'ล็อบบี้' ที่ซึ่งกลุ่มโมเลกุลบอกยีนว่าต้องทำอะไร | นิตยสารควอนต้า

การค้นพบระหว่างโครงการจีโนมมนุษย์ในช่วงต้นทศวรรษ 2000 ที่มนุษย์เรามียีนเข้ารหัสโปรตีนเพียงประมาณ 20,000 ยีน ซึ่งมากเท่ากับหนอนไส้เดือนฝอยขนาดเล็กที่อาศัยอยู่ในดิน และน้อยกว่าครึ่งหนึ่งของต้นข้าว ทำให้เกิดความตกใจอย่างมาก . อย่างไรก็ตาม ความภาคภูมิใจของเรากลับลดลงด้วยแนวคิดที่ว่าจีโนมมนุษย์นั้นเต็มไปด้วยความเชื่อมโยงด้านกฎระเบียบ ยีนของเรามีปฏิสัมพันธ์กันในเครือข่ายที่หนาแน่น ซึ่งชิ้นส่วนของ DNA และโมเลกุลที่พวกมันเข้ารหัส (RNA และโปรตีน) จะควบคุม "การแสดงออก" ของยีนอื่นๆ โดยมีอิทธิพลต่อว่าพวกมันสร้าง RNA และโปรตีนตามลำดับหรือไม่ เพื่อทำความเข้าใจจีโนมมนุษย์ เราต้องเข้าใจกระบวนการควบคุมยีนนี้

อย่างไรก็ตาม งานดังกล่าวได้รับการพิสูจน์แล้วว่ายากกว่าการถอดรหัสลำดับจีโนมมาก

ในตอนแรก เป็นที่สงสัยว่าการควบคุมยีนเป็นเรื่องง่ายของผลิตภัณฑ์ยีนหนึ่งที่ทำหน้าที่เป็นสวิตช์เปิด/ปิดสำหรับยีนอื่นในรูปแบบดิจิทัล ในคริสต์ทศวรรษ 1960 นักชีววิทยาชาวฝรั่งเศส ฟร็องซัว จาค็อบ และฌาค โมโนด ได้ชี้แจงเป็นครั้งแรก กระบวนการควบคุมยีน ในรายละเอียดกลไก: ใน เชื้อ Escherichia coli แบคทีเรีย เมื่อโปรตีนรีเพรสเซอร์จับกับส่วนหนึ่งของ DNA มันจะปิดกั้นการถอดรหัสและการแปลชุดยีนที่อยู่ติดกันซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์เพื่อย่อยน้ำตาลแลคโตส วงจรควบคุมนี้ ซึ่ง Monod และ Jacob ขนานนามว่า ทะเลสาป โอเปอเรเตอร์มีตรรกะที่เรียบร้อยและโปร่งใส

แต่การควบคุมยีนใน metazoans ที่ซับซ้อน เช่น สัตว์เช่นมนุษย์ที่มีเซลล์ยูคาริโอตที่ซับซ้อน ดูเหมือนจะไม่ทำงานในลักษณะนี้ แต่มันเกี่ยวข้องกับกลุ่มโมเลกุล รวมถึงโปรตีน อาร์เอ็นเอ และชิ้นส่วนของดีเอ็นเอจากทั่วทั้งโครโมโซม ซึ่งทำงานร่วมกันเพื่อควบคุมการแสดงออกของยีน

ไม่ใช่เพียงว่ากระบวนการควบคุมในยูคาริโอตมีผู้เล่นมากกว่าปกติที่พบในแบคทีเรียและเซลล์โปรคาริโอตธรรมดาอื่นๆ ดูเหมือนว่าจะเป็นกระบวนการที่แตกต่างออกไปอย่างเด็ดขาดและเป็นกระบวนการที่คลุมเครือกว่า

ทีมงานที่มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ด นำโดยนักชีวฟิสิกส์และวิศวกรชีวภาพ พอลลี่ ฟอร์ไดซ์ดูเหมือนว่าตอนนี้จะได้ค้นพบองค์ประกอบของการควบคุมยีนโหมดคลุมเครือนี้แล้ว การทำงานของพวกเขาซึ่งเผยแพร่เมื่อเดือนกันยายนปีที่แล้วที่ วิทยาศาสตร์แสดงให้เห็นว่า DNA ใกล้กับยีนทำหน้าที่เป็นบ่อน้ำตื้นชนิดหนึ่งสำหรับดักจับโมเลกุลควบคุมที่หลากหลาย ทำให้พวกมันพร้อมสำหรับการดำเนินการ เพื่อที่เมื่อจำเป็น พวกมันก็จะสามารถเพิ่มเสียงในการตัดสินใจว่าจะเปิดใช้งานยีนหรือไม่

หลุมควบคุมเหล่านี้สร้างขึ้นจากดีเอ็นเอที่แปลกประหลาดอย่างยิ่ง ประกอบด้วยลำดับที่ DNA สั้น ๆ ยาวตั้งแต่ 1 ถึง 6 คู่เบส ทำซ้ำหลายครั้ง สำเนา "การทำซ้ำแบบสั้น" (STR) จำนวนหลายสิบชุดสามารถนำมาต่อเข้าด้วยกันในลำดับเหล่านี้ได้ เช่นเดียวกับ "คำ" เล็กๆ อันเดียวกันที่เขียนซ้ำแล้วซ้ำอีก

STR มีมากมายในจีโนมมนุษย์ โดยประกอบด้วยประมาณ 5% ของ DNA ทั้งหมดของเรา ครั้งหนึ่งพวกเขาเคยคิดว่าเป็นตัวอย่างคลาสสิกของ DNA "ขยะ" เพราะ "ข้อความ" DNA ที่ซ้ำกันซึ่งประกอบขึ้นจาก STR เท่านั้น ไม่สามารถเก็บข้อมูลที่มีความหมายได้เกือบเท่ากับลำดับตัวอักษรที่ผิดปกติที่ประกอบเป็นประโยคในนี้ บทความ.

ถึงกระนั้น STR ก็ไม่มีนัยสำคัญอย่างเห็นได้ชัด เนื่องจากมีความเชื่อมโยงกับโรคต่างๆ เช่น โรคฮันติงตัน กล้ามเนื้อลีบของกระดูกสันหลัง โรคโครห์น และมะเร็งบางชนิด ในช่วงสองสามทศวรรษที่ผ่านมา มีหลักฐานสะสมว่าสามารถปรับปรุงหรือยับยั้งการควบคุมยีนได้ ความลึกลับก็คือว่าพวกมันสามารถทรงพลังขนาดนั้นได้อย่างไรโดยมีเนื้อหาข้อมูลเพียงเล็กน้อย

การควบคุมที่ซับซ้อนสำหรับเซลล์ที่ซับซ้อน

เพื่อทำความเข้าใจว่า STR เข้ากับภาพรวมใหญ่ของการควบคุมยีนได้อย่างไร เราลองย้อนกลับไปดู ยีนมักถูกขนาบข้างด้วยชิ้นส่วนของ DNA ที่ไม่ได้เข้ารหัส RNA หรือโปรตีน แต่มีหน้าที่ควบคุม ยีนของแบคทีเรียมีส่วน "โปรโมเตอร์" ซึ่งเอนไซม์โพลีเมอเรสสามารถจับกันเพื่อเริ่มการถอดรหัส DNA ที่อยู่ติดกันเป็น RNA นอกจากนี้พวกมันยังมีบริเวณ “ตัวดำเนินการ” เป็นประจำ ซึ่งโปรตีนตัวกดสามารถจับกันเพื่อขัดขวางการถอดรหัส และทำให้ยีนหยุดทำงาน ดังเช่นใน ทะเลสาป โอเปอเรเตอร์

ในมนุษย์และยูคาริโอตอื่นๆ ลำดับการควบคุมอาจมีมากมาย หลากหลาย และน่าสับสนมากขึ้น ตัวอย่างเช่น ภูมิภาคที่เรียกว่าเอนแฮนเซอร์ จะส่งผลต่อความน่าจะเป็นที่ยีนจะถูกถ่ายทอด สารเพิ่มประสิทธิภาพมักเป็นเป้าหมายของโปรตีนที่เรียกว่าปัจจัยการถอดรหัส ซึ่งสามารถจับเพื่อเพิ่มหรือยับยั้งการแสดงออกของยีน น่าแปลกที่สารเพิ่มประสิทธิภาพบางตัวอยู่ห่างจากยีนที่พวกมันควบคุมนับหมื่นคู่เบส และถูกนำเข้ามาใกล้พวกมันผ่านการจัดเรียงทางกายภาพของลูปของ DNA ในโครโมโซมที่อัดแน่นเท่านั้น

การควบคุมยีนยูคาริโอตมักเกี่ยวข้องกับการบล็อกการควบคุม DNA ที่หลากหลายเหล่านี้ พร้อมด้วยปัจจัยการถอดรหัสหนึ่งหรือหลายตัวและโมเลกุลอื่น ๆ ทั้งหมดนี้รวมตัวกันอยู่รอบ ๆ ยีนเหมือนกับที่คณะกรรมการประชุมกันเพื่อตัดสินใจว่าควรทำอย่างไร พวกมันรวมตัวกันเป็นกระจุกที่หลวมและหนาแน่น

บ่อยครั้งที่ผู้เข้าร่วมระดับโมเลกุลดูเหมือนจะไม่มีปฏิสัมพันธ์ผ่านการจับคู่แบบ "ล็อคและกุญแจ" ที่คัดเลือกมาอย่างดีซึ่งพบได้ทั่วไปในอณูชีววิทยา พวกเขาค่อนข้างจู้จี้จุกจิกน้อยกว่ามาก มีปฏิสัมพันธ์ค่อนข้างอ่อนแอและไม่เลือกสรร ราวกับเดินไปรอบๆ และพูดคุยสั้นๆ กับอีกคนหนึ่ง

ในความเป็นจริง การที่ปัจจัยการถอดรหัสจับกับ DNA ในยูคาริโอตเป็นเรื่องลึกลับอย่างไร สันนิษฐานกันมานานแล้วว่าบางส่วนของปัจจัยการถอดความจะต้องตรงกับลำดับ "แม่ลาย" ที่มีผลผูกพันใน DNA อย่างใกล้ชิด เช่น ชิ้นส่วนของจิ๊กซอว์ แม้ว่าจะมีการระบุลวดลายบางอย่างไว้แล้ว แต่การมีอยู่ของพวกมันก็ไม่ได้สัมพันธ์กันดีเสมอไปกับจุดที่นักวิทยาศาสตร์พบปัจจัยการถอดรหัสที่เกาะติดกับ DNA ในเซลล์ บางครั้งปัจจัยการถอดความจะคงอยู่ในภูมิภาคโดยไม่มีลวดลายใดๆ ในขณะที่ลวดลายบางอย่างที่ดูเหมือนว่าควรจะผูกเข้ากับปัจจัยการถอดความอย่างแน่นหนายังคงว่างเปล่า

“ตามธรรมเนียมแล้วในด้านจีโนมิกส์ เป้าหมายคือการจำแนกไซต์จีโนมในลักษณะ [ไบนารี] ว่าเป็น 'ขอบเขต' หรือ 'ไม่ผูกมัด' ตามปัจจัยการถอดความ Fordyce กล่าว “แต่ภาพมันดูละเอียดกว่านั้นมาก” สมาชิกแต่ละคนของ “คณะกรรมการ” กำกับดูแลยีนเหล่านั้นดูเหมือนจะไม่เข้าร่วมหรือขาดการประชุมอย่างสม่ำเสมอ แต่ค่อนข้างจะมีความน่าจะเป็นที่แตกต่างกันว่าจะอยู่ที่นั่นหรือไม่

แนวโน้มของการควบคุมยีนในยูคาริโอตที่ต้องอาศัยปฏิสัมพันธ์ที่อ่อนแอมากมายระหว่างสารเชิงซ้อนโมเลกุลขนาดใหญ่ "เป็นหนึ่งในสิ่งที่ทำให้เป็นเรื่องยากอย่างฉาวโฉ่ที่จะจัดการในทางทฤษฎี" นักชีวฟิสิกส์กล่าว โธมัส คูห์ลมาน จากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ริเวอร์ไซด์ ผู้เขียน ความเห็น บนรายงานของห้องปฏิบัติการ Fordyce สำหรับ วิทยาศาสตร์. เป็นปริศนาที่ลึกซึ้งว่า การตัดสินใจที่แม่นยำเกี่ยวกับการเปิดและปิดยีนเกิดขึ้นได้อย่างไร จากกระบวนการที่ดูวุ่นวายนี้

นอกเหนือจากตรรกะคลุมเครืออันลึกลับของกระบวนการตัดสินใจนั้น ยังมีคำถามว่าสมาชิกคณะกรรมการทั้งหมดจะหาทางไปยังห้องที่ถูกต้องได้อย่างไร — แล้วอยู่ที่นั่นต่อไป โดยทั่วไปโมเลกุลจะเคลื่อนที่ไปรอบๆ เซลล์โดยการแพร่กระจาย และถูกกระแทกโดยโมเลกุลอื่นๆ ที่อยู่รอบๆ เช่น น้ำ และเคลื่อนที่ไปในทิศทางสุ่ม เราอาจคาดหวังว่าคณะกรรมการที่หลวมๆ เหล่านี้จะแยกจากกันเร็วเกินไปที่จะทำหน้าที่กำกับดูแล

Fordyce และเพื่อนร่วมงานของเธอคิดว่านั่นคือจุดที่ STRs เข้ามา STR นั้นพบได้ทั่วไปอย่างน่าทึ่งภายในไซต์เสริมประสิทธิภาพบน DNA ในรายงานของพวกเขา นักวิจัยยืนยันว่า STR ทำหน้าที่เป็นแผ่นแปะเหนียวที่รวบรวมปัจจัยการถอดรหัสและหยุดยั้งไม่ให้หลงทาง

ปรับแต่งความหนืดอย่างละเอียด

กลุ่มของ Fordyce ได้ตรวจสอบอย่างเป็นระบบว่าความแตกต่างในลำดับ STR มีอิทธิพลต่อการเกาะติดของปัจจัยการถอดรหัสกับแม่ลายที่มีผลผูกพันอย่างไร พวกเขาพิจารณาปัจจัยสองประการ ปัจจัยหนึ่งมาจากยีสต์ ปัจจัยหนึ่งมาจากมนุษย์ ซึ่งยึดติดอยู่กับมาตรฐานหกฐานโดยเฉพาะ นักวิจัยวัดทั้งความแข็งแกร่ง (หรือความสัมพันธ์) ของการผูกมัดนั้นและอัตราที่ปัจจัยการถอดความติดขัดและหลุดออก (จลนศาสตร์) เมื่อแม่ลายถูกขนาบข้างด้วย STR แทนที่จะเป็นลำดับแบบสุ่ม สำหรับการเปรียบเทียบ พวกเขาพิจารณาว่าปัจจัยต่างๆ จับกับ STR เพียงอย่างเดียวและลำดับ DNA แบบสุ่มทั้งหมดได้ง่ายเพียงใด

“หนึ่งในความท้าทายที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของสาขานี้คือการคลี่คลายตัวแปรมากมายที่ส่งผลกระทบต่อ (ปัจจัยการถอดความ) ที่ตำแหน่งเฉพาะของจีโนม” กล่าว เดวิด ซูเตอร์นักชีววิทยาระดับโมเลกุลจากสถาบันเทคโนโลยีแห่งสหพันธรัฐสวิส เมืองโลซาน ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ รูปร่างของดีเอ็นเอ ความใกล้ชิดกับส่วนดีเอ็นเออื่นๆ และความตึงเครียดทางกายภาพในโมเลกุลดีเอ็นเอ ล้วนมีบทบาทในการจับกับปัจจัยการถอดรหัส ค่าของพารามิเตอร์เหล่านี้อาจแตกต่างกันในทุกตำแหน่งในจีโนม และอาจระหว่างประเภทเซลล์และภายในเซลล์เดียวในช่วงเวลาหนึ่งในตำแหน่งที่กำหนด “นี่เป็นพื้นที่อันกว้างใหญ่ของตัวแปรที่ไม่รู้จักซึ่งยากต่อการหาปริมาณ” Suter กล่าว

นั่นเป็นเหตุผลว่าทำไมการทดลองที่มีการควบคุมอย่างดีเหมือนกับการทดลองของทีมสแตนฟอร์ดจึงมีประโยชน์มาก Kuhlman กล่าวเสริม โดยปกติ เมื่อนักวิจัยจำเป็นต้องวัดปฏิกิริยาโต้ตอบที่อ่อนแอเช่นนี้ พวกเขามีสองทางเลือก: พวกเขาสามารถทำการวัดที่มีรายละเอียดมาก แม่นยำอย่างยิ่ง และสรุปจากสิ่งเหล่านี้ หรือพวกเขาสามารถทำการวัดที่รวดเร็วและสกปรกจำนวนมาก และใช้ความซับซ้อนทางคณิตศาสตร์ วิธีการทางสถิติเพื่ออนุมานผลลัพธ์ Kuhlman กล่าวว่า Fordyce และเพื่อนร่วมงานของเธอใช้ขั้นตอนแบบอัตโนมัติที่ใช้ชิปไมโครฟลูอิดิกเพื่อทำการวัดที่แม่นยำระหว่างการทดลองที่มีปริมาณงานสูง "เพื่อให้ได้สิ่งที่ดีที่สุดจากทั้งสองโลก"

ทีมงาน Stanford พบว่าลำดับ STR ที่แตกต่างกันสามารถเปลี่ยนความสัมพันธ์ที่ผูกพันของปัจจัยการถอดรหัสกับ DNA ได้มากถึง 70 เท่า; บางครั้งพวกมันมีผลกระทบต่อการจับปัจจัยการถอดความมากกว่าการเปลี่ยนลำดับของแม่ลายในการผูกเอง และผลกระทบก็แตกต่างกันสำหรับปัจจัยการถอดความทั้งสองที่พวกเขาพิจารณา

ดังนั้น STR ดูเหมือนจะสามารถปรับความสามารถของปัจจัยการถอดรหัสเพื่อเชื่อมต่อที่ไซต์ DNA และควบคุมยีนได้อย่างละเอียด แต่อย่างไรกันแน่?

ห้องรอใกล้กับยีน

นักวิจัยคิดว่าส่วนหนึ่งของปัจจัยการถอดรหัสที่จับ DNA อาจมีปฏิกิริยากับ STR ได้ไม่ดีนัก โดยความแรงที่แน่นอนของความสัมพันธ์นั้นขึ้นอยู่กับลำดับ STR เนื่องจากความผูกพันดังกล่าวมีความอ่อนแอจึงไม่มีความเฉพาะเจาะจงมากนัก แต่ถ้าปัจจัยการถอดรหัสถูกจับอย่างหลวมๆ และปล่อยโดย STR ซ้ำแล้วซ้ำเล่า ผลสะสมก็คือการรักษาปัจจัยการถอดรหัสให้อยู่ใกล้ยีน เพื่อที่ว่ามันมีแนวโน้มที่จะจับอย่างแน่นหนากับบริเวณแม่ลายหากจำเป็น

Fordyce และเพื่อนร่วมงานของเธอทำนายว่า STR จะทำหน้าที่เป็น "ล็อบบี้" หรือที่ซึ่งปัจจัยการถอดความสามารถรวบรวมได้ ไม่ว่าจะชั่วคราวก็ตาม ใกล้กับไซต์ที่มีผลผูกพันตามกฎระเบียบ “ลักษณะที่ซ้ำซากของ STR ขยายผลกระทบที่อ่อนแอของไซต์ที่มีผลผูกพันใด ๆ ที่ทำขึ้น” กล่าว คอนเนอร์ ฮอร์ตันซึ่งเป็นผู้เขียนงานวิจัยคนแรก ซึ่งปัจจุบันเป็นนักศึกษาปริญญาเอกที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เบิร์กลีย์

ในทางกลับกัน เขาเสริมว่า STR บางตัวยังสามารถทำหน้าที่ดึงปัจจัยการถอดรหัสออกจากลำดับการควบคุม โดยดูดซับปัจจัยการถอดรหัสในที่อื่นเช่นฟองน้ำ ด้วยวิธีนี้จึงสามารถยับยั้งการแสดงออกของยีนได้

งานชิ้นนี้ Suter กล่าวว่า "แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่า STRs ส่งผลโดยตรงต่อการจับตัวของปัจจัยการถอดรหัส ในหลอดทดลอง" ยิ่งไปกว่านั้น ทีม Stanford ยังใช้อัลกอริธึมการเรียนรู้ของเครื่องเพื่อแสดงให้เห็นว่าผลกระทบที่เห็นในการทดลองในหลอดทดลองดูเหมือนจะเกิดขึ้นในเซลล์ที่มีชีวิตด้วย (นั่นคือ ในสิ่งมีชีวิต)

แต่ โรเบิร์ต เจียนนักชีวเคมีที่ Berkeley และผู้ตรวจสอบจาก Howard Hughes Medical Institute คิดว่าอาจยังเร็วเกินไปที่จะแน่ใจได้ว่าสิ่งใดที่มีอิทธิพลต่อการรวมกันของปัจจัยการถอดความ STR ที่กำหนดให้มีต่อการแสดงออกของยีนในเซลล์จริง

เจียน ซาเวียร์ ดาร์ซัค และเพื่อนร่วมงานของพวกเขาในห้องแล็บที่พวกเขาทำงานร่วมกันที่ Berkeley ยอมรับว่า STR ดูเหมือนจะเสนอวิธีการในการมุ่งเน้นปัจจัยการถอดรหัสใกล้กับไซต์ควบคุมยีน แต่หากไม่ทราบว่าปัจจัยต่างๆ จำเป็นต้องใกล้เคียงกันเพียงใดในการเปิดใช้งานการถอดเสียง ก็ยากที่จะเข้าใจความสำคัญเชิงหน้าที่ของผลลัพธ์นั้น Tjian กล่าวว่าเขาต้องการดูว่าการแนะนำ STR เข้าไปในเซลล์ที่มีชีวิตจะส่งผลต่อการแสดงออกของยีนเป้าหมายหรือไม่ ในปัจจุบันเขากล่าวว่าเขา "ไม่เชื่อว่า STR จะต้องเป็นส่วนสำคัญของกลไก [กฎระเบียบ] ในร่างกาย"

ไวยากรณ์เชิงผสม

ปริศนาที่ยังค้างอยู่ประการหนึ่งคือกลไกดังกล่าวให้การควบคุมยีนที่แม่นยำซึ่งเซลล์ต้องการได้อย่างไร เนื่องจากทั้งความแข็งแกร่งและการเลือกสรรของปัจจัยการถอดรหัสที่มีผลผูกพันภายในหลุม STR นั้นอ่อนแอ Fordyce คิดว่าอิทธิพลเฉพาะดังกล่าวอาจมาจากหลายแหล่ง ไม่ใช่แค่จากความแตกต่างในลำดับ STR เท่านั้น แต่ยังมาจากปฏิสัมพันธ์ที่ร่วมมือกันระหว่างปัจจัยการถอดรหัสและโปรตีนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุม

ฮอร์ตันกล่าวว่ายังไม่ชัดเจนว่าจะทำนายผลกระทบของการรวมกันของปัจจัยการถอดรหัส STR ต่อการแสดงออกของยีนได้อย่างตรงไปตรงมา ตรรกะของกระบวนการนี้คลุมเครือจริงๆ ฮอร์ตันกล่าวเสริมว่า "ไวยากรณ์" ของอิทธิพลอาจเป็นแบบผสมผสาน ผลลัพธ์ขึ้นอยู่กับปัจจัยการถอดรหัสและโมเลกุลอื่นๆ ที่แตกต่างกัน

ทีมสแตนฟอร์ดคิดว่าบางที 90% ของปัจจัยการถอดรหัสมีความไวต่อ STR แต่มีปัจจัยการถอดรหัสในจีโนมมนุษย์หลายประเภทมากกว่า STR หลายประเภท “การกลายพันธุ์ลำดับ STR อาจส่งผลต่อการเชื่อมโยงของปัจจัยการถอดรหัสที่แตกต่างกัน 20 ชนิดในเซลล์ประเภทนั้น ซึ่งนำไปสู่การลดลงโดยรวมในการถอดรหัสของยีนใกล้เคียงนั้น โดยไม่เกี่ยวข้องกับปัจจัยการถอดรหัสเฉพาะใดๆ” ฮอร์ตันกล่าว

ด้วยเหตุนี้ ทีมงานจากมหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดจึงเห็นด้วยกับ Tjian ว่าการควบคุมยีนในเซลล์ที่มีชีวิตจะไม่ถูกขับเคลื่อนด้วยกลไกง่ายๆ เพียงกลไกเดียว แต่ปัจจัยการถอดรหัส ตำแหน่งการจับกับ DNA และโมเลกุลควบคุมอื่นๆ อาจรวมตัวกันเป็นกลุ่มหนาแน่นซึ่งใช้อิทธิพลร่วมกัน

“ขณะนี้มีตัวอย่างหลายตัวอย่างที่สนับสนุนแนวคิดที่ว่าองค์ประกอบของ DNA สามารถรวบรวมปัจจัยการถอดรหัสได้จนถึงจุดที่พวกมันก่อตัวเป็นคอนเดนเสทด้วยปัจจัยร่วม” กล่าว ริชาร์ดยังนักชีววิทยาด้านเซลล์จากสถาบันไวท์เฮดแห่งสถาบันเทคโนโลยีแมสซาชูเซตส์ สารเพิ่มประสิทธิภาพจะผูกปัจจัยการถอดรหัสหลายอย่างเพื่อสร้างความแออัดนั้น STR อาจเป็นส่วนประกอบที่ช่วยรวบรวมปัจจัยการถอดรหัสให้มารวมตัวกันใกล้ยีน แต่จะไม่ใช่เรื่องราวทั้งหมด

เหตุใดจึงต้องควบคุมยีนในลักษณะที่ซับซ้อนนี้ แทนที่จะอาศัยปฏิสัมพันธ์ที่รุนแรงและเฉพาะเจาะจงระหว่างโปรตีนควบคุมและตำแหน่ง DNA ที่ครองโปรคาริโอต เป็นไปได้ว่าความคลุมเครือนั้นเป็นสิ่งที่ทำให้ metazoans ที่ซับซ้อนขนาดใหญ่เป็นไปได้เลย

ในการที่จะเป็นสายพันธุ์ที่มีชีวิตได้ สิ่งมีชีวิตจำเป็นต้องสามารถพัฒนาและปรับตัวให้เข้ากับสถานการณ์ที่เปลี่ยนแปลงไป หากเซลล์ของเราอาศัยเครือข่ายปฏิสัมพันธ์ด้านกฎระเบียบของยีนขนาดใหญ่แต่มีการกำหนดไว้อย่างแน่นหนา คงเป็นเรื่องยากที่จะทำการเปลี่ยนแปลงใดๆ กับเครือข่ายนั้นโดยไม่กระทบต่ออุปกรณ์ทั้งหมด เช่นเดียวกับที่นาฬิกาสวิสจะยึดครองถ้าเราถอด (หรือกระทั่งขยับออกเล็กน้อย) กลไกใดๆ ก็ตาม ล้อเฟืองจำนวนมากมายของมัน หากปฏิสัมพันธ์ของโมเลกุลด้านกฎระเบียบหลวมและค่อนข้างไม่เจาะจง ระบบก็จะมีประโยชน์น้อยลง เช่นเดียวกับที่คณะกรรมการสามารถตัดสินใจได้ดีแม้ว่าสมาชิกคนใดคนหนึ่งจะลาป่วยก็ตาม

Fordyce ตั้งข้อสังเกตว่าในโปรคาริโอต เช่น แบคทีเรีย อาจค่อนข้างง่ายที่ปัจจัยการถอดรหัสจะค้นหาตำแหน่งที่จับกับพวกมัน เนื่องจากจีโนมที่จะค้นหามีขนาดเล็กกว่า แต่นั่นจะยากขึ้นเมื่อจีโนมใหญ่ขึ้น ในจีโนมขนาดใหญ่ของยูคาริโอต "คุณไม่สามารถทนต่อความเสี่ยงที่คุณจะติดอยู่ที่ตำแหน่งที่มีผลผูกพันที่ 'ผิด' ชั่วคราวได้อีกต่อไป" Fordyce กล่าว เพราะนั่นจะส่งผลต่อความสามารถในการตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมอย่างรวดเร็ว

ยิ่งไปกว่านั้น STR เองก็มีการพัฒนาอย่างมาก การที่ลำดับยาวขึ้นหรือสั้นลง หรือการเปลี่ยนแปลงขนาดและความลึกของ "บ่อปัจจัยการถอดรหัส" สามารถเกิดขึ้นได้ง่ายจากอุบัติเหตุในการจำลองหรือซ่อมแซม DNA หรือผ่านการรวมตัวกันทางเพศของโครโมโซม สำหรับ Fordyce นั้น แนะนำว่า STR “อาจทำหน้าที่เป็นวัตถุดิบสำหรับการพัฒนาองค์ประกอบด้านกฎระเบียบใหม่และปรับแต่งโมดูลด้านกฎระเบียบที่มีอยู่สำหรับโปรแกรมการถอดเสียงที่มีความละเอียดอ่อน” เช่น การควบคุมการพัฒนาสัตว์และพืช

พลังของการโต้ตอบที่อ่อนแอ

ข้อพิจารณาดังกล่าวทำให้นักชีววิทยาระดับโมเลกุลให้ความสำคัญกับปฏิสัมพันธ์ที่อ่อนแอและค่อนข้างไม่เลือกสรรในจีโนมมากขึ้น สิ่งเหล่านี้หลายอย่างเกี่ยวข้องกับโปรตีนที่แทนที่จะมีโครงสร้างที่ตายตัวและแม่นยำ กลับหลวมและฟลอปปี้ - "ไม่เป็นระเบียบจากภายใน" ดังที่นักชีวเคมีกล่าวไว้ Young อธิบายว่าถ้าโปรตีนทำงานผ่านโดเมนโครงสร้างที่เข้มงวดเท่านั้น มันจะจำกัดไม่เพียงแต่ว่าระบบการกำกับดูแลจะพัฒนาได้ดีเพียงใด แต่ยังรวมถึงกฎระเบียบแบบไดนามิกที่พบในชีวิตด้วย “คุณจะไม่พบสิ่งมีชีวิต — หรือแม้แต่ไวรัส — ที่ทำงานด้วยองค์ประกอบโครงสร้างที่มั่นคงอย่างเช่นในนาฬิกาสวิส” Young กล่าว

บางทีวิวัฒนาการอาจสะดุดกับ STRs ซึ่งเป็นองค์ประกอบของวิธีการที่ซับซ้อน แต่ท้ายที่สุดก็มีประสิทธิภาพมากกว่าในการควบคุมยีนในยูคาริโอต STR เองอาจเกิดขึ้นได้หลายวิธี ตัวอย่างเช่น จากข้อผิดพลาดในการจำลอง DNA หรือกิจกรรมของส่วน DNA ที่เรียกว่าองค์ประกอบที่สามารถเคลื่อนย้ายได้ซึ่งสร้างสำเนาของตัวเองทั่วทั้งจีโนม

“มันเพิ่งเกิดขึ้นจนเกิดปฏิสัมพันธ์ที่อ่อนแอระหว่างโปรตีนและลำดับซ้ำๆ เป็นสิ่งที่สามารถ … ให้ข้อได้เปรียบในการคัดเลือกแก่เซลล์ที่เกิดขึ้น” Kuhlman กล่าว เขาเดาว่าความคลุมเครือนี้อาจถูกบังคับให้ยูคาริโอต แต่ "ต่อมาพวกเขาสามารถใช้ประโยชน์จาก [มัน] เพื่อประโยชน์ของตนเองได้" แบคทีเรียและโปรคาริโอตอื่นๆ สามารถพึ่งพาตรรกะด้านกฎระเบียบ "ดิจิทัล" ที่กำหนดไว้อย่างดี เนื่องจากเซลล์ของพวกมันมีแนวโน้มที่จะอยู่ในสถานะที่เรียบง่ายและแตกต่างเพียงไม่กี่สถานะ เช่น การเคลื่อนที่ไปรอบๆ และการจำลอง

แต่สถานะของเซลล์ที่แตกต่างกันสำหรับ metazoans นั้น "ซับซ้อนกว่ามากและบางครั้งก็ใกล้เคียงกับความต่อเนื่อง" Suter กล่าว ดังนั้นพวกเขาจึงได้รับบริการที่ดีกว่าโดยกฎระเบียบ "อนาล็อก" ที่คลุมเครือ

“ระบบควบคุมยีนในแบคทีเรียและยูคาริโอตดูเหมือนจะมีความแตกต่างกันค่อนข้างมาก” Tjian เห็นด้วย ขณะที่มโนดเคยตั้งข้อสังเกตไว้ว่า “สิ่งที่เป็นความจริง E. coli เป็นเรื่องจริงสำหรับช้าง” ดูเหมือนจะไม่เป็นเช่นนั้นเสมอไป