การบำบัดด้วยการขาดแคลนฮอร์โมนแอนโดรเจน (ADT) เป็นวิธีการรักษาหลักสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากระยะลุกลาม แต่การลุกลามของมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะ (CRPC) นั้นแทบจะเป็นสากล ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการพัฒนาสารยับยั้งแอนโดรเจนรีเซพเตอร์ (AR) ที่มีศักยภาพ ซึ่งรวมถึงเอนซาลูตาไมด์ที่เป็นปฏิปักษ์กับ AR
แม้ว่าจะประสบความสำเร็จในกรณีส่วนใหญ่ แต่ยาเหล่านี้ก็สามารถหยุดทำงานได้ในที่สุด แต่ก็มีความเข้าใจที่จำกัดว่าการเปลี่ยนแปลงนี้เกิดขึ้นได้อย่างไร การศึกษาใหม่จาก มหาวิทยาลัยมิชิแกน ศูนย์มะเร็ง Rogel แนะนำว่าสารยับยั้งตัวรับแอนโดรเจนสามารถปรับเปลี่ยนและปรับรูปร่างการทำงานของเนื้องอกต่อมลูกหมากโดยพื้นฐาน และในบางกรณียังทำให้เนื้องอกมีความก้าวร้าวมากขึ้นอีกด้วย
Joshi Alumkal, MD, ศาสตราจารย์ด้านเนื้องอกวิทยา Wicha Family และศาสตราจารย์ด้านอายุรศาสตร์ ซึ่งทีมงานเป็นผู้นำการวิจัยนี้โดยร่วมมือกับห้องปฏิบัติการ Zheng Xia ที่ Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute กล่าวว่า “ความต้องการที่ยังไม่ได้รับการตอบสนองที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในคลินิกในขณะนี้คือการทำความเข้าใจวิธีแก้ปัญหาในเนื้องอกที่ดื้อต่อยาที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับแอนโดรเจน เพื่อให้เราสามารถกำหนดวิธีที่ดีที่สุดในการรักษาผู้ป่วยที่มีเนื้องอกเริ่มเติบโต”
“เมื่อเอนซาลูตาไมด์หยุดทำงาน ก็มีทางเลือกที่จำกัด เราไม่รู้ว่าเนื้องอกส่วนใหญ่ต้านทานได้อย่างไรหรือเพราะเหตุใด”
นักวิทยาศาสตร์ต้องการทำความเข้าใจสิ่งที่มีอยู่ในเนื้องอกเหล่านี้ตั้งแต่แรก และเกิดอะไรขึ้นหลังจากเนื้องอกเริ่มเติบโตด้วยการรักษาด้วยเอนซาลูตาไมด์ ผู้ป่วยได้รับการลงทะเบียนในการทดลองระยะยาวเพื่อรวบรวมการตัดชิ้นเนื้อระยะลุกลามก่อนและหลังเนื้องอกพัฒนาความต้านทานต่อการรักษา นักวิทยาศาสตร์ได้รับตัวอย่างซ้ำจากผู้ป่วย 21 ราย ซึ่งช่วยให้พวกเขาเข้าใจกลไกที่เกิดขึ้นกับเนื้องอกของผู้ป่วยแต่ละราย
อลัมกาล พูดว่า “นี่คือคอลเลกชันที่ใหญ่ที่สุดของการตัดชิ้นเนื้อที่แพร่กระจายก่อนและหลังเอนซาลูตาไมด์ เพื่อทำความเข้าใจการดื้อยา นักวิจัยมักเก็บตัวอย่างจากผู้ป่วยบางรายก่อนการรักษา และจากกลุ่มอื่นที่มีเนื้องอกที่ดื้อต่อการรักษา อย่างไรก็ตาม วิธีการดังกล่าวมีความแม่นยำน้อยกว่ามาก เนื่องจากอาจมีความแตกต่างที่สำคัญอื่นๆ ระหว่างผู้ป่วยเหล่านั้น คุณไม่สามารถระบุได้ว่าความแตกต่างนั้นเกี่ยวข้องกับการสัมผัสยาหรือเกี่ยวข้องมากกว่านั้นกับเนื้องอกเพียงแค่มีความแตกต่างกันเท่านั้น”
วิธีการสุ่มตัวอย่างตามลำดับช่วยให้เห็นภาพที่ชัดเจนยิ่งขึ้นว่าความต้านทานของเอนซาลูตาไมด์อาจเกิดขึ้นได้อย่างไร
หลังจากการเปรียบเทียบตัวอย่างพื้นฐานกับตัวอย่างการลุกลามจากผู้ป่วยรายเดียวกัน นักวิทยาศาสตร์ไม่พบการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่มีนัยสำคัญในเนื้องอกส่วนใหญ่
อลัมกาล พูดว่า “โปรแกรมการแสดงออกของยีนของเนื้องอกก่อนการรักษาดูคล้ายกันมากในการลุกลาม ในขณะที่การใช้เอนซาลูตาไมด์นั้นค่อนข้างน่าทึ่ง มันบ่งบอกว่าเนื้องอกส่วนใหญ่สามารถปรับตัวและรักษากลไกของตัวรับแอนโดรเจนได้ดีเพียงใด แม้จะได้รับการรักษาด้วยเอนซาลูตาไมด์ก็ตาม”
แต่นั่นไม่ใช่สิ่งเดียวที่น่าประหลาดใจ
ใน 21 กรณีจากทั้งหมด XNUMX กรณี Alumkal และทีมงานของเขาสังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในโครงการเดินสายของเนื้องอกหรือโปรแกรมการแสดงออกของยีน
อลุมกัลกล่าวว่า “เรารู้ว่าบางครั้งเนื้องอกก็ไม่ต้องพึ่งเชื้อเพลิงและไม่ต้องพึ่งตัวรับแอนโดรเจนอีกต่อไป เนื้องอกเหล่านี้กลับเปิดโปรแกรมการแสดงออกของยีนที่พบได้ทั่วไปในเซลล์ประสาท แทนที่จะเป็นเซลล์ต่อมลูกหมาก และเปลี่ยนไปสู่รูปแบบที่รุนแรงที่เรียกว่ามะเร็งต่อมลูกหมากในระบบประสาทต่อมไร้ท่อ”
“ใน 15 เปอร์เซ็นต์ของกรณี เนื้องอกก็กลายเป็นเซลล์อิสระด้วยเหตุผลอื่น เนื้องอกเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะและสอดคล้องกับชนิดย่อยของมะเร็งต่อมลูกหมากที่เรียกว่ามะเร็งต่อมลูกหมากแบบลบสองครั้ง ซึ่งหมายความว่าเนื้องอกไม่มีตัวรับแอนโดรเจนเป็นตัวขับเคลื่อนอีกต่อไป แต่พวกเขาก็ไม่ได้กลายเป็นมะเร็งต่อมลูกหมากในระบบประสาทต่อมลูกหมากด้วย”
“ในตอนแรก เนื้องอกต่อมลูกหมากเกือบทั้งหมดเป็นมะเร็งที่กินอย่างตะกละตะกลาม โดยอาศัยเชื้อเพลิงมากและขับเคลื่อนโดยตัวรับแอนโดรเจนเป็นเครื่องยนต์ เมื่อรักษาด้วยการรักษาด้วยฮอร์โมน เนื้องอกส่วนใหญ่ยังคงต้องอาศัยเชื้อเพลิงแต่จะประหยัดเชื้อเพลิงมากขึ้น และสามารถไปได้ไกลขึ้นโดยใช้น้ำมันเบนซินน้อยลง”
“งานของเราแสดงให้เห็นว่าเนื้องอกส่วนใหญ่แม้จะได้รับเอนซาลูตาไมด์แล้วก็ตาม ยังคงต้องอาศัยเชื้อเพลิงอย่างมาก ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายตัวรับแอนโดรเจนต่อไปอาจสร้างความแตกต่างอย่างมากในเนื้องอกเหล่านี้”
Alumkal พบว่าเนื้องอก XNUMX ชิ้นถูกแปลงเป็นมะเร็งต่อมลูกหมากแบบ Double Negative ซึ่งคล้ายกับรถยนต์ไฟฟ้า เครื่องยนต์เบนซินถูกแทนที่ด้วยชุดเครื่องจักรที่แตกต่างอย่างสิ้นเชิงซึ่งทำให้เนื้องอกเติบโตและอยู่รอดได้ “การกลายพันธุ์ของ DNA ที่พบในการตรวจชิ้นเนื้อพื้นฐานและการลุกลามของเนื้องอกที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้จะเหมือนกัน ซึ่งแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าเอนซาลูตาไมด์ได้เดินสายเครื่องยนต์ของเนื้องอกที่ต้องใช้เชื้อเพลิงแบบเดิมอย่างสมบูรณ์ เพื่อให้กลายเป็นแบบพึ่งพาเชื้อเพลิงในการลุกลามของโรค เป็นการเปลี่ยนแปลงที่น่าทึ่งในการพันหัวของคุณ”
ทีมงานของ Alumkal ค้นพบยีนเฉพาะที่แสดงออกอย่างมากในเนื้องอกพื้นฐาน ซึ่งในที่สุดก็พัฒนาเป็นมะเร็งต่อมลูกหมากแบบ double-negative แม้ว่าเนื้องอกพื้นฐานจะมีลักษณะคล้ายกันภายใต้กล้องจุลทรรศน์ก็ตาม การค้นพบนี้บอกเป็นนัยว่าเนื้องอกบางชนิดมีอยู่ในสภาวะลูกผสม โดยเริ่มแรกต้องอาศัยเชื้อเพลิง แต่ไวต่อการพัฒนาเป็นมะเร็งต่อมลูกหมากแบบ double-negative หลังจากการรักษาด้วยเอนซาลูตาไมด์
อัลลัมคาล พูดว่า, “ผลลัพธ์จากวิธีการสุ่มตัวอย่างตามลำดับชี้ให้เห็นว่าเอนซาลูตาไมด์กำลังทำให้เนื้องอกปรับตัวได้ ในบางกรณีเป็นอย่างมาก”
Alumkal ตั้งข้อสังเกตว่า “ลายเซ็นของยีนที่เขาระบุนั้นเป็นข้อมูลเบื้องต้น และทีมงานยังมีงานที่ต้องทำอีกมาก ยังคงเป็นความจริงที่ว่า ดีเอ็นเอ มีลักษณะคล้ายกันในตัวแปลงบ่งชี้อย่างชัดเจนว่าเอนซาลูตาไมด์กำลังสร้างโปรแกรมเนื้องอกใหม่ เรามีงานที่ต้องทำอีกมาก แต่ก็อาจเป็นไปได้ล่วงหน้าในการระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงสุดที่เนื้องอกของพวกเขาจะไม่ต้องพึ่งพาเชื้อเพลิงหลังการรักษาด้วยยาเช่นเอนซาลูตาไมด์”
การอ้างอิงวารสาร:
- Westbrook, TC, Guan, X. , Rodansky, E. และคณะ การทำโปรไฟล์การถอดเสียงของการตัดชิ้นเนื้อผู้ป่วยที่ตรงกันจะชี้แจงปัจจัยกำหนดระดับโมเลกุลของความเป็นพลาสติกของเชื้อสายที่เกิดจากเอนซาลูตาไมด์ ณัฐคอมมิชชัน 13, 5345 (2022). ดอย: 10.1038/s41467-022-32701-6
