มุมมองของนักชีวเคมีเกี่ยวกับต้นกำเนิดชีวิตปรับกรอบมะเร็งและความชราภาพ

เซลล์ที่มีชีวิตทั้งหมดให้พลังงานแก่ตัวเองโดยการเกลี้ยกล่อมอิเล็กตรอนที่มีพลังจากด้านหนึ่งของเมมเบรนไปยังอีกด้านหนึ่ง กลไกที่ใช้เมมเบรนเป็นพื้นฐานสำหรับการดำเนินการนี้ ในแง่หนึ่ง คุณลักษณะของชีวิตที่เป็นสากลเหมือนกับรหัสพันธุกรรม แต่กลไกเหล่านี้ต่างจากรหัสพันธุกรรม กลไกเหล่านี้ไม่เหมือนกันในทุกที่: เซลล์สองประเภทที่ง่ายที่สุด แบคทีเรียและอาร์เคีย มีเยื่อหุ้มและโปรตีนเชิงซ้อนสำหรับการผลิตพลังงานที่ต่างกันทางเคมีและโครงสร้างต่างกัน ความแตกต่างเหล่านี้ทำให้ยากต่อการคาดเดาว่าเซลล์แรกสุดตอบสนองความต้องการพลังงานของพวกเขาได้อย่างไร

ความลึกลับนี้นำไปสู่ นิค เลนศาสตราจารย์ด้านชีวเคมีเชิงวิวัฒนาการที่มหาวิทยาลัยคอลเลจลอนดอน กล่าวถึงสมมติฐานนอกรีตเกี่ยวกับต้นกำเนิดของชีวิต จะเกิดอะไรขึ้นถ้าชีวิตเกิดขึ้นในสภาพแวดล้อมทางธรณีวิทยาที่มีการไล่ระดับเคมีไฟฟ้าข้ามสิ่งกีดขวางเล็กๆ ตามธรรมชาติ ซึ่งสนับสนุนรูปแบบการเผาผลาญแบบดั้งเดิมในขณะที่เซลล์ที่เรารู้จักวิวัฒนาการมา สถานที่ที่อาจเป็นไปได้ที่แนะนำตัวเอง: ช่องระบายความร้อนด้วยความร้อนใต้พิภพอัลคาไลน์บนพื้นทะเลลึกภายในหินที่มีรูพรุนสูงซึ่งเกือบจะเหมือนกับฟองน้ำแร่

เลนได้สำรวจความคิดที่ยั่วยุนี้ใน หลากหลาย ของวารสาร เอกสารและเขาได้สัมผัสมันในหนังสือบางเล่มของเขาเช่น คำถามที่สำคัญซึ่งเขาเขียนว่า “การเผาผลาญคาร์บอนและพลังงานนั้นขับเคลื่อนด้วยการไล่ระดับโปรตอน เหมือนกับที่ช่องระบายอากาศให้ฟรี” เขาได้อธิบายแนวคิดนี้โดยละเอียดสำหรับบุคคลทั่วไปในหนังสือเล่มล่าสุดของเขา Transformer: เคมีลึกแห่งชีวิตและความตาย. ในมุมมองของเขา เมแทบอลิซึมเป็นหัวใจสำคัญของชีวิต และข้อมูลทางพันธุกรรมก็ปรากฏขึ้นตามธรรมชาติ มากกว่าที่จะเป็นอย่างอื่น Lane เชื่อว่าผลที่ตามมาของการพลิกกลับนี้ส่งผลต่อความลึกลับที่ยิ่งใหญ่เกือบทุกอย่างในชีววิทยา รวมถึงธรรมชาติของมะเร็งและความชราภาพ

ทฤษฎีของเลนยังคงเป็นเพียงหนึ่งในหลายๆ ทฤษฎีเกี่ยวกับต้นกำเนิดของการศึกษาชีวิต นักวิทยาศาสตร์ส่วนใหญ่ไม่เห็นด้วยกับทฤษฎีที่ว่าชีวิตเริ่มต้นด้วย ส่วนผสมที่ทำซ้ำได้เอง of RNA และโมเลกุลอื่นๆและเกิดขึ้นบนหรือใกล้พื้นผิวโลก หล่อเลี้ยงด้วยแสงแดด การศึกษาปล่องไฮโดรเทอร์มอลเป็นถ้วยใส่ตัวอย่างเพื่อชีวิตได้เฟื่องฟูในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา แต่บางส่วนก็สนับสนุน ปล่องภูเขาไฟในน้ำจืดไม่ใช่ช่องระบายอากาศลึกที่พื้นทะเล แม้ว่าคำอธิบายของ Lane ไม่ได้ตอบคำถามทุกข้อเกี่ยวกับการเริ่มต้นชีวิต แต่เป็นการตอบคำถามที่ยากเกี่ยวกับการสังเคราะห์โปรตีนที่ใช้พลังงานอย่างเข้มข้นและชีวโมเลกุลที่จำเป็นอื่นๆ

การวิจัยว่าความต้องการพลังงานมีอิทธิพลและจำกัดวิวัฒนาการของชีวิตอย่างไร ถือเป็นประเด็นสำคัญของอาชีพการงานของ Lane ในฐานะนักวิทยาศาสตร์ โดยมีบทความมากกว่า 100 ฉบับในวารสารที่ผ่านการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิ และนักเขียนด้านวิทยาศาสตร์ Lane ได้รับรางวัล Biochemical Society Award ประจำปี 2015 สำหรับการมีส่วนสนับสนุนด้านวิทยาศาสตร์เพื่อชีวิต และในปี 2016 Royal Society of London ได้มอบรางวัล รางวัลไมเคิล ฟาราเดย์ เพื่อความเป็นเลิศด้านวิทยาการสื่อสารสู่สาธารณะ

ควอนตั้ม เพิ่งพูดคุยกับ Lane ที่บ้านของเขาในลอนดอนผ่านการประชุมทางวิดีโอ บทสัมภาษณ์กระชับและแก้ไขเพื่อความชัดเจน

หนังสือของคุณให้เหตุผลว่าการไหลของพลังงานและสสารเป็นโครงสร้างการวิวัฒนาการของชีวิตและเป็นวิธีการเผาผลาญ "เสกยีนให้ดำรงอยู่" อะไรคือเหตุผลที่น่าสนใจที่สุดในการคิดว่าการเผาผลาญอาหาร ไม่ใช่ข้อมูลทางพันธุกรรม วิวัฒนาการมาก่อน?

มุมมองที่เฉียบขาดของ "ข้อมูลมาก่อน" คือโลกของ RNA ซึ่งกระบวนการบางอย่างในสิ่งแวดล้อมสร้างนิวคลีโอไทด์ และนิวคลีโอไทด์ต้องผ่านกระบวนการที่ทำให้พวกเขาเชื่อมโยงกันเป็นสายโซ่พอลิเมอร์ เราก็มีประชากรของอาร์เอ็นเอ และพวกเขาประดิษฐ์ทุกอย่าง เพราะมันสามารถกระตุ้นปฏิกิริยาและคัดลอกตัวเองได้ แต่แล้ว RNA คิดค้นเมตาบอลิซึม เซลล์ โครงสร้างเชิงพื้นที่ และอื่นๆ ทั้งหมดได้อย่างไร ยีนไม่ทำอย่างนั้นจริง ๆ แม้กระทั่งวันนี้ เซลล์มาจากเซลล์ และยีนก็วิ่งไปด้วยกัน เหตุใดยีนจึงทำตั้งแต่เริ่มต้น?

และพวกเขาจะทำอย่างไร? สมมติว่ามี 10 ขั้นตอนในวิถีทางชีวเคมี และขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งโดยตัวมันเองก็ไม่มีประโยชน์อะไรมาก ผลิตภัณฑ์ทุกชิ้นในเส้นทางจะต้องมีประโยชน์สำหรับการพัฒนา ซึ่งไม่ใช่กรณีนี้ มันดูยากมากที่จะวิวัฒนาการแม้แต่เส้นทางเดียว

ทางเลือกคืออะไร?

อีกทางเลือกหนึ่งคือ สิ่งเหล่านี้เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติภายใต้สภาวะที่เอื้ออำนวย และคุณจะได้รับการแปลงอินเตอร์คอนเวอร์ชั่นจำนวนเล็กน้อยจากตัวกลางตัวหนึ่งไปสู่ตัวกลางตัวถัดไป ไปจนถึงเส้นทางทั้งหมดนั้น มันจะไม่มากนัก และมันจะไม่เร็วมากเมื่อเทียบกับปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยาด้วยเอนไซม์ แต่มันจะอยู่ที่นั่น จากนั้นเมื่อยีนเกิดขึ้นในระยะต่อมา ยีนสามารถกระตุ้นขั้นตอนใดๆ เหล่านั้น ซึ่งจะทำให้เส้นทางทั้งหมดเร็วขึ้น

นั่นทำให้ปัญหาง่ายขึ้นมาก แต่ก็ยังทำให้การคาดการณ์ที่น่าตกใจนี้ว่าเคมีทั้งหมดในเส้นทางนี้จะต้องได้รับการสนับสนุน แล้วคุณบอกว่าสำหรับอีกเส้นทางหนึ่งและอีกทางหนึ่ง และมันกลายเป็นเรื่องที่น่ากลัวมากขึ้นเรื่อยๆ ที่ว่าแกนกลางของชีวเคมีเพิ่งจะได้รับความนิยมทางอุณหพลศาสตร์ในกรณีที่ไม่มียีน

เมื่อหกหรือเจ็ดปีที่แล้ว ตำแหน่งนี้ไม่ง่ายที่จะรักษาไว้ได้ เพราะไม่มีหลักฐานยืนยันเลยจริงๆ แต่ตั้งแต่นั้นมา อย่างน้อยสามหรือสี่เส้นทางเหล่านี้ได้แสดงให้เห็นแล้วว่าเกิดขึ้นเองตามธรรมชาติและในระดับต่ำในห้องปฏิบัติการ ไม่ใช่ทุกวิถีทางจะสมบูรณ์ แต่มีขั้นกลางเกิดขึ้น เริ่มดูเหมือนไม่ใช่ตำแหน่งที่ไม่มีเหตุผลที่จะพูดว่ายีนเกิดขึ้นในโลกที่เรามีโปรโตเมแทบอลิซึมที่ซับซ้อนอยู่แล้ว

มาคุยกันว่าโปรโตเมแทบอลิซึมสามารถพัฒนาได้อย่างไรในปล่องไฮโดรเทอร์มอลใต้ทะเลลึก อะไรเกี่ยวกับสภาพแวดล้อมของช่องระบายอากาศที่ทำให้คุณคิดว่ามันชอบจุดเริ่มต้นของสิ่งที่เราเรียกว่าวงจร Krebs ซึ่งเป็นกระบวนการเผาผลาญที่สร้างพลังงานจากคาร์โบไฮเดรต ไขมัน และโปรตีน

เริ่มจากสิ่งที่ชีวิตเริ่มต้นด้วย: ไฮโดรเจนและคาร์บอนไดออกไซด์ซึ่งไม่ทำปฏิกิริยาง่ายนัก ชีวิตทำให้พวกเขาตอบสนองอย่างไร? ดังที่เราเห็นในไมโตคอนเดรียและในแบคทีเรียบางชนิด ชีวิตใช้ประจุไฟฟ้าบนเมมเบรนเพื่อถ่ายโอนอิเล็กตรอนจากไฮโดรเจนไปยังโปรตีนกำมะถันของเหล็ก เช่น ferredoxin ไอออนของเหล็กและกำมะถันกลุ่มเล็กๆ เหล่านี้ที่เป็นหัวใจของโปรตีนในสมัยโบราณ เปรียบเสมือนแร่ธาตุเล็กๆ น้อยๆ คุณได้รับแร่ธาตุเหล่านี้ในปล่องไฮโดรเทอร์มอล และคุณยังได้รับคาร์บอนไดออกไซด์และไฮโดรเจน และยังมีสิ่งกีดขวางบางๆ ในหินที่มีรูพรุนซึ่งมีประจุไฟฟ้าติดอยู่

คำถามคือ โครงสร้างนี้ที่ช่องระบายอากาศทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างคาร์บอนไดออกไซด์และไฮโดรเจนอย่างมีประสิทธิภาพหรือไม่? และคำตอบที่เราพบในห้องปฏิบัติการเมื่อหนึ่งหรือสองปีที่แล้วคือใช่ มันเป็นเช่นนั้นจริงๆ เราไม่ได้รับมาก แต่เราได้รับมากขึ้นเมื่อเราเริ่มปรับกระบวนการของเราให้เหมาะสม และสิ่งที่เราเห็นคือตัวกลางของวงจร Krebs และถ้าคุณใส่ไนโตรเจนเข้าไป คุณก็จะได้กรดอะมิโนชนิดเดียวกับที่สิ่งมีชีวิตใช้

ดังนั้นเคมีนี้จึงเป็นที่นิยมทางอุณหพลศาสตร์ มันเป็นเพียงขั้นตอนแรกเหล่านี้ซึ่งไม่เป็นไปตามกฎเกณฑ์ แต่ประจุไฟฟ้าบนปล่องไฮโดรเทอร์มอลดูเหมือนจะลดระดับอุปสรรคไปที่ขั้นตอนแรกนั้น ดังนั้น ส่วนที่เหลือสามารถเกิดขึ้นได้ สิ่งที่คุณมีคือการไหลของของเหลวความร้อนใต้พิภพอย่างต่อเนื่องผ่านปฏิกิริยาไฟฟ้าเคมีนี้ โดยเปลี่ยนก๊าซในสิ่งแวดล้อมให้กลายเป็นโมเลกุลอินทรีย์มากขึ้น ซึ่งคุณสามารถจินตนาการได้ว่ากำลังซุกตัวเข้าไปในรูพรุนเหมือนเซลล์ จัดโครงสร้างตัวเองให้กลายเป็นเอนทิตีคล้ายเซลล์ และทำให้มากขึ้น ของตัวเอง มันเป็นรูปแบบการเติบโตที่หยาบมาก แต่ก็เหมือนจริงในแง่นั้น

แต่แล้วเซลล์โปรโตเซลล์แรกเหล่านี้กลับเป็นอิสระจากการไล่ระดับโปรตอนที่พวกมันได้รับในปล่องไฮโดรเทอร์มอลได้อย่างไร

หลายสิ่งหลายอย่างยังคงเป็นการเก็งกำไร แต่คำตอบดูเหมือนว่าคุณต้องการยีนที่จะเป็นอิสระ และนี่คือคำถามพื้นฐาน: ยีนจะเข้ามาที่ใดและเมื่อใด

เราได้แสดงให้เห็นแล้วว่าในทางทฤษฎี ถ้าคุณแนะนำลำดับสุ่มของอาร์เอ็นเอ และถือว่านิวคลีโอไทด์ในนั้นสามารถเกิดปฏิกิริยาโพลิเมอไรเซชันได้ คุณจะได้นิวคลีโอไทด์สายเล็กๆ สมมติว่ามีตัวอักษรสุ่มเจ็ดหรือแปดตัว โดยไม่มีการเข้ารหัสข้อมูลใดๆ มีสองวิธีที่สามารถช่วยคุณได้จริงๆ หนึ่งคือมันทำหน้าที่เป็นแม่แบบสำหรับ RNA เพิ่มเติม: มันสามารถจำลองสำเนาของลำดับเดียวกันได้อย่างแม่นยำแม้ว่าลำดับนั้นจะไม่มีข้อมูลอยู่ในนั้น แต่สิ่งที่สองโดยหลักการแล้วสามารถทำได้คือทำหน้าที่เป็นแม่แบบสำหรับกรดอะมิโน มีรูปแบบของปฏิสัมพันธ์ทางชีวฟิสิกส์ที่ไม่จำเพาะเจาะจงระหว่างกรดอะมิโนและตัวอักษรในอาร์เอ็นเอ — กรดอะมิโนที่ไม่ชอบน้ำมีแนวโน้มที่จะมีปฏิสัมพันธ์กับเบสที่ไม่ชอบน้ำ

คุณจึงมีลำดับสุ่มของ RNA ที่สร้างเปปไทด์แบบไม่สุ่ม และเปปไทด์ที่ไม่สุ่มสุ่มนั้นอาจมีหน้าที่บางอย่างในเซลล์โปรโตที่กำลังเติบโต อาจทำให้เซลล์เติบโตดีขึ้นหรือแย่ลงได้ มันสามารถช่วยให้ RNA ทำซ้ำตัวเองได้ มันสามารถผูกมัดกับปัจจัยร่วมได้ จากนั้นคุณมีการเลือกเปปไทด์และลำดับอาร์เอ็นเอที่ก่อให้เกิดเปปไทด์ แม้ว่ามันจะเป็นระบบพื้นฐานมาก แต่ก็หมายความว่าเราเพิ่งเข้าสู่โลกของยีน ข้อมูล และการคัดเลือกโดยธรรมชาติ

เราเพิ่งเปลี่ยนจากระบบที่ไม่มีข้อมูลไปสู่ระบบที่มีข้อมูล โดยแทบไม่มีการเปลี่ยนแปลงในระบบเลย ทั้งหมดที่เราทำคือแนะนำ RNA แบบสุ่ม เดี๋ยวนะ จริงหรอ? พวกเขากล่าวว่าความคิดที่สวยงามที่สุดสามารถฆ่าได้ด้วยข้อเท็จจริงที่น่าเกลียด และมันอาจจะไม่จริง แต่มันมีพลังในการอธิบายสูงจนฉันไม่อยากจะเชื่อเลยว่ามันไม่จริง

ดังนั้นในปล่องไฮโดรเทอร์มอล เราได้ตัวกลางของวงจรเครบส์ แต่แล้วพวกเขาทั้งหมดมารวมกันเป็นวัฏจักรได้อย่างไร? มันสำคัญหรือไม่ที่การทำงานนี้เป็นวัฏจักรแทนที่จะเป็นปฏิกิริยาลูกโซ่เชิงเส้น?

เรามักจะมุ่งเน้นไปที่วัฏจักร Krebs ที่ทำปฏิกิริยาที่สร้างพลังงานแบบเดียวกันซ้ำแล้วซ้ำอีก แต่วงจร Krebs สามารถทำงานได้ทั้งสองทิศทาง ในไมโทคอนเดรียของเรา มันดึงคาร์บอนไดออกไซด์และไฮโดรเจนออกจากโมเลกุลระดับกลางเพื่อสร้างประจุไฟฟ้าบนเมมเบรนเพื่อเป็นพลังงาน อย่างไรก็ตาม ในแบคทีเรียในสมัยโบราณหลายๆ ตัว มันกลับทำตรงกันข้ามอย่างสิ้นเชิง: มันใช้ประจุไฟฟ้าบนเมมเบรนเพื่อขับเคลื่อนปฏิกิริยากับคาร์บอนไดออกไซด์และไฮโดรเจนเพื่อสร้างสารมัธยันตร์เหล่านั้น ซึ่งกลายเป็นสารตั้งต้นสำหรับการสร้างกรดอะมิโนที่จำเป็นสำหรับการเจริญเติบโต

และไม่ใช่เฉพาะในแบคทีเรียในสมัยโบราณเท่านั้น เซลล์ของเรายังคงใช้วงจร Krebs ในการสังเคราะห์ทางชีวภาพด้วย เรารู้ตั้งแต่ช่วงทศวรรษที่ 1940 ว่าวัฏจักรเครบส์บางครั้งสามารถย้อนกลับในเซลล์ของเราได้ และบางครั้งโมเลกุลระดับกลางของมันก็ถูกใช้เป็นสารตั้งต้นสำหรับการสร้างกรดอะมิโน ไมโตคอนเดรียของเรากำลังสร้างสมดุลระหว่างกระบวนการสองกระบวนการที่ตรงกันข้าม นั่นคือ การสร้างพลังงานและการสังเคราะห์ทางชีวภาพ ตามความต้องการของเซลล์ของเรา มีชนิดของหยินและหยางเกี่ยวกับเรื่องนี้

วัฏจักร Krebs ไม่เคยทำงานเป็นวัฏจักรที่แท้จริง ยกเว้นในเซลล์ที่มีพลังงานสูงที่สุด เช่น กล้ามเนื้อบินของนกพิราบ ซึ่งถูกค้นพบครั้งแรก ในเซลล์ส่วนใหญ่ วัฏจักรเครบส์เป็นเหมือนวงเวียนมากกว่าวัฏจักร โดยมีสิ่งต่างๆ เข้าและออกที่จุดต่างๆ และมันเป็นวงเวียนที่สามารถไปได้ทั้งสองทิศทาง มันจึงค่อนข้างรก

การเพิ่มขึ้นของออกซิเจนเชื่อมโยงกับทิศทางของการไหลของเมตาบอลิซึมและวิวัฒนาการของสัตว์หลายเซลล์ตัวแรกได้อย่างไร? 

สัตว์ชนิดแรก ๆ ดูเหมือนจะมีการพัฒนาเมื่อระดับออกซิเจนต่ำมากในบางครั้ง พวกเขาคลานไปมาในโคลนที่เต็มไปด้วยซัลไฟด์เหมือนก๊าซในท่อระบายน้ำ หนอนตัวแรกเหล่านี้ต้องการออกซิเจนในการคลาน แต่พวกมันยังต้องล้างพิษซัลไฟด์ทั้งหมดนี้และจัดการกับคาร์บอนไดออกไซด์จำนวนมากในสภาพแวดล้อมของพวกมัน

ฉันนึกขึ้นได้ว่าวิธีเดียวที่คุณสามารถทำได้คือการมีเนื้อเยื่อประเภทต่างๆ ที่ทำงานต่างกัน ทันทีที่คุณคลาน คุณต้องมีกล้ามเนื้อ และคุณต้องการระบบทางเดินหายใจ นั่นคือเนื้อเยื่อสองประเภทที่แตกต่างกัน ซึ่งหนึ่งในนั้นต้องเก็บออกซิเจนและจัดหาเมื่อคุณต้องการ ในขณะที่อีกประเภทหนึ่งพยายามทำงานโดยที่ไม่มีออกซิเจน พวกเขาต้องทำชีวเคมีในรูปแบบต่างๆ โดยมีฟลักซ์ที่แตกต่างกันไปตามวัฏจักรเครบส์ คุณถูกบังคับให้ทำสองหรือสามอย่างพร้อมกัน

ตรงกันข้าม มีกลุ่มสิ่งมีชีวิตธรรมดาๆ ลึกลับที่เรียกว่าเอเดียคารัน พวกมันอาศัยอยู่ในมหาสมุทรลึกประมาณ 200 เมตร และสูญพันธุ์ไปก่อนการระเบิด Cambrian เมื่อประมาณ 540 ล้านปีก่อน เมื่อระดับออกซิเจนในสิ่งแวดล้อมลดลง สัตว์ประจำถิ่น Ediacaran ไม่ได้มีความแตกต่างของเนื้อเยื่อมากนัก และพวกมันสามารถทำสิ่งเดียวทางชีวเคมีในแต่ละครั้ง เมื่อระดับออกซิเจนลดลงก่อน Cambrian พวกเขาไม่สามารถปรับตัวให้เข้ากับสภาพแวดล้อมใหม่ได้

แต่ทันทีที่คุณมีทิชชู่หลายชิ้น คุณก็สามารถทำสิ่งต่างๆ ควบคู่กันไปได้ คุณสามารถปรับสมดุลสิ่งที่เนื้อเยื่อนี้ทำกับสิ่งที่เนื้อเยื่อนั้นทำ คุณไม่สามารถสร้างพลังงานและการสังเคราะห์อย่างเท่าเทียมกันในเวลาเดียวกันได้อย่างง่ายดาย — ทำอย่างใดอย่างหนึ่งได้ง่ายขึ้น แบบนั้นบังคับให้เรามีเมตาบอลิซึมที่แตกต่างกันในเนื้อเยื่อต่างๆ

ดังนั้น ความแตกต่างของเนื้อเยื่อจึงไม่ใช่แค่การมียีนที่บอกว่า "นี่จะกลายเป็นตับ" หรือ "นี่จะกลายเป็นเนื้อเยื่อประสาท" ช่วยให้มีวิถีชีวิตที่ไม่เคยเป็นไปได้มาก่อน และปล่อยให้หนอนตัวแรกผ่านสภาวะเลวร้ายที่ฆ่าทุกสิ่งทุกอย่าง การระเบิด Cambrian เกิดขึ้นหลังจากนั้น เมื่อระดับออกซิเจนเพิ่มขึ้นในที่สุด หนอนที่น่ายกย่องเหล่านี้ที่มีเนื้อเยื่อหลายส่วน เป็นเพียงการแสดงเดียวในเมืองในทันใด

สิ่งนี้เชื่อมโยงกับความคิดของคุณเกี่ยวกับโรคมะเร็ง นับตั้งแต่ทศวรรษ 1970 สถานประกอบการด้านชีวการแพทย์ส่วนใหญ่ที่ทำงานเพื่อรักษาและป้องกันโรคมะเร็งได้มุ่งเน้นไปที่การสร้างมะเร็ง แต่คุณโต้แย้งว่ามะเร็งไม่ได้เป็นโรคเกี่ยวกับจีโนมมากเท่ากับโรคเมตาบอลิซึม คุณอธิบายได้ไหมว่าทำไม?

ประมาณ 10 ปีที่แล้ว ชุมชนมะเร็งรู้สึกทึ่งกับการค้นพบว่าในมะเร็งบางชนิด การกลายพันธุ์สามารถนำไปสู่บางส่วนของวงจร Krebs ที่ถอยหลัง มันค่อนข้างน่าตกใจเพราะว่าวงจร Krebs มักจะสอนให้หมุนไปข้างหน้าเพื่อสร้างพลังงานเท่านั้น แต่ปรากฎว่าในขณะที่เซลล์มะเร็งต้องการพลังงาน แต่สิ่งที่ต้องการจริงๆ มากกว่านั้นคือการสร้างบล็อคที่มีคาร์บอนเป็นองค์ประกอบสำหรับการเติบโต ดังนั้น สาขาวิชาเนื้องอกวิทยาทั้งหมดจึงเริ่มเห็นการพลิกกลับของวัฏจักร Krebs ว่าเป็นการเดินสายเมตาบอลิซึมชนิดหนึ่งที่ช่วยให้เซลล์มะเร็งเติบโต

การค้นพบนี้ยังทำให้เกิดการตีความใหม่ว่าเซลล์มะเร็งเติบโตโดยหลักจากสิ่งที่เรียกว่าไกลโคไลซิสแบบแอโรบิก ผลที่ตามมาคือ เซลล์มะเร็งเปลี่ยนจากการเผาผลาญออกซิเจนในไมโตคอนเดรียเพื่อการหายใจไปเป็นการหมักพลังงาน เช่น เซลล์ยีสต์ แม้แต่ในที่ที่มีออกซิเจน เมื่อ Otto Warburg รายงานเรื่องนี้เมื่อเกือบ 100 ปีที่แล้ว เขามุ่งความสนใจไปที่ด้านพลังงาน แต่ตอนนี้ชุมชนมะเร็งเห็นว่าการเปลี่ยนแปลงนี้เป็นเรื่องเกี่ยวกับการเติบโต เมื่อเปลี่ยนไปใช้ไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกเพื่อเป็นพลังงาน เซลล์มะเร็งจะปลดปล่อยไมโตคอนเดรียเพื่อจุดประสงค์อื่น เซลล์มะเร็งมีไมโตคอนเดรียสังเคราะห์ทางชีวภาพสำหรับสร้างองค์ประกอบสำคัญของชีวิต

เป็นความจริงที่คุณเห็นการกลายพันธุ์ของเนื้องอกในมะเร็ง แต่มะเร็งไม่ได้เกิดจากการกลายพันธุ์ที่กำหนดโดยพันธุกรรมบางอย่างที่บังคับให้เซลล์เติบโตต่อไปโดยไม่หยุดยั้ง เมแทบอลิซึมก็มีความสำคัญเช่นกัน สำหรับการสร้างสภาพแวดล้อมที่เอื้ออำนวยต่อการเติบโต การเจริญเติบโตมาก่อนยีนในแง่นี้

อะไรทำให้เราเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งมากขึ้นเมื่อเราอายุมากขึ้น ถ้าไม่ใช่การสะสมของการกลายพันธุ์?

ฉันคิดว่าความเสียหายใด ๆ ต่อการหายใจที่ทำให้วงจร Krebs ช้าลงทำให้มีแนวโน้มที่จะย้อนกลับเป็นการสังเคราะห์ทางชีวภาพ เมื่อเราอายุมากขึ้น และสะสมความเสียหายของเซลล์ทุกชนิด ส่วนกลางของการเผาผลาญของเราอาจมีแนวโน้มที่จะเริ่มถอยหลังหรือไม่ไปข้างหน้าอย่างมีประสิทธิภาพ นั่นหมายความว่าเราจะมีพลังงานน้อยลง หมายความว่าเราจะเริ่มเพิ่มน้ำหนักเพราะเราเริ่มเปลี่ยนคาร์บอนไดออกไซด์ที่เราจะหายใจออกกลับเป็นโมเลกุลอินทรีย์ ความเสี่ยงต่อโรคต่างๆ เช่น มะเร็งเพิ่มขึ้น เนื่องจากเรามีการเผาผลาญอาหารที่มีแนวโน้มว่าจะเติบโตเช่นนั้น

ชุมชนผู้สูงอายุได้พูดคุยตามแนวทางเหล่านี้มาเป็นเวลา 10 ถึง 20 ปีแล้ว ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่สุดสำหรับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุไม่ใช่การกลายพันธุ์ มันเก่า หากเราสามารถแก้ไขกระบวนการที่เป็นต้นเหตุของความชราได้ เราก็สามารถรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุได้เกือบทั้งหมด ดูเหมือนง่ายยั่วเย้าในหลาย ๆ ด้าน เราจะมีชีวิตอยู่ถึง 120 หรือ 800 ทันทีหรือไม่? ฉันไม่เห็นว่าจะเกิดขึ้นเร็ว ๆ นี้ แต่แล้วคำถามคือทำไมไม่?

ทำไมเราถึงอายุ? อะไรทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลลูลาร์ที่เพิ่มขึ้น?

เราได้ค้นพบในช่วงห้าหรือหกปีที่ผ่านมาว่าตัวกลางของวงจร Krebs เป็นสัญญาณที่มีศักยภาพ ดังนั้น ถ้าวัฏจักรช้าลงและเริ่มถอยหลัง เราก็จะเริ่มสะสมตัวกลาง และสิ่งต่างๆ เช่น ซัคซิเนต เริ่มมีเลือดออกจากไมโตคอนเดรีย พวกมันเปิดและปิดยีนหลายพันตัว และพวกมันเปลี่ยนสถานะอีพีเจเนติกของเซลล์ ความชราสะท้อนถึงสภาวะการเผาผลาญของคุณ

เรามักจะลืมไปว่าเมแทบอลิซึมนั้นเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยา 20 พันล้านครั้งต่อวินาที ในทุก ๆ เซลล์ในร่างกายของคุณ ปริมาณโมเลกุลที่เปลี่ยนแปลงไปอย่างต่อเนื่องในทุกวิถีทางเหล่านี้ รวมถึงหัวใจของวัฏจักรเครบส์นั้นมีมากมายมหาศาล มันเป็นแม่น้ำแห่งปฏิกิริยาที่ไม่หยุดยั้ง เราไม่สามารถย้อนกลับการไหลของมันได้ แต่บางทีเราอาจหวังว่าจะเป็นช่องทางที่ดีขึ้นเล็กน้อยระหว่างธนาคาร