การออกแบบโปรตีนก็เหมือนการทำตู้ ขั้นตอนแรกคือการสร้างกระดูกสันหลังที่ยึดโปรตีนไว้ด้วยกัน แต่แล้วส่วนที่ยากก็มาถึง: การหาตำแหน่งที่จะติดตั้งบานพับบนโครงนั่งร้าน—นั่นคือ การหา “ฮอตสปอต” ที่ดีที่สุด—เพื่อวางบนประตู ชั้นวาง และอุปกรณ์ต่อพ่วงอื่นๆ ที่ทำให้ตู้ทำงานได้อย่างสมบูรณ์ในที่สุด
ในทางใดทางหนึ่ง โปรตีนยังมีฮอตสปอตฝังอยู่ในโครงสร้างด้วย ตามชื่อของพวกเขา "ไซต์ที่ใช้งานได้" ซอกและซอกเล็ก ๆ ที่น่าสนใจเหล่านี้สร้างท่าเรือที่ซับซ้อนสำหรับโปรตีนหรือยาอื่น ๆ ที่จะคว้าไว้ ไซต์เหล่านี้เป็นศูนย์กลางในการดำเนินการตามกระบวนการทางชีววิทยาขั้นพื้นฐานส่วนใหญ่ของเรา พวกเขายังเป็นเหมืองทองคำขนาดใหญ่สำหรับการออกแบบการรักษาใหม่และยารักษาโรค
ปัญหา? ไซต์ที่ใช้งานได้นั้นยากที่จะทำแผนที่ ตามธรรมเนียมแล้ว นักวิทยาศาสตร์ต้องกลายพันธุ์บริเวณที่ต้องสงสัยของโปรตีนทีละตัว—เปลี่ยนกรดอะมิโนหนึ่งตัวเป็นอีกตัวหนึ่ง—เพื่อตอกย้ำจุดยึดเหนี่ยวที่แม่นยำ เช่นเดียวกับนักสืบที่คัดกรองผู้ต้องสงสัยหลายร้อยคน ซึ่งอาจมีหลายคน เป็นเรื่องที่น่าเบื่อหน่ายอย่างยิ่ง
A การศึกษาใหม่ in วิทยาศาสตร์ ล้มล้างหนังสือเกมทั้งหมด นำโดย Dr. David Baker จาก University of Washington ทีมงานใช้ "จินตนาการ" ของ AI เพื่อฝันถึงไซต์ที่ใช้งานได้มากมายตั้งแต่เริ่มต้น มันคือ "ความคิดสร้างสรรค์" ของแมชชีน Mind ที่ดีที่สุด ซึ่งเป็นอัลกอริธึมการเรียนรู้เชิงลึกที่คาดการณ์พื้นที่ทั่วไปของไซต์ที่ใช้งานได้ของโปรตีน แต่จากนั้นก็สร้างโครงสร้างต่อไป
ในการตรวจสอบความเป็นจริง ทีมงานได้ใช้ซอฟต์แวร์ใหม่นี้เพื่อสร้างยาที่ต่อสู้กับโรคมะเร็งและออกแบบวัคซีนเพื่อต่อต้านไวรัสทั่วไป หากบางครั้งอาจถึงตายได้ ในกรณีหนึ่ง จิตดิจิทัลได้คิดค้นวิธีแก้ปัญหาที่เมื่อทดสอบในเซลล์ที่แยกออกมาแล้ว จะสามารถจับคู่แอนติบอดี้ที่มีอยู่กับไวรัสทั่วไปได้อย่างสมบูรณ์แบบ กล่าวอีกนัยหนึ่ง อัลกอริธึม "จินตนาการ" ฮอตสปอตจากโปรตีนไวรัส ทำให้เสี่ยงที่จะเป็นเป้าหมายในการออกแบบการรักษาใหม่
อัลกอริธึมนี้เป็นการโจมตีครั้งแรกของการเรียนรู้เชิงลึกเพื่อสร้างโปรตีนรอบๆ หน้าที่ของพวกมัน ซึ่งเปิดประตูสู่การรักษาที่ไม่เคยคิดมาก่อน แต่ซอฟต์แวร์ไม่ได้จำกัดเฉพาะฮอตสปอตโปรตีนธรรมชาติเท่านั้น "โปรตีนที่เราพบในธรรมชาติเป็นโมเลกุลที่น่าอัศจรรย์ แต่โปรตีนที่ออกแบบมาสามารถทำได้มากกว่านั้น" เบเกอร์กล่าวในการแถลงข่าว อัลกอริธึมคือ "ทำสิ่งที่พวกเราไม่มีใครคิดว่าจะทำได้"
แหล่งโปรตีน
ทีมงานของ Baker ไม่ใช่คนแปลกหน้าในการทำนายโปรตีนด้วยสมองเทียม เมื่อสองสามปีก่อน พวกเขาเขย่าวงการชีววิทยาเชิงโครงสร้างด้วยการเปิดตัว Rosetta ซึ่งเป็นซอฟต์แวร์ที่สามารถทำนายโครงสร้าง 3 มิติของโปรตีนโดยอาศัยลำดับกรดอะมิโนเพียงอย่างเดียว พวกเขาทำแผนที่คอมเพล็กซ์โปรตีนเพิ่มเติมและออกแบบ "ไขควง" ของโปรตีนตั้งแต่เริ่มต้นเพื่อแยกปฏิกิริยาของโปรตีนที่ไม่ต้องการออกจากกัน ปลายปีที่แล้วปล่อย เครือข่ายการเรียนรู้ลึก ขนานนามว่า trRosetta ซึ่งเป็น "สถาปนิก" ของ AI ที่สรุปว่ากรดอะมิโนจัดเรียงเป็นโครงสร้างที่ซับซ้อนในระดับนาโนอย่างไร
กลับกันเถอะ
เป็นเรื่องง่ายที่จะนึกภาพโปรตีนเป็นปีกไก่เนื้อเหนียวที่ฉันกำลังกัดเข้าไปขณะที่ฉันพิมพ์ประโยคนี้ แต่ในระดับโมเลกุล พวกมันดูสง่างามกว่ามาก ลองนึกภาพเลโก้หลายบล็อก—กรดอมิโน—มัดรวมกันเป็นเชือก ตอนนี้หมุนไปรอบ ๆ บิดโซ่จนบล็อกบางอันติดกัน ทำให้เกิดโครงสร้างที่ละเอียดอ่อนซึ่งมักจะมีลักษณะคล้ายเกลียวหรือผ้าปูที่นอนที่ยับยู่ยี่ ในโปรตีนบางชนิด โครงสร้างเหล่านี้รวมตัวกันเป็นสารประกอบเชิงซ้อน เช่น การสร้างช่องทางที่ลอดผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ เช่น ทางหลวงระหว่างรัฐที่มีการลาดตระเวน
โปรตีนให้พลังงานแก่ทุกกระบวนการทางชีววิทยา บ่อยครั้งผ่านการโต้ตอบกับโปรตีนหรือยาอื่น ๆ ซึ่งขึ้นอยู่กับคู่ครอง สามารถกระตุ้นผลลัพธ์ที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิง: เซลล์ควรมีชีวิตอยู่หรือตาย? โจมตีผู้บุกรุกที่มีศักยภาพหรือยืนลง? กล่าวอีกนัยหนึ่ง โปรตีนเป็นส่วนประกอบสำคัญของชีวิต และการแยกวิเคราะห์โครงสร้างของพวกมันคือวิธีที่เราสามารถแฮ็กเข้าสู่ชีวิตได้
นี่คือสิ่งที่: ไม่ใช่ทุกส่วนของโปรตีนจะถูกสร้างขึ้นเท่ากัน หากโปรตีนคือร่างกายมนุษย์ ตำแหน่งที่ทำงานก็คือ "มือ" ของมัน ซึ่งมันจะจับโปรตีนหรือยาอื่น กระตุ้นปฏิกิริยาของเอนไซม์ หรือต่อสู้กับเชื้อโรคที่บุกรุกเข้ามา ฝังลงในโครงสร้างของโปรตีนโดยตรง ไซต์เหล่านี้ยากที่จะปักหมุดและยากต่อการสร้างใหม่
การศึกษาครั้งใหม่นี้จัดการปัญหาด้วยเวอร์ชันของ Rosetta: ด้วยความรู้ก่อนหน้านี้ เป็นไปได้ไหมที่คอมพิวเตอร์จะฝันถึงสายโซ่ของกรดอะมิโนที่พับเป็นไซต์ที่ใช้งานได้ตามธรรมชาติ
คนช่างฝันและความจริง
ปัญหาอาจดูแปลกใหม่ แต่มีตัวอย่างก่อนหน้านี้—ในสาขาอื่น โดยใช้โครงข่ายประสาทเทียม OpenAI สร้างรูปภาพที่หลากหลายจากคำบรรยายข้อความเพียงอย่างเดียว สปินออฟของเครื่องสร้างข้อความ AI ของ rockstar จีพีที-3อัลกอริธึม DALL·E สร้างภาพที่น่าอัศจรรย์แต่ดูสมจริงโดยใช้ข้อความแจ้งแบบธรรมดาโดยการตรวจจับรูปแบบจากการฝึก “มันต้องใช้จินตนาการของคุณที่ลึกที่สุดและมืดมนที่สุดและทำให้มันเป็นสิ่งที่เกี่ยวข้องอย่างน่าขนลุก” กล่าวว่า Dr. Hany Farid ที่ UC Berkeley หลังจากเปิดตัวเครื่องมือครั้งแรก
การสร้างไซต์การทำงานของโปรตีนนั้นคล้ายคลึงกัน ในที่นี้ กรดอะมิโนคือตัวอักษร และไซต์ที่ทำงานของโปรตีนคือรูปภาพ “แนวคิดก็เหมือนกัน: โครงข่ายประสาทเทียมสามารถฝึกให้เห็นรูปแบบในข้อมูลได้ เมื่อได้รับการฝึกอบรมแล้ว คุณสามารถให้ทันทีและดูว่าสามารถสร้างโซลูชันที่สวยงามได้หรือไม่” ดร.โจเซฟ วัตสัน หัวหน้าผู้เขียนงานชิ้นใหม่กล่าว อัลกอริทึมสามารถช่วยเขียนชีวิตใหม่ได้ นอกจากการเขียนนวนิยาย
ทีมงานเริ่มต้นด้วยการสร้างก่อนหน้านี้ trRosetta เป็นโครงข่ายประสาทเทียมที่ออกแบบมาเพื่อฝันถึงโปรตีนใหม่โดยอาศัยลำดับกรดอะมิโนในขณะที่สามารถทำนายโครงสร้างของพวกมันได้ ซึ่งบางตัวก็ต่างจากโปรตีนตามธรรมชาติจนทีมงานขนานนามการทำงานภายในของการเรียนรู้เชิงลึกว่า "ภาพหลอน" อัลกอริทึมดูเหมือนสมบูรณ์แบบ: มันสามารถทำนายลำดับกรดอะมิโนของโปรตีนและโครงสร้างของมันได้
อาการสะอึก? มันไม่ได้ผลจริงๆ ในทางตรงกันข้าม, OG ของการทำนายโครงสร้างโปรตีน RoseTTAเก่า, ดำเนินการเหมือนแชมป์. พลังของอัลกอริธึมมาจากการออกแบบ: การสร้างแบบจำลองกรดอะมิโนแต่ละตัวที่ระดับนาโน โดยให้พิกัดกับแต่ละอะตอม เช่นเดียวกับการปักหมุดไซต์ทางภูมิศาสตร์โดยใช้ Google Maps ข้อมูลนี้จะให้ระดับของความจริงพื้นฐานสำหรับโครงสร้างที่ AI สามารถอธิบายเพิ่มเติมได้ ซึ่งก็คือ "อาการประสาทหลอนที่ถูกจำกัด"
แปล? RoseTTAFold สามารถทำนายโครงสร้างการทำงาน—จำเพาะต่อปัญหาที่มีอยู่—และสร้างร่างคร่าวๆ ขึ้นมาเป็นการออกแบบขั้นสุดท้าย
จากนั้นก็มีเคล็ดลับอันชาญฉลาดอีกประการหนึ่งซึ่งเรียกว่า "การวาดภาพ" ในที่นี้ ทีมงานได้ซ่อนส่วนต่างๆ ของลำดับหรือโครงสร้างโปรตีน ซอฟต์แวร์ต้องเรียนรู้วิธีถอดรหัสข้อมูลจากสัญญาณรบกวนวิทยุที่มีเสียงดัง ซึ่งคุณจะได้ยินแค่สองสามคำแรกเท่านั้น แต่พยายามทำความเข้าใจความหมายของมันด้วยการเติมคำในช่องว่าง RoseTTAFold จัดการกับ "ปัญหาการกู้คืนข้อมูลที่ขาดหายไป" ด้วยความเอร็ดอร่อย โดยเติมลำดับกรดอะมิโนและโครงสร้างให้สมบูรณ์โดยอัตโนมัติเพื่อสร้างขอบเขตการทำงานที่กำหนดด้วยความเที่ยงตรงสูง
RoseTTAFold สามารถจัดการกับปัญหาในการสร้างลำดับกรดอะมิโนและสร้างแกนหลักสำหรับไซต์ได้ในเวลาเดียวกัน มันเหมือนกับการใส่คำลงบนกระดาษ ผู้เขียนต้องแน่ใจว่าแต่ละตัวอักษรอยู่ในตำแหน่งที่ถูกต้อง ในขณะเดียวกันก็ตรวจสอบว่าไวยากรณ์และความหมายนั้นสมเหตุสมผล
ตั้งคำถามกับธรรมชาติของความเป็นจริง
ทีมงานได้สร้างการออกแบบยาและวัคซีนหลายแบบที่สามารถต่อสู้กับไวรัสและมะเร็งหรือช่วยในเรื่องสุขภาพที่มีธาตุเหล็กต่ำได้
เพื่อนำผู้เขียน Dr. Jue Wang อัลกอริทึมกลายเป็นเรื่องที่เกี่ยวข้องโดยไม่คาดคิด ขณะทำงานในโครงการ ลูกชายวัย XNUMX ขวบของเขาเข้ารับการรักษาในหน่วยฉุกเฉินจากการติดเชื้อที่ปอดโดย RSV (Respiratory Syncytial Virus) ซึ่งเป็นไวรัสที่ปกติแล้วจะมีอาการคล้ายหวัด แต่อาจถึงตายได้ในเด็กและ ผู้สูงอายุ.
ในขณะนั้น Wang กำลังใช้อัลกอริธึมนี้ในการออกแบบการรักษาใหม่ ซึ่งรวมถึงไซต์ที่เป็นไปได้บน RSV เพื่อทดสอบวัคซีนและยาต่อต้านต่อไป เป็นโครงสร้างที่มีแผนผังค่อนข้างดี การออกแบบซอฟต์แวร์ภาพหลอนที่สรุปสองไซต์สำหรับวัคซีนที่อาจผูกมัด การทดสอบโดยใช้โปรตีนประสาทหลอน สร้างใหม่ในแบคทีเรีย จับแอนติบอดีที่มีอยู่อย่างรวดเร็ว ซึ่งเป็นสัญญาณว่าพวกมันใช้งานได้และแนวทางการเรียนรู้เชิงลึกนั้นได้ผล
เหตุการณ์ดังกล่าว “ทำให้ฉันรู้ว่าแม้แต่ปัญหา 'การทดสอบ' ที่เรากำลังดำเนินการอยู่นั้นจริงๆ แล้วค่อนข้างมีความหมาย” หวังกล่าว
ในการทดสอบเพิ่มเติมหลายๆ ครั้ง ทีมงานได้ออกแบบไซต์การทำงานสำหรับเอนไซม์ โปรตีนที่จับกับโปรตีน และโปรตีนที่เกาะติดกับไอออนของโลหะ โดยพื้นฐานแล้ว วิธีที่คุณดูดซับธาตุเหล็กและโลหะสำคัญอื่นๆ
แม้ว่าจะทรงพลัง แต่ก็มีที่ว่างสำหรับการเติบโต วิธีการนี้เปิดประตูสู่การทำความเข้าใจโปรตีนธรรมชาติ แต่ยังอาจออกแบบโปรตีนใหม่สำหรับชีววิทยาสังเคราะห์ด้วย “นี่เป็นแนวทางใหม่ที่ทรงพลังมาก แต่ก็ยังมีช่องว่างให้ปรับปรุงอีกมาก” เบเกอร์กล่าว
โดยรวมแล้ว ถือเป็นอีกชัยชนะหนึ่งสำหรับการเรียนรู้เชิงลึกและการแสดงที่โลดโผนว่า AI และชีววิทยาสามารถทำงานร่วมกันได้อย่างไร “การเรียนรู้เชิงลึกได้เปลี่ยนการทำนายโครงสร้างโปรตีนในช่วงสองปีที่ผ่านมา ตอนนี้เราอยู่ท่ามกลางการเปลี่ยนแปลงของการออกแบบโปรตีนที่คล้ายคลึงกัน” เบเกอร์กล่าว
เครดิตภาพ: Ian C. Haydon/UW สถาบันเพื่อการออกแบบโปรตีน. ซอฟต์แวร์ปัญญาประดิษฐ์ใหม่ที่ได้รับการฝึกฝนเกี่ยวกับโครงสร้างโปรตีนสามารถสร้างโปรตีนที่ใช้งานได้ ซึ่งรวมถึงวัคซีนที่เป็นตัวเลือกสำหรับไวรัสทางเดินหายใจ RSV เหล่านี้ในไม่กี่วินาที
