฟรงคลิน ซึ่งภาพของเขาทำให้วัตสันและคริกสามารถอนุมานโครงสร้างของ DNA ได้ เป็นนักผลึกศาสตร์ สำหรับ Partch ภาพสีเทาหมอกของผลึกศาสตร์รับประกันว่าจะได้เห็นโครงสร้างที่เธอวางแผนจะติดตามมาตลอดชีวิตของเธอ

ผลึกศาสตร์ก็มีข้อจำกัด มันสามารถเปิดเผยได้เพียงรูปร่างของโปรตีนที่เสถียรพอที่จะตกผลึก และให้ข้อมูลเพียงภาพรวมของโครงสร้างที่แช่แข็งเหล่านั้น พาร์ทช์รู้ว่ารูปร่างคงที่ซึ่งเป็นตัวแทนของโปรตีนในแผนภาพตำราเรียนบดบังความจริง โปรตีนอาจฟันขาของมัน บิดเหมือนวงล้อ หรือคลี่ออกและพับตัวเองเป็นรูปร่างใหม่ที่แปลกประหลาด โปรตีนบางชนิดมีความเป็นระเบียบสูงเช่นกัน โดยมีเส้นสปาเก็ตตี้เส้นยาวที่เป็นฟลอปปีของกรดอะมิโนที่เชื่อมต่อบริเวณที่เป็นระเบียบมากขึ้น

นั่นเป็นเหตุผลว่าทำไมสเปกโทรสโกปีเรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์หรือ NMR จึงรวมอยู่ในแผนของ Partch เช่นกัน ใน NMR สารละลายโปรตีนที่มีความบริสุทธิ์สูงจะถูกวางไว้ภายในแม่เหล็กและโดนคลื่นวิทยุ ผลที่ตามมาของการรบกวนทางแม่เหล็กของนิวเคลียสของอะตอม ซึ่งรวบรวมและแสดงโดยซอฟต์แวร์ สามารถเปิดเผยการจัดเรียงอะตอมของโปรตีนได้ด้วยสายตาที่เฉียบแหลม หากมีการปรับเงื่อนไขการวัดอย่างถูกต้อง คุณสามารถอนุมานได้ว่าโปรตีนเคลื่อนที่อย่างไรในขณะที่มันจับตัวกัน มีการเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิอย่างไร หรือเปลี่ยนจากสถานะหนึ่งไปอีกสถานะหนึ่งอย่างไร เมื่อ Partch ดูการสาดกระเซ็นสีรุ้งของข้อมูล NMR บนแผน XY เธอจะเห็นการเคลื่อนไหวที่รวดเร็วของกลุ่มที่ยึดโลหะและการพับตัวของโปรตีนอย่างช้าๆ

เมื่อแผนกของเธอที่ UT Southwestern Medical Center รับสมัครทาคาฮาชิ นักพันธุศาสตร์ผู้ระบุยีนของ CLOCK และ BMAL1 “คุณควรจะเชื่อว่าฉันพูดเป็นนัย” เธอพูดอย่างยินดี ตอนที่เธอออกจากมหาวิทยาลัย เธอ ทาคาฮาชิ และเพื่อนร่วมงานของพวกเขาได้สร้างภาพลักษณ์ของกลุ่ม CLOCK-BMAL1 ผ่านการศึกษาผลึก

ในปี 2011 เมื่อ Partch ย้ายไปอยู่กับ James และลูกชายคนเล็กเพื่อเริ่มต้น ห้องทดลองของเธอ ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานตาครูซ เธอเริ่มต้นจากศูนย์ เธอไม่มีโครงการจาก postdoc ที่จะดำเนินการต่อ เธอมีเพียงวิสัยทัศน์อันแปลกประหลาดของเธอในการทำความเข้าใจนาฬิกา และสุดท้ายคือเครื่องมือในการทำให้เป็นจริง

โปรตีน Clockwork

นอกหน้าต่างสำนักงาน UCSC ของ Parch มีก้านกรองแสงแต่มีใบจากไม้เรดวู้ด อาคารวิทยาศาสตร์กายภาพแห่งนี้ตั้งอยู่ในป่า ซึ่งมีราเมือกบานสะพรั่ง และต้นไม้เอียงใบตามนาฬิกาชีวภาพของพวกมัน ภายในกลุ่มนักเรียนและนักเดินป่าที่เดินสลับกันบนพื้นที่เต็มไปด้วยตะไคร่น้ำในป่า CLOCK, BMAL1 และโมเลกุลที่เป็นเพื่อนของพวกเขากำลังยุ่งอยู่กับการผลิตค็อกเทลยามบ่ายที่ประกอบด้วยโปรตีนของร่างกาย ที่นี่เองที่ Partch มีโอกาสได้ศึกษาชีวกลศาสตร์แห่งกาลเวลาอย่างลึกซึ้งยิ่งขึ้น

จากจุดเริ่มต้น เธอกำลังมุ่งหน้าไปยังดินแดนที่ไม่เคยมีใครรู้จัก “แครี่มีเอกลักษณ์เฉพาะตัวมาก” กล่าว ไบรอัน โซลตอฟสกี้ ของ Southern Methodist University ซึ่งเป็นนักศึกษาหลังปริญญาเอกในห้องทดลองของการ์ดเนอร์ร่วมกับเธอ เขาสามารถไว้วางใจห้องทดลองที่มุ่งเน้นชีววิทยาเชิงโครงสร้างที่สำคัญของนาฬิกาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้ ทักษะที่จำเป็นนั้นลึกลับ และความเสี่ยงในการใช้ความพยายามหลายปีเพื่อความก้าวหน้าเพียงเล็กน้อยนั้นยิ่งใหญ่มาก

อย่างไรก็ตาม Partch ก็ลุยเข้าไปในสิ่งที่ไม่รู้จักและเริ่มส่งการมอบหมายกลับไป กับลูกศิษย์ของเธอ เชลซี กุสตาฟสัน และ ไห่เอียน ซู จากมหาวิทยาลัยเมมฟิส เธอพบว่า CRY1 ปิดเสียง BMAL1 โดยการผูกมัดกับความสามารถในการแข่งขันของมัน หางบิดตัวและไม่เป็นระเบียบ; หากหางกลายพันธุ์ นาฬิกาจะหมุนตามจังหวะหรือสลายตัวไปโดยสิ้นเชิง กับลูกศิษย์ของเธอ อลิเซีย ไมเคิลเธอพบว่า CLOCK ซ้อนกับ CRY1 ด้วยการทำเกลียว ห่วงเข้าไปในกระเป๋า บนนั้น; ถ้าการกลายพันธุ์ทำลายกระเป๋า ทั้งสองก็จะไม่ผูกมัด การกลายพันธุ์ใน PER2 ทำให้เข้ากันได้น้อยลงกับคู่ที่มีผลผูกพันและทำให้มันเกิดขึ้น เสี่ยงต่อการย่อยสลาย; ข้อบกพร่องนั้นจะทำให้นาฬิกาเดินเร็วขึ้นหนึ่งชั่วโมงครึ่ง การวางแนวของพันธะเดี่ยวที่ส่วนท้ายของ BMAL1 สามารถ ทำให้วันสั้นลง. ชิ้นส่วนของเครื่องจักรเริ่มโผล่ออกมาจากความมืด

เธอสร้างชื่อให้กับตัวเองในฐานะผู้สะสมการเปลี่ยนแปลงทั้งหมดที่สามารถทำให้นาฬิกาเร็วขึ้น ลดความเร็วลง หรือเงียบลงได้อย่างสมบูรณ์ “Carrie พยายามเจาะลึกถึงระดับของการทำความเข้าใจว่าการเคลื่อนไหวของโปรตีนแต่ละตัวคืออะไร” Zoltowski กล่าว ยิ่ง Partch ใช้เวลากับโปรตีนนาฬิกาที่แปรสภาพนานเท่าไร เธอก็ยิ่งมองเห็นพวกมันในใจได้ดีขึ้นเท่านั้น และเข้าใจว่าพวกมันจะตอบสนองต่อยาหรือการกลายพันธุ์อย่างไร

การค้นพบของเธอทำให้ลำดับเหตุการณ์มีมุมมองใหม่เกี่ยวกับวิธีการทำงานของโปรตีนนาฬิกา “สิ่งที่แครีค้นพบครั้งแล้วครั้งเล่าก็คือชีววิทยาที่สำคัญจำนวนมากมาจากส่วนของโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้าง มีความยืดหยุ่นสูง และมีความเคลื่อนไหว” กล่าว แอนดี้ ลี่หวัง ของมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เมอร์เซด นักชีววิทยาด้านโครงสร้างที่ศึกษานาฬิกาในไซยาโนแบคทีเรีย “สิ่งที่เธอทำกับ NMR ถือเป็นวีรบุรุษ”

ภายในปี 2018 Partch ได้รับรางวัลและรวบรวมผลงานทุนสนับสนุนอันน่าเกรงขาม เธอนั่งอยู่บนกระดานของสังคมแห่งการเรียนรู้ เธอมีลูกชายคนที่สองและคัดเลือกกลุ่มนักเรียนและ postdocs ที่ได้รับแรงบันดาลใจจากวิสัยทัศน์ของเธอ ปรียา ครอสบีซึ่งเป็น postdoc ล่าสุดในห้องทดลองของเธอ จำได้ว่าได้พบกับ Partch ในงานปาร์ตี้และรู้สึกทึ่งมาก ความหลงใหลในการทำความเข้าใจนาฬิกาของ Partch นั้นชัดเจน และดูเหมือนว่าเธอจะมีข้อมูลทุกอย่างเกี่ยวกับนาฬิกาเรือนนี้เพียงปลายนิ้วสัมผัส

ตอนนั้นเองที่มือของเธอเริ่มกำแน่น

ประแจในการทำงาน

ตอนแรกมันเป็นเรื่องเล็กๆ น้อยๆ “มือของฉันคงจะค้างไปชั่วขณะหนึ่ง” เธอกล่าว “คุณก็รู้ว่ามันไม่ถูกต้อง” แพทย์แนะนำว่าเป็นความเครียด จนกระทั่งถึงเดือนมิถุนายน 2020 เมื่อเธอกลับมาที่ห้องแล็บของเธอหลังจากถูกล็อกดาวน์ด้วยการแพร่ระบาดของโควิด-19 เป็นเวลาหลายเดือน และพบว่าบันไดทำให้เธอเหนื่อยล้า เธอจึงพยายามหาคำตอบที่ดีกว่า เกือบหกเดือนต่อมา เธอได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค ALS หรือโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (amyotrophic lateral sclerosis)

ALS ฆ่าเซลล์ประสาทสั่งการและทำลายความสามารถในการควบคุมการเคลื่อนไหว ทักษะยนต์ปรับต้องมาก่อน ตามด้วยความสามารถในการเดินและพูด ในที่สุดเซลล์ประสาทที่ควบคุมลมหายใจก็หายไป หลังจากการวินิจฉัย ผู้คนมักจะมีชีวิตอยู่ได้เพียงไม่กี่ปี

Partch ชอบทำงานที่ม้านั่งในห้องทดลอง ในบรรดานักเรียนของเธอ เธอมีชื่อเสียงในการทำการทดลองเบื้องต้นด้วยตัวเองเพื่อดูว่าแนวคิดนั้นมีศักยภาพหรือไม่ เธอเป็นคนที่คุ้นเคยในห้องแล็บ โดยมีถังน้ำแข็งเรียงรายไปด้วยหลอดโปรตีน

“การเตรียมโปรตีนครั้งสุดท้ายของฉันคือเดือนมกราคม ประมาณสองปีที่แล้ว” เธอเล่า "ที่ กระดาษเข้า ธรรมชาติ — เรามีโครงสร้างเริ่มต้น เรากำลังพยายามสร้างการกลายพันธุ์เพื่อดูว่ามันมีน้ำอยู่หรือไม่ … ฉันผ่านพวกกลายพันธุ์ไปได้ครึ่งหนึ่ง และฉันก็แบบว่า 'โอ้พระเจ้า'” ถังน้ำแข็งรู้สึกเหมือนมีตะกั่วอยู่ในอ้อมแขนของเธอ

ตอนนี้ Partch ใช้รถเข็นวีลแชร์แบบมีมอเตอร์ มีการติดตั้งปุ่มต่างๆ ในอาคารแล็บเพื่อให้เธอเปิดประตู และเจมส์ก็ขับรถพาเธอไปทำงาน เธอยังคงทำงานเต็มเวลา — พบปะกับนักเรียน, ส่งอีเมล, ฝันถึงการทดลองใหม่ๆ การพูดกลายเป็นเรื่องยากมากขึ้น แต่จิตใจของเธอไม่ได้รับผลกระทบ บางครั้งสิ่งไม่รู้ก็ดูเหมือนจะเพิ่มขึ้นและความโศกเศร้าก็คุกคามเธอ แต่เธอก็ปล่อยให้ช่วงเวลาเหล่านั้นผ่านไป “ฉันกำลังพยายามมีชีวิตอยู่” เธอกล่าว

ทุกวันนี้ยังมีอยู่ และวันนี้ วันนี้ และวันนี้ ตราบใดที่วัฏจักรสามารถเกิดขึ้นซ้ำได้

ความจริงสากลแห่งกาลเวลา

เช้าเดือนพฤษภาคมมีหมอกหนา ประมาณสี่ชั่วโมงก่อนการเต้นรำของ CLOCK และ BMAL1 ในห้องทำงานของ Parch เธอและ ดิกชา ชาร์มาซึ่งเป็นนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาในห้องแล็บ กำลังพูดคุยถึงความหลงใหลในส่วนโปรตีนแบบพับที่เรียกว่าโดเมน PAS “เราเหมือนถั่วสองฝักในฝัก” Partch กล่าว Sharma กำลังทดสอบว่าโดเมน PAS ใน CLOCK และ BMAL1 สามารถกำหนดเป้าหมายโดยคลังยาเพื่อควบคุมตลอดเวลาได้หรือไม่ “เราคิดว่าเป็นไปได้” Partch กล่าว

ในพื้นที่ห้องปฏิบัติการ กลุ่มนักศึกษาและนักศึกษาหลังปริญญาเอกกำลังทำงานอยู่ ราฟาเอล โรเบิลส์ โบกมือและยิ้มจากม้านั่งที่เขากำลังเตรียมหลอดสำหรับเตรียมโปรตีน มีนักศึกษาระดับปริญญาตรีน้อยลงกว่าเดิม อาจเป็นเพราะ Partch ไม่ได้สอนอีกต่อไปแล้ว นักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาของเธอ เมแกน ทอร์กริมสันซึ่งเข้าเรียนในชั้นเรียนของ Partch ในวิทยาลัย เล่าถึงเสน่ห์ดึงดูดของเธอในฐานะวิทยากร แต่ในขณะที่ Partch สนุกกับการมีพี่เลี้ยงที่อายุน้อยกว่าอยู่เคียงข้าง เธอให้เหตุผลว่าพื้นที่ที่มากขึ้นเพื่อให้ทุกคนได้ทำงานไม่ใช่เรื่องเลวร้าย “ทุกโปรเจ็กต์ในห้องแล็บตอนนี้ ฉันรู้สึกตื่นเต้นมาก” เธอกล่าว

ในช่วงสามปีที่ผ่านมา โครงการที่มีมายาวนานหลายโครงการได้บรรลุผลสำเร็จ บนหน้าจอในห้องแล็บ postdoc จอน ฟิลพอตต์ ดึงร่างขึ้นมาจากกลุ่ม กระดาษใหม่ in เซลล์โมเลกุลเกี่ยวกับการกลายพันธุ์ใน PER2 ที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของช่วงการนอนหลับของครอบครัว ซึ่งเป็นภาวะที่ทำให้วงจรรายวันสั้นลงถึงสี่ชั่วโมงอย่างมาก เขาชี้ให้เห็นในรูปว่า PER2 เป็นกลุ่มของบริเวณที่ไม่เป็นระเบียบเป็นส่วนใหญ่อย่างไร “เหล่านี้เป็นภูมิภาคที่มีความสำคัญอย่างยิ่ง” เขากล่าว จนกว่า Parch จะแสดงให้เห็นเป็นอย่างอื่น “คนส่วนใหญ่เคยคิดว่าความผิดปกติเป็นเพียงส่วนที่ไม่ทำงาน”

ในการประชุมห้องปฏิบัติการ นักวิทยาศาสตร์รุ่นเยาว์เป็นผู้นำการอภิปรายเกี่ยวกับข้อมูลใหม่ Partch นั่งบนรถเข็นเพื่อฟังและบางครั้งก็พูดติดอ่าง “ห้องปฏิบัติการเก่งมากในการจัดการกับความไม่แน่นอน” ของการวินิจฉัย เธอบอกฉัน ตอนนี้เธอไม่สามารถทำการทดลองด้วยตัวเองได้อีกต่อไป เธอจึงทุ่มเทพลังงานส่วนใหญ่ไปกับการควบคุมการทดลองไปในทิศทางที่ถูกต้อง

ทุกวันนี้ Partch กำลังคิดมากขึ้นเรื่อยๆ เกี่ยวกับสิ่งที่เป็นสากลในการวัดเวลาของชีวิต เมื่อหลายปีก่อน LiWang เชิญเธอให้ทำงานร่วมกับเขาเกี่ยวกับนาฬิกาในไซยาโนแบคทีเรีย ซึ่งไม่มีส่วนที่เหมือนกันกับนาฬิกาของมนุษย์ ประกอบด้วยโปรตีนเพียงสามชนิดที่เรียกว่า KaiA, KaiB และ KaiC ซึ่งมีกิจกรรมเพิ่มขึ้นและลดลงในจังหวะ 24 ชั่วโมง และคู่ที่มีผลผูกพันทั้งสองซึ่งขับเคลื่อนการแปลยีน ในปี 2017 ทีมนำโดย LiWang และ Partch เปิดเผยโครงสร้างโดยละเอียด ของแต่ละคอมเพล็กซ์เผยให้เห็นรอยพับและเกลียวที่ทำให้พวกมันแนบชิดกัน ต่อมา กลุ่มนี้แสดงให้เห็นว่าพวกเขาสามารถใส่โปรตีนนาฬิกาลงในหลอดทดลองและปล่อยให้พวกมันหมุนเวียนเป็นเวลาหลายวันหรือหลายเดือน

พวกเขาสนใจในการบันทึกอย่างลึกซึ้งว่าวงจรนั้นขับเคลื่อนอย่างไรเมื่อ Partch จำสิ่งที่เธอเห็นขณะศึกษานาฬิกาของมนุษย์ได้ นั่นก็คือ การแข่งขัน แท็กเล็กๆ ที่ CRY1 เชื่อมโยงกับ BMAL1 ก็เป็นที่ที่หนึ่งในตัวกระตุ้นที่แข็งแกร่งที่สุดของ BMAL1 ด้วยเช่นกัน หาก CRY1 เอาชนะ activator นั้นได้ และมาแทนที่แท็ก นาฬิกาก็สามารถเดินหน้าต่อไปได้เท่านั้น มันถูกขังอยู่ในกระบวนการนี้ โดยรอเป็นนาทีและชั่วโมงจนกว่าพันธะของโปรตีน CRY1 จะสลายตัว และวงจรของนาฬิกาเริ่มต้นอีกครั้ง

ในนาฬิกาไซยาโนแบคทีเรีย Partch ตระหนักว่าการแข่งขันระหว่างส่วนประกอบต่าง ๆ ก็ดำเนินไปในลักษณะเดียวกัน มันเจริญเติบโตในนาฬิกาของสิ่งมีชีวิตเช่นหนอนและเชื้อราเช่นกัน “นี่ดูเหมือนจะเป็นหลักการที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในนาฬิกาที่แตกต่างกันมาก” เธอกล่าว เธอสงสัยว่าสิ่งนี้สะท้อนถึงความจริงทางชีวฟิสิกส์ขั้นพื้นฐานหรือไม่เกี่ยวกับวิธีที่ธรรมชาติสร้างเครื่องจักรที่เคลื่อนไปข้างหน้าตามกาลเวลา ตามเส้นทางที่พวกมันไม่สามารถหักเลี้ยวได้

กำหนดเวลาสำหรับชีวิตบนดาวอังคาร

รุ่งอรุณอีกวันหนึ่ง แสงจากดวงอาทิตย์ส่องผ่านห้วงอวกาศอันหนาวเย็น ลงสู่พื้นโลก สู่ดวงตาสีฟ้าจีนของ Carrie Partch CLOCK และ BMAL1 เริ่มเต้น เธอไปทำงาน เธอออกไปเที่ยวกับลูกชายอายุ 13 และ 18 ปี น้องคนเล็กที่ชอบเจาะลึกเรื่องเคมีใน YouTube ยืนยันว่าพวกเขาดูวิดีโอตลกๆ ยาวๆ หนึ่งชั่วโมงด้วยกันเกี่ยวกับการแยกวานิลลินออกจากถุงมือยางแล้วดัดแปลงเป็นซอสเผ็ด เธอคิดถึงริบบิ้นและขดลวดของโปรตีนนาฬิกา บางคนที่ต้องเผชิญกับการวินิจฉัยของเธออาจตัดสินใจว่าถึงเวลาต้องทำอะไรบางอย่างที่แตกต่างออกไป แต่ Partch ไม่เคยคิดที่จะหันหลังให้กับนาฬิกา เธอต้องการรู้จุดจบของเรื่องราวมากมายเกินไป

เมื่อเธอจินตนาการถึงอนาคตที่เราเข้าใจชีววิทยาของสิ่งมีชีวิตอย่างแท้จริง เธอก็นึกภาพว่านาฬิกาของใครบางคนกำลังทำอะไรอยู่ในช่วงเวลาใดของวัน เพื่อตอบสนองต่อข้อเสนอของสำนักงานโครงการวิจัยขั้นสูงด้านกลาโหม (DARPA) เธอและเพื่อนร่วมงานเคยฝันถึงแนวคิดเกี่ยวกับเครื่องตรวจทางจมูกที่สามารถประเมินสถานะของนาฬิกาของคุณ ส่งข้อมูลเกี่ยวกับนาฬิกา และอาจถึงกับเปลี่ยนแปลงได้ DARPA มีชื่อเสียงสนับสนุนข้อเสนอที่อยู่ห่างไกล แต่ Partch พูดติดตลกว่าพวกเขาไม่รับ DARPA ที่ได้รับจาก DARPA เนื่องจากพวกเขาไม่ได้รับเงิน เธอยังคงคิดถึงศักยภาพของอุปกรณ์นั้น

ในบรรดาดาวเคราะห์ที่หมุนวนในระบบสุริยะ มีดวงนี้ซึ่งมีวันที่มี 24 ชั่วโมงที่หล่อหลอมเรา ด้วยเหตุนี้ จึงเกิดคำถามสำคัญว่ามนุษย์จะมีสุขภาพที่ดีได้อย่างไรหากเราพยายามใช้ชีวิตบนดาวดวงอื่น เช่น​เดียว​กับ​ม้าหมุน​ซึ่ง​ดู​เหมือน​หมุน​อย่าง​เบา​จน​กระทั่ง​คุณ​พยายาม​จะ​ออก วัฏจักร​บน​โลก​ที่​ฝัง​แน่น​ใน​เซลล์​ของ​เรา​อาจ​ดึง​เรา​อย่าง​น่า​กลัว. “พวกมันผูกเราไว้กับโลกจริงๆ” Partch กล่าว

แต่เธอจินตนาการว่าสามารถปรับไดนามิกของ CLOCK, BMAL1 หรือหนึ่งในพันธมิตรหลายรายของพวกเขา เพื่อที่นักเดินทางในอวกาศจะได้ไม่ป่วยจากนาฬิกาที่เสียหาย ธรรมชาติให้แรงบันดาลใจ: การกลายพันธุ์ใน CRY1 ที่พบในห้องปฏิบัติการของ ไมเคิลยัง ที่มหาวิทยาลัยร็อคกี้เฟลเลอร์จะขยายวงจรชีวิตของมนุษย์ออกไปประมาณ 40 นาที และประณามผู้ถือวงจรการนอนหลับที่ไม่ตรงกันบนโลกตลอดไป Partch ตั้งข้อสังเกตว่าจะเป็นช่วงเวลาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการใช้ชีวิตบนดาวอังคาร

Partch พบว่าเสียงของเธอทำให้เธอผิดหวังมากขึ้นในช่วงนี้ เธอพอใจกับเสียงเลียนแบบที่ AI สร้างขึ้น แต่เธอยังคงลดรูปลักษณ์การพูดและการเดินทางลง การที่เธอไม่อยู่ในการประชุมนาฬิกาชีวภาพเป็นที่ประจักษ์แก่เพื่อนร่วมงาน ผู้ชื่นชม และเพื่อนฝูง ลำดับเหตุการณ์สมัยใหม่สร้างขึ้นจากผลงานทางวิทยาศาสตร์จากผู้ชนะรางวัลโนเบลและผู้บุกเบิกที่มีชื่อเสียงคนอื่นๆ แต่ยังรวมถึงรายละเอียดเชิงโครงสร้างที่เธอได้นำมาเปิดเผยด้วย “ที่นั่นมีโลกที่อุดมสมบูรณ์กว่านี้มาก” การ์ดเนอร์กล่าว “และ Carrie Partch คือคนที่มอบสิ่งนั้นให้กับเรา”

ในห้องนั่งเล่นของ Partch ขณะที่หมอกปกคลุมเพื่อต้อนรับยามเย็น เธอกับฉันพูดคุยเกี่ยวกับนักเขียน Ursula Le Guin ซึ่งมักหมกมุ่นอยู่กับเวลาในนิยาย ในนวนิยายของเธอ การยึดทรัพย์, Le Guin เขียนเกี่ยวกับการมีเวลาอยู่เคียงข้างคุณ - เกี่ยวกับการจัดชีวิตของคุณเพื่อให้เนื้อเรื่องพาคุณไปในทิศทางที่คุณเลือก “สิ่งที่เกี่ยวกับการทำงานกับเวลา แทนที่จะต่อต้านมัน” เธอเขียน, “ก็คือว่ามันไม่สูญเปล่า แม้แต่ความเจ็บปวดก็นับ”

“คุณมีเวลาอยู่ข้างคุณหรือเปล่า” ฉันถาม.

“ใช่แล้ว” พาร์ทช์กล่าว "อืมฉันก็คิดแบบนั้น."