อัลไซเมอร์เกิดจากอะไร? นักวิทยาศาสตร์กำลังทบทวนคำตอบ

มันมักจะบอบบางในตอนแรก โทรศัพท์หาย. คำพูดที่ถูกลืม นัดที่ไม่ได้รับ เมื่อถึงเวลาที่คน ๆ หนึ่งเดินเข้าไปในห้องทำงานของแพทย์ กังวลเกี่ยวกับสัญญาณของการหลงลืมหรือการรับรู้ที่ล้มเหลว การเปลี่ยนแปลงในสมองของพวกเขานั้นดำเนินไปนานแล้ว ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงที่เรายังไม่รู้วิธีหยุดหรือย้อนกลับ โรคอัลไซเมอร์ ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะสมองเสื่อมที่พบบ่อยที่สุด ไม่มีทางรักษาให้หายขาดได้

“ไม่มีอะไรมากที่คุณสามารถทำได้ ไม่มีการรักษาที่มีประสิทธิภาพ ไม่มียารักษา” Riddhi Patira นักประสาทวิทยาด้านพฤติกรรมในเพนซิลเวเนียซึ่งเชี่ยวชาญด้านโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทกล่าว

นั่นไม่ใช่วิธีที่เรื่องราวควรจะเป็นไป

เมื่อสามทศวรรษที่แล้ว นักวิทยาศาสตร์คิดว่าพวกเขาได้ไขปริศนาทางการแพทย์เกี่ยวกับสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ด้วยแนวคิดที่เรียกว่าสมมติฐานแอมิลอยด์แคสเคด มันกล่าวหาว่าโปรตีนที่เรียกว่า amyloid-beta สร้างแผ่นโลหะที่เหนียวและเป็นพิษระหว่างเซลล์ประสาท ฆ่าพวกมันและกระตุ้นเหตุการณ์หลายอย่างที่ทำให้สมองเสียไป

สมมติฐานแอมีลอยด์คาสเคดนั้นเรียบง่ายและ "ดึงดูดใจอย่างเย้ายวนใจ" กล่าว สก็อตต์ สมอลผู้อำนวยการศูนย์วิจัยโรคอัลไซเมอร์แห่งมหาวิทยาลัยโคลัมเบีย และความคิดในการเล็งยาไปที่แผ่นอะไมลอยด์เพื่อหยุดหรือป้องกันการลุกลามของโรคก็เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว

ทศวรรษของการทำงานและเงินหลายพันล้านดอลลาร์ได้ถูกนำไปเป็นเงินทุนสำหรับการทดลองทางคลินิกของสารประกอบยาหลายสิบชนิดที่กำหนดเป้าหมายไปยังแผ่นอะไมลอยด์ แทบไม่มีการทดลองใดเลยที่แสดงให้เห็นประโยชน์ที่มีความหมายต่อผู้ป่วยโรคนี้

นั่นคือจนถึงเดือนกันยายนเมื่อ Biogen และ Eisai ยักษ์ใหญ่ด้านเภสัชกรรม ประกาศ ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ผู้ป่วยที่รับประทานยาต้านอะไมลอยด์ lecanemab มีสุขภาพการรับรู้ลดลง 27% น้อยกว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอก เมื่อสัปดาห์ที่แล้ว บริษัทต่างๆ ได้เปิดเผยข้อมูลที่เผยแพร่ใน นิวอิงแลนด์วารสารการแพทย์ให้กับผู้ชมที่ตื่นเต้นในการประชุมที่ซานฟรานซิสโก

เนื่องจากโรคอัลไซเมอร์ดำเนินไปนานกว่า 25 ปี ความหวังก็คือเมื่อให้ยา lecanemab แก่ผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ระยะเริ่มต้น จะชะลอการลุกลามดังกล่าว พอล ไอเซ็นศาสตราจารย์ด้านประสาทวิทยาที่ Keck School of Medicine แห่งมหาวิทยาลัยเซาเทิร์นแคลิฟอร์เนีย การขยายระยะของโรคให้เบาบางลง ยานี้สามารถทำให้ผู้คนมีอิสระมากขึ้นและมีเวลามากขึ้นในการจัดการการเงินก่อนที่จะถูกจัดตั้งเป็นสถาบัน “สำหรับผม มันสำคัญมาก” เขากล่าว

บางคนมีความหวังน้อยลงว่าผลลัพธ์จะแสดงความแตกต่างที่มีความหมาย “มันไม่มีอะไรแตกต่าง [จาก] ที่เราเห็นในการทดลองก่อนหน้านี้” Patira กล่าว

"ความแตกต่างที่สำคัญทางคลินิกอาจไม่ได้อยู่ที่นั่น" กล่าว เอริค ลาร์สันศาสตราจารย์ด้านการแพทย์แห่งมหาวิทยาลัยวอชิงตัน ในระดับที่บริษัทใช้ในการทดสอบประสิทธิภาพ - คำนวณจากการสัมภาษณ์ผู้ป่วยและผู้ดูแลเกี่ยวกับความจำ การตัดสิน และการทำงานด้านความรู้ความเข้าใจอื่น ๆ - ผลลัพธ์ของพวกเขามีนัยสำคัญทางสถิติแต่ค่อนข้างเจียมเนื้อเจียมตัว และนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งหมายความว่าผลลัพธ์ไม่น่าจะเกิดจากความบังเอิญ ไม่ได้ถือเอานัยสำคัญทางคลินิกเสมอไป Larson กล่าว ตัวอย่างเช่น ความแตกต่างของอัตราการลดลงอาจเป็นสิ่งที่ผู้ดูแลไม่สามารถสังเกตเห็นได้

ยิ่งไปกว่านั้น รายงานเกี่ยวกับสมองบวมในผู้เข้าร่วมบางรายและผู้เสียชีวิต 3 ราย ซึ่งบริษัทต่างๆ ปฏิเสธว่าเกิดจากยา ทำให้มีความกังวลเกี่ยวกับความปลอดภัยของยา แต่ยารักษาโรคอัลไซเมอร์เป็นสาขาที่คุ้นเคยกับความผิดหวังมากกว่าความสำเร็จ และแม้แต่การประกาศโดยโรชว่ายาตัวที่สองที่รอคอยมากอย่าง gantenerumab ล้มเหลวในการทดลองทางคลินิกระยะที่ XNUMX ก็ไม่ได้ลดความตื่นเต้นต่อข่าวเลคาเนแมบ

ผลลัพธ์เหล่านี้หมายความว่าสมมติฐานน้ำตกแอมีลอยด์ถูกต้องหรือไม่

ไม่จำเป็น. มันแนะนำนักวิจัยบางคนว่าการเล้าโลมมากขึ้น การกำหนดเป้าหมายของอะไมลอยด์ยังคงสามารถนำไปสู่การรักษาที่มีประสิทธิภาพได้ “ฉันตื่นเต้น” กล่าว รูดี้ แทนซี่นักวิจัยที่โรงพยาบาล Massachusetts General Hospital Lecanemab ไม่ได้ให้ "ผลกระทบที่เป็นตัวเอก" เขายอมรับ แต่เป็น "ข้อพิสูจน์ของแนวคิด" ที่อาจนำไปสู่ยาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นหรือมีประสิทธิภาพมากขึ้นหากดำเนินการก่อนหน้านี้

อย่างไรก็ตาม นักวิจัยหลายคนไม่เชื่อ สำหรับพวกเขา ขนาดผลที่เล็กถึงไม่มีเลยในการทดลองเหล่านี้และผลก่อนหน้านี้บ่งชี้ว่าแผ่นอะไมลอยด์ไม่ใช่สาเหตุของโรค อะมีลอยด์คือ “มากกว่าควัน ไม่ใช่ไฟ … ซึ่งยังคงเดือดดาลภายในเซลล์ประสาท” สมอลกล่าว

ไม่ตาย แต่ไม่เพียงพอ

ผลที่ล้นหลามของ lecanemab ไม่ทำให้ประหลาดใจหรือประทับใจ ราล์ฟ นิกสันผู้อำนวยการฝ่ายวิจัยของ Center for Dementia Research ที่ Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research ในนิวยอร์ก “ถ้านั่นคือเป้าหมายของคุณ ไปให้ถึงจุดนี้เพื่อคว้าชัยชนะจากสมมติฐานนั้น แสดงว่าคุณกำลังใช้แถบที่ต่ำที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้เท่าที่ผมจะนึกออก” เขากล่าว

Nixon ทำงานในร่องลึกของการวิจัยโรคอัลไซเมอร์ตั้งแต่ช่วงแรกๆ ของสมมติฐานแอมีลอยด์แคสเคด แต่เขาเป็นผู้นำในการสำรวจแบบจำลองทางเลือกสำหรับสาเหตุของโรคสมองเสื่อม ซึ่งเป็นหนึ่งในแบบจำลองที่เป็นไปได้อื่น ๆ จำนวนมากที่มักถูกเพิกเฉยต่อคำอธิบายของแอมีลอยด์แม้ว่าจะไม่มีผลลัพธ์ที่เป็นประโยชน์ก็ตาม ตามรายงานของนักวิจัยหลายคน

กระแสของการค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้ทำให้ชัดเจนว่ากลไกอื่น ๆ อย่างน้อยอาจมีความสำคัญพอ ๆ กับน้ำตกอะไมลอยด์ซึ่งเป็นสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ หากจะบอกว่าสมมติฐานของแอมีลอยด์นั้นตายไปแล้วจะเป็นการพูดเกินจริง โดนัลด์วีเวอร์ซึ่งเป็นผู้อำนวยการร่วมของ Krembil Brain Institute ในโตรอนโต แต่ "ฉันจะบอกว่าสมมติฐานของแอมีลอยด์ยังไม่เพียงพอ"

รูปแบบของโรคที่เกิดขึ้นใหม่นี้มีความซับซ้อนมากกว่าคำอธิบายของแอมีลอยด์ และเนื่องจากรูปแบบเหล่านี้ยังคงเป็นรูปเป็นร่าง จึงไม่ชัดเจนว่ารูปแบบเหล่านี้บางส่วนอาจแปลไปสู่การบำบัดได้อย่างไร แต่เนื่องจากพวกเขามุ่งเน้นไปที่กลไกพื้นฐานที่ส่งผลต่อสุขภาพของเซลล์ สิ่งที่เรียนรู้เกี่ยวกับพวกเขาอาจจ่ายให้กับการรักษาใหม่ ๆ สำหรับปัญหาทางการแพทย์ที่หลากหลาย ซึ่งอาจรวมถึงผลกระทบที่สำคัญบางประการของความชรา

หลายคนในภาคสนาม รวมถึงบางคนที่ยังคงยืนอยู่หลังสมมติฐานของแอมีลอยด์แคสเคด ยอมรับว่ามีเรื่องราวที่ซับซ้อนกว่าเกิดขึ้นในสมอง ในขณะที่ความคิดทางเลือกเหล่านี้ครั้งหนึ่งเคยถูกเก็บซ่อนไว้และถูกโยนทิ้งลงใต้พรม แต่บัดนี้ กระแสนี้ได้ขยายขอบเขตความสนใจออกไปแล้ว

บนผนังห้องทำงานของ Nixon มีชุดภาพถ่ายจุลทรรศน์ใส่กรอบแขวนไว้ ซึ่งเป็นภาพจากสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ที่ถูกตัดทิ้งเมื่อเกือบ 30 ปีที่แล้วในห้องทดลองของเขา Nixon ชี้ไปที่ก้อนสีม่วงขนาดใหญ่ในภาพถ่าย

“เราเห็นสิ่งเดียวกันกับที่เราเห็นเมื่อเร็วๆ นี้ … ย้อนกลับไปในทศวรรษที่ 1990” Nixon กล่าว แต่เนื่องจากความเข้าใจผิดเกี่ยวกับแผ่นอะไมลอยด์ เขาและเพื่อนร่วมงานจึงจำไม่ได้ว่าก้อนเหล่านี้คืออะไรกันแน่ แม้ว่าพวกเขาจะบอกใครก็ตามว่า “เราคงถูกไล่ออกจากสนามในตอนนั้น” เขากล่าว “ฉันสามารถอยู่รอดได้นานพอที่จะมีคนเชื่อในตอนนี้”

โล่ที่น่าสงสัย

นักวิทยาศาสตร์ที่ศึกษาเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์มักนำความหลงใหลอย่างลึกซึ้งมาสู่งานของพวกเขา ไม่ใช่เพียงเพราะต้องจัดการกับภาระด้านสุขภาพที่สำคัญ แต่เพราะเป็นงานที่มักเกิดขึ้นใกล้บ้าน นั่นเป็นกรณีอย่างแน่นอน ไคล์ ทราวากลินีนักวิจัยโรคอัลไซเมอร์แห่งสถาบัน Allen Institute for Brain Science ในซีแอตเติล

ในวันที่อากาศร้อนจัดในเดือนสิงหาคมปี 2011 เมื่อทราวากลินีเริ่มต้นปีแรกที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ลอสแองเจลิส เขาต้อนรับปู่ย่าตายายของเขาในการมาเยี่ยมวิทยาลัย เมื่อตอนเป็นเด็ก เขาใช้เวลาหลายชั่วโมงแห่งความสุขไปกับการเดินเล่นกับคุณยายในสวนมิตรภาพญี่ปุ่นในซานดิเอโก ดังนั้นจึงดูเหมือนว่าเหมาะสมแล้วที่พวกเขาควรจะไปเที่ยวมหาวิทยาลัย UCLA ด้วยกัน

เขาและปู่ย่าตายายเดินเล่นท่ามกลางต้นสนยักษ์ของมหาวิทยาลัยและข้ามลานโล่งกว้างใหญ่ พวกเขามองขึ้นไปที่หน้าอาคารที่สร้างด้วยอิฐและกระเบื้องที่สวยงามในสไตล์โรมาเนสก์ ปู่ย่าตายายที่ยิ้มแย้มแจ่มใสถามเขาเกี่ยวกับทุกสิ่งที่พวกเขาผ่านไป “นี่ตึกอะไร” ยายของเขาจะถาม

จากนั้นเธอจะหันหน้าไปทางอาคารเดิมแล้วถามอีกครั้ง และอีกครั้ง.

Travaglini กล่าวว่า "การเดินทางครั้งนั้นเป็นครั้งแรกที่ฉันเริ่มสังเกตเห็น … มีบางอย่างผิดปกติจริงๆ ในปีต่อๆ มา ยายมักตำหนิว่าขี้ลืมเพราะเหนื่อย “ฉันไม่คิดว่าเธอต้องการให้เราเห็นมันจริงๆ” เขากล่าว “มันเป็นหน้ากากมาก” ในที่สุด คุณยายของเขาก็ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคอัลไซเมอร์ เช่นเดียวกับที่แม่ของเธอเองและคนอื่นๆ อีกหลายสิบล้านคนทั่วโลกเคยเป็น

ในตอนแรกคุณปู่ของเขาต่อต้านความคิดที่ว่าเธอเป็นโรคอัลไซเมอร์ อย่างที่พาทิรามักเป็นคู่สมรสของผู้ป่วย ในที่สุดการปฏิเสธนั้นก็กลายเป็นความหงุดหงิดที่พวกเขาไม่สามารถทำอะไรได้ Travaglini กล่าว

อายุไม่ได้รับประกันการพัฒนาของโรคอัลไซเมอร์ แต่เป็นปัจจัยเสี่ยงที่ยิ่งใหญ่ที่สุด และในขณะที่อายุขัยเฉลี่ยทั่วโลกเพิ่มขึ้น โรคอัลไซเมอร์ยังคงยืนยงเป็นภาระด้านสาธารณสุขที่สำคัญ และเป็นหนึ่งในความลึกลับที่ยังไม่ได้ไขที่สุดของการแพทย์แผนปัจจุบัน

เริ่มต้นจากความบกพร่องทางความจำและการลดลงของความรู้ความเข้าใจ โรคนี้ส่งผลต่อพฤติกรรม การพูด การวางตัว และแม้แต่ความสามารถในการเคลื่อนไหวของบุคคลในที่สุด เนื่องจากสมองของมนุษย์ที่มีชีวิตนั้นซับซ้อนและการทดลองกับสมองนั้นแทบจะเป็นไปไม่ได้ นักวิทยาศาสตร์จึงมักต้องอาศัยแบบจำลองของโรคในสัตว์ฟันแทะซึ่งไม่ได้แปลมาสู่มนุษย์เสมอไป ยิ่งไปกว่านั้น ผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์มักมีภาวะสมองเสื่อมประเภทอื่นๆ ร่วมด้วย ซึ่งทำให้ยากที่จะแยกแยะว่าเกิดอะไรขึ้นในสมองกันแน่

แม้ว่าเราจะยังไม่รู้ว่าอะไรเป็นสาเหตุของอัลไซเมอร์ แต่ความรู้ของเราเกี่ยวกับโรคนี้เพิ่มขึ้นอย่างมากตั้งแต่ปี 1898 เมื่อ Emil Redlich แพทย์แห่งคลินิกจิตเวชแห่งที่สองแห่งมหาวิทยาลัยเวียนนา ใช้คำว่า "โล่" เพื่ออธิบายสิ่งที่เขา เห็นในสมองของผู้ป่วยสองคนที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น "ภาวะสมองเสื่อมในวัยชรา" ในปี 1907 จิตแพทย์ชาวเยอรมัน Alois Alzheimer ได้อธิบายถึงการมีอยู่ของแผ่นโลหะ การพันกัน และการฝ่อที่มองเห็นได้ด้วยเทคนิคการย้อมสีเงินในสมองของ Auguste Deter สตรีที่เสียชีวิตเมื่ออายุ 55 ปีจาก “ภาวะสมองเสื่อมก่อนวัยอันควร” ในปีเดียวกันนั้น ออสการ์ ฟิสเชอร์ จิตแพทย์ชาวเช็กได้รายงานถึง 12 กรณีของแผ่นโลหะ ซึ่งเขาเรียกว่า "ดรูเซน" ตามคำภาษาเยอรมันที่หมายถึงโพรงในหินที่มีด้านในบุด้วยคริสตัล

ในปี พ.ศ. 1912 ฟิสเชอร์ได้ระบุผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมหลายสิบรายด้วยแผ่นโลหะ และเขาได้อธิบายกรณีของพวกเขาโดยละเอียดอย่างไม่เคยปรากฏมาก่อน อย่างไรก็ตาม Emil Kraepelin ผู้ก่อตั้งจิตเวชศาสตร์สมัยใหม่และหัวหน้าแผนกโรคอัลไซเมอร์ที่คลินิกจิตเวชในเมืองมิวนิค ประเทศเยอรมนี ได้ออกคำสั่งให้เรียกอาการนี้ว่า “โรคอัลไซเมอร์” ฟิสเชอร์และผลงานของเขาสูญหายไปหลายทศวรรษหลังจากที่เขาถูกเกสตาโปจับกุมในปี 1941 และถูกนำตัวไปที่คุกการเมืองของนาซีซึ่งเขาเสียชีวิต

ในช่วงหลายทศวรรษต่อมา ความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับโรคนี้หลั่งไหลเข้ามา แต่ก็ยังเป็นประเด็นเฉพาะที่น่าสนใจ Larson จำได้ว่าตอนที่เขาเป็นนักศึกษาแพทย์ในทศวรรษที่ 1970 โรคอัลไซเมอร์ยังคงถูกมองข้ามโดยนักวิจัยเป็นส่วนใหญ่ เช่นเดียวกับอายุที่เพิ่มขึ้นโดยทั่วไป เป็นที่ยอมรับว่าเมื่อคุณแก่ตัวลง คุณจะไม่สามารถจดจำสิ่งต่างๆ

“การรักษา” สำหรับอาการเหล่านี้ในวัยชราอาจบาดใจได้ “ผู้คนถูกมัดบนเก้าอี้ และผู้คนได้รับยาที่ทำให้อาการแย่ลง” ลาร์สันกล่าว ทุกคนคิดว่าภาวะสมองเสื่อมเป็นผลจากการแก่ตัว

ทั้งหมดนี้เปลี่ยนไปในทศวรรษที่ 1980 เมื่อเอกสารหลายชุดสร้างการค้นพบที่สำคัญว่าสมองของผู้ป่วยสูงอายุที่มีภาวะสมองเสื่อมและสมองของผู้ป่วยอายุน้อยที่มีภาวะสมองเสื่อมก่อนวัยอันควรมีลักษณะเหมือนกัน แพทย์และนักวิจัยตระหนักดีว่าภาวะสมองเสื่อมอาจไม่ใช่แค่ผลจากวัยชรา แต่เป็นโรคที่ไม่ต่อเนื่องและสามารถรักษาได้ จากนั้นความสนใจก็เริ่มหลั่งไหลเข้ามา “สนามนี้เพิ่งจะระเบิดออกมาเป็นเวลาหลายทศวรรษแล้ว” ลาร์สันกล่าว

ในตอนแรก มีทฤษฎีที่คลุมเครือและไม่สามารถพิสูจน์ได้มากมายเกี่ยวกับสิ่งที่อาจเป็นสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ ตั้งแต่ไวรัสและอะลูมิเนียมที่สัมผัสกับสารพิษในสิ่งแวดล้อม และแนวคิดคลุมเครือที่เรียกว่า จุดเปลี่ยนเกิดขึ้นในปี 1984 เมื่อ George Glenner และ Caine Wong จาก University of California, San Diego ค้นพบว่าแผ่นโลหะในโรคอัลไซเมอร์และแผ่นโลหะในสมองของผู้ที่มีกลุ่มอาการดาวน์ (ความผิดปกติของโครโมโซม trisomy 21) ทำมาจาก โปรตีนแอมีลอยด์-เบตาเหมือนกัน การก่อตัวของแผ่นอะไมลอยด์ในดาวน์ซินโดรมนั้นเกิดจากพันธุกรรม ดังนั้นนั่นอาจหมายถึงโรคอัลไซเมอร์เช่นเดียวกันหรือไม่?

แหล่งที่มาของ amyloid-beta นี้ไม่ชัดเจน บางทีมันอาจถูกปล่อยออกมาจากเซลล์ประสาทเอง หรืออาจจะมาจากที่อื่นในร่างกายและแทรกซึมเข้าไปในสมองผ่านทางเลือด แต่จู่ๆ นักวิจัยก็สงสัยว่าน่าจะโทษสาเหตุการเสื่อมของระบบประสาทที่เกิดขึ้น

บทความของ Glenner และ Wong ดึงความสนใจไปที่แนวคิดที่ว่า amyloid อาจเป็นสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ แต่ต้องใช้การตรวจหาเชื้อพันธุกรรมโดย จอห์นฮาร์ดีห้องปฏิบัติการของ St. Mary's Hospital Medical School ในลอนดอน เพื่อกระตุ้นชุมชนการวิจัย

คำสาปของครอบครัว 23

มันเริ่มขึ้นในคืนหนึ่งในปี 1987 ขณะที่ฮาร์ดีกำลังไล่อ่านกองจดหมายบนโต๊ะของเขา เพราะเขาพยายามค้นหาการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่อาจนำไปสู่โรคอัลไซเมอร์ เขาและทีมของเขาจึงลงโฆษณาในจดหมายข่าวของสมาคมโรคอัลไซเมอร์ เพื่อขอความช่วยเหลือจากครอบครัวที่มีผู้ป่วยเป็นโรคนี้มากกว่าหนึ่งราย จดหมายตอบกลับมา ฮาร์ดี้เริ่มอ่านจากด้านบนของสแต็ค แต่จดหมายฉบับแรกที่ทีมได้รับ — จดหมายที่เปลี่ยนแปลงทุกอย่าง — อยู่ที่ด้านล่างสุด

“ฉัน … คิดว่าครอบครัวของฉันน่าจะมีประโยชน์” อ่านจดหมายจากแครอล เจนนิงส์ ครูโรงเรียนในเมืองนอตติงแฮม พ่อของเจนนิงส์ ป้าและลุงของเธอหลายคนได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคอัลไซเมอร์ในช่วงกลางทศวรรษที่ 50 นักวิจัยได้ส่งพยาบาลไปเก็บตัวอย่างเลือดจากเจนนิงส์และญาติของเธอ ซึ่งฮาร์ดี้ไม่เปิดเผยชื่อในงานของเขาว่า Family 23 (เพราะจดหมายของเจนนิงส์เป็นฉบับที่ 23 ที่เขาอ่าน) ในอีกไม่กี่ปีข้างหน้า พวกเขาจัดลำดับยีนของครอบครัว ค้นหาการกลายพันธุ์ร่วมกันที่อาจเป็นหิน Rosetta เพื่อทำความเข้าใจเงื่อนไข

วันที่ 20 พฤศจิกายน พ.ศ. 1990 ฮาร์ดีและเพื่อนร่วมทีมยืนอยู่ในห้องทำงานของห้องทดลอง ฟังเพื่อนร่วมงานเล่า มารี-คริสติน ชาร์เทียร์-ฮาร์ลิน อธิบายผลลัพธ์ล่าสุดของการจัดลำดับพันธุกรรมของเธอ “ทันทีที่เธอพบการกลายพันธุ์ เราก็รู้ว่ามันหมายถึงอะไร” ฮาร์ดีกล่าว ครอบครัวของเจนนิงส์มีการกลายพันธุ์ในยีนของโปรตีนสารตั้งต้นแอมีลอยด์ (APP) ซึ่งนักวิจัยแยกได้เป็นครั้งแรกเมื่อไม่กี่ปีก่อน ตามชื่อของมันบ่งบอกว่า APP เป็นโมเลกุลที่เอ็นไซม์แตกตัวเพื่อสร้างแอมีลอยด์เบต้า การกลายพันธุ์ทำให้เกิดการผลิตอะไมลอยด์มากเกินไป

ฮาร์ดีรีบกลับบ้านในวันนั้น และเขาจำได้ว่าบอกภรรยาของเขาซึ่งกำลังให้นมลูกคนแรกขณะที่เธอฟังข่าวของเขาว่าสิ่งที่พวกเขาเพิ่งพบ “กำลังจะเปลี่ยนชีวิตของเรา”

ไม่กี่เดือนต่อมา ในช่วงคริสต์มาส ฮาร์ดีและทีมงานของเขาจัดการประชุมที่คลินิกผู้สูงอายุในโรงพยาบาลแห่งหนึ่งในนอตติงแฮมเพื่อนำเสนอผลการวิจัยต่อเจนนิงส์และครอบครัวของเธอ มีพี่สาวคนหนึ่ง ฮาร์ดี้จำได้ เขามักจะพูดว่า “ขอบคุณพระเจ้า มันคิดถึงฉัน” แต่ฮาร์ดี้ก็เห็นได้ชัดว่าหลังจากใช้เวลากับเธอไม่นาน ทุกคนในครอบครัวรู้อยู่แล้วว่าเธอเป็นโรคนี้เช่นกัน

ครอบครัวของเจนนิงส์นับถือศาสนาอย่างอ่อนโยน ฮาร์ดีกล่าว พวกเขาพูดอยู่เสมอว่าบางทีพวกเขาอาจได้รับเลือกให้ช่วยในการวิจัย พวกเขารู้สึกทุกข์ใจแต่ก็ภูมิใจในสิ่งที่พวกเขาได้มีส่วนร่วม อย่างที่ควรจะเป็น ฮาร์ดีกล่าว

เดือนกุมภาพันธ์ถัดมา ฮาร์ดีและทีมของเขา เผยแพร่ผลงานของพวกเขา in ธรรมชาติ, ติดอยู่ในโลกเพื่อ APP การกลายพันธุ์และความสำคัญของมัน รูปแบบของโรคอัลไซเมอร์ที่ครอบครัวเจนนิงส์เป็นนั้นพบได้ยาก โดยส่งผลกระทบต่อครอบครัวประมาณ 600 ครอบครัวทั่วโลกเท่านั้น ผู้ที่มีพ่อแม่เป็นผู้ถ่ายทอดการกลายพันธุ์มีโอกาส 50% ที่จะสืบทอดและพัฒนาสภาพนี้ หากเป็นเช่นนั้น ก็เกือบจะแน่นอนว่าพวกเขาจะพัฒนาก่อนอายุ 65 ปี

ไม่มีใครรู้ว่าความคล้ายคลึงกันระหว่างโรคอัลไซเมอร์ที่สืบทอดมาของเจนนิงส์กับรูปแบบที่เริ่มมีอาการช้าที่พบได้ทั่วไปซึ่งมักเกิดขึ้นหลังอายุ 65 ปีเป็นอย่างไร แต่การค้นพบนี้ก็ยังมีการชี้นำ

ในปีต่อมา ในช่วงวันหยุดยาว Hardy และเพื่อนร่วมงานของเขา Gerald Higgins ได้พิมพ์ข้อความ มุมมองสถานที่สำคัญ ที่ใช้คำว่า “amyloid cascade hypothesis” เป็นครั้งแรก “ฉันเขียนสิ่งที่ฉันคิดว่าเป็นบทความง่ายๆ โดยพื้นฐานแล้ว ถ้าแอมีลอยด์เป็นสาเหตุของโรคในกรณีนี้ อะไมลอยด์อาจเป็นสาเหตุในทุกกรณี” ฮาร์ดีกล่าว “ฉันเพิ่งพิมพ์ส่งไปให้ วิทยาศาสตร์ และรับไว้โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงใดๆ” เขาไม่คาดคิดมาก่อนว่ามันจะได้รับความนิยมขนาดไหน ตอนนี้มันถูกอ้างถึงมากกว่า 10,000 ครั้งแล้ว และบทวิจารณ์ก่อนหน้านี้ที่เผยแพร่โดย เดนนิส เซลโคนักวิจัยจาก Harvard Medical School และ Brigham and Women's Hospital ในบอสตัน กลายเป็นเอกสารพื้นฐานสำหรับสมมติฐานแอมิลอยด์แคสเคดใหม่

เมื่อมองย้อนกลับไปในยุคแรก ๆ นั้น “ฉันคิดว่าการรักษาด้วยยาต้านแอมีลอยด์เป็นเหมือนกระสุนวิเศษ” ฮาร์ดีกล่าว “ตอนนี้ฉันไม่คิดแบบนั้นแน่นอน ฉันไม่คิดว่าจะมีใครคิดแบบนั้น”

ถุงกรดรั่ว

ในไม่ช้า นักวิจัยก็เริ่มแห่กันไปที่ความสวยงามและความเรียบง่ายของสมมติฐานแอมีลอยด์คาสเคด และเป้าหมายร่วมกันในการกำหนดเป้าหมายของคราบพลัคและกำจัดพวกมันเพื่อเป็นยารักษาโรคอัลไซเมอร์เริ่มปรากฏขึ้น

ในช่วงต้นทศวรรษ 1990 สนามแห่งนี้กลายเป็น "เสาหินในความคิดของมัน" Nixon กล่าว แต่เขาและคนอื่น ๆ ไม่มั่นใจ แนวคิดที่ว่าแอมีลอยด์จะฆ่าเซลล์ประสาทหลังจากที่มันถูกหลั่งออกมาและก่อตัวเป็นคราบระหว่างเซลล์นั้นไม่มีความหมายสำหรับเขามากกว่าความเป็นไปได้ที่แอมีลอยด์จะสะสมภายในเซลล์ประสาทและฆ่าพวกมันก่อนที่จะถูกปลดปล่อยออกมา

Nixon กำลังติดตามทฤษฎีต่าง ๆ ที่ Harvard Medical School ในเวลานั้น Harvard มีธนาคารสมองแห่งแรกในประเทศ เมื่อใครก็ตามที่เสียชีวิตและบริจาคสมองให้กับวิทยาศาสตร์ สมองจะถูกหั่นเป็นชิ้นๆ และแช่แข็งที่อุณหภูมิลบ 80 องศาเซลเซียสเพื่อตรวจสอบในภายหลัง “มันเป็นการผ่าตัดครั้งใหญ่” Nixon กล่าว และนั่นทำให้ Harvard เป็นศูนย์กลางการวิจัยโรคอัลไซเมอร์

อยู่มาวันหนึ่ง Nixon เปิดกล้องจุลทรรศน์และเล็งไปที่ชิ้นส่วนของสมองที่เปื้อนด้วยแอนติบอดีต่อเอนไซม์บางชนิด ด้วยแสงของกล้องจุลทรรศน์ เขาสามารถเห็นได้ว่าแอนติบอดีกำลังรวมตัวกันบนแผ่นโลหะนอกเซลล์ เป็นเรื่องที่น่าแปลกใจอย่างมาก: เอนไซม์ที่เป็นปัญหามักพบในออร์แกเนลล์ที่เรียกว่าไลโซโซมเท่านั้น Nixon กล่าวว่า "นั่นบอกเราว่า lysosome ผิดปกติและกำลังรั่วไหลของเอนไซม์เหล่านี้

นักชีวเคมีชาวเบลเยียม คริสเตียนเดอดูฟผู้ค้นพบไลโซโซมในทศวรรษที่ 1950 บางครั้งเรียกพวกมันว่า "ถุงฆ่าตัวตาย" เพราะพวกมันเป็นเครื่องมือสำคัญในกระบวนการที่สำคัญ (แต่ในขณะนั้นยังเข้าใจได้ไม่ดีนัก) ที่เรียกว่า autophagy ("การกินตัวเอง") ไลโซโซมคือถุงเยื่อหุ้มเซลล์ที่บรรจุสารละลายที่เป็นกรดของเอนไซม์ที่แตกโมเลกุลที่ล้าสมัย ออร์แกเนลล์ และสิ่งอื่นๆ ที่เซลล์ไม่ต้องการอีกต่อไป รวมทั้งโปรตีนและเชื้อโรคที่อาจเป็นอันตราย การตรวจเลือดอัตโนมัติเป็นกระบวนการที่จำเป็น แต่มีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับเซลล์ประสาท เนื่องจากเซลล์ประสาทที่โตเต็มวัยจะไม่แบ่งตัวและแทนที่เซลล์อื่นๆ เกือบทั้งหมดในร่างกาย ซึ่งแตกต่างจากเซลล์อื่นๆ เกือบทั้งหมดในร่างกาย พวกเขาจะต้องสามารถอยู่รอดได้ตลอดชีวิต

ส่วนของเซลล์ประสาทที่อยู่ติดกันเสื่อมและเอนไซม์รั่วหรือไม่? เซลล์ประสาทแตกสลายทั้งหมดหรือไม่? ไม่ว่าจะเกิดอะไรขึ้น มันบอกใบ้ว่าแผ่นโลหะไม่ได้เป็นเพียงผลิตภัณฑ์ของแอมีลอยด์ที่สะสมอยู่ในช่องว่างระหว่างเซลล์ประสาทและฆ่าพวกมัน อาจมีบางอย่างผิดปกติภายในเซลล์ประสาทเอง อาจจะเกิดก่อนที่แผ่นโลหะจะก่อตัวด้วยซ้ำ

แต่ Selkoe และเพื่อนร่วมงานคนอื่น ๆ ที่ Harvard ไม่ได้แบ่งปันความกระตือรือร้นของ Nixon เกี่ยวกับการค้นพบ lysosomal พวกเขาไม่ได้เป็นศัตรูกับแนวคิดนี้ และพวกเขาทั้งหมดยังคงเป็นเพื่อนกัน นิกสันยังทำหน้าที่ในคณะกรรมการวิทยานิพนธ์ของ Tanzi ผู้ซึ่งตั้งชื่อว่า APP ยีนและเป็นคนกลุ่มแรกๆ ที่แยกมันได้ และกลายเป็นผู้สนับสนุนอย่างกระตือรือร้นสำหรับสมมติฐานแอมีลอยด์แคสเคด

“ทุกคนเหล่านี้เป็นเพื่อนกัน … เรามีมุมมองที่แตกต่างกัน” Nixon กล่าว เขาจำได้ว่าพวกเขาแสดงความยินดีกับงานที่ทำได้ดี แต่ด้วยน้ำเสียงแผ่วเบา เขากล่าวว่า "โดยส่วนตัวแล้วเราไม่คิดว่ามันเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์มากเท่ากับเรื่องราวของแอมีลอยด์เบต้า และเราไม่สนใจตรงไปตรงมา”

ไม่อนุญาตให้มีทางเลือกอื่น

Nixon แทบจะเป็นเพียงทางเลือกเดียวในการหล่อเลี้ยงสมมติฐานของ amyloid cascade นักวิจัยบางคนคิดว่าคำตอบอาจอยู่ในเอกภาพ (tau tangles) ซึ่งเป็นการรวมกลุ่มของโปรตีนที่ผิดปกติภายในเซลล์ประสาทซึ่งเป็นจุดเด่นของโรคอัลไซเมอร์ และยังเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับอาการทางปัญญามากกว่าแผ่นแอมีลอยด์ คนอื่นคิดว่ากิจกรรมภูมิคุ้มกันที่มากเกินไปหรือถูกใส่ผิดที่อาจทำให้เกิดการอักเสบและทำลายเนื้อเยื่อประสาทที่บอบบาง บางคนเริ่มสงสัยว่ามีความผิดปกติในการเผาผลาญคอเลสเตอรอลหรือในไมโทคอนเดรียที่ส่งพลังงานให้เซลล์ประสาท

แต่ถึงแม้จะมีทฤษฎีทางเลือกที่หลากหลาย แต่ในช่วงปลายทศวรรษที่ 1990 สมมติฐานของแอมีลอยด์คาสเคดก็เป็นที่ชื่นชอบอย่างชัดเจนของสถาบันวิจัยชีวการแพทย์ หน่วยงานให้ทุนและบริษัทยาเริ่มทุ่มเงินหลายพันล้านเพื่อพัฒนาการรักษาต่อต้านแอมีลอยด์และการทดลองทางคลินิก อย่างน้อยก็ในแง่ของเงินทุน ทางเลือกอื่นถูกกวาดไปไว้ใต้พรม

มันคุ้มค่าที่จะพิจารณาว่าทำไม แม้ว่าองค์ประกอบหลักของสมมติฐานของแอมีลอยด์ยังคงเป็นรหัสลับ เช่น แหล่งที่มาของแอมีลอยด์และวิธีที่มันฆ่าเซลล์ประสาท แนวคิดนี้มีความเฉพาะเจาะจงอย่างมาก มันชี้ไปที่โมเลกุล มันชี้ไปที่ยีน มันชี้ไปที่กลยุทธ์: กำจัดคราบเหล่านี้เพื่อหยุดโรค สำหรับทุกคนที่สิ้นหวังที่จะยุติความทุกข์ยากของการระบาดของโรคอัลไซเมอร์ อย่างน้อยที่สุดก็เสนอแผนปฏิบัติการ

ในทางตรงกันข้าม ทฤษฎีอื่นๆ ยังคงไร้รูปร่าง (ไม่ใช่ส่วนเล็กๆ เพราะไม่ได้รับความสนใจเท่าที่ควร) ต้องเผชิญกับทางเลือกในการไล่ตามการรักษาโดยใช้อะไมลอยด์หรือไล่ตามบางสิ่งที่คลุมเครือมากกว่าอะไมลอยด์ ชุมชนทางการแพทย์และเภสัชกรรมได้เลือกสิ่งที่ดูเหมือนเป็นทางเลือกที่มีเหตุผล

“มีการแข่งขันทางความคิดแบบหนึ่งของชาวดาร์วินเกี่ยวกับสิ่งที่จะถูกทดสอบ” ฮาร์ดีกล่าว “และสมมติฐานแอมีลอยด์ก็ชนะ”

ระหว่างปี 2002 ถึง 2012 48% ของยารักษาโรคอัลไซเมอร์ที่อยู่ระหว่างการพัฒนาและ 65.6% ของการทดลองทางคลินิกมุ่งเน้นไปที่อะไมลอยด์เบต้า มีเพียง 9% ของยาที่มุ่งเป้าไปที่ tau tangles ซึ่งเป็นเป้าหมายเดียวนอกเหนือจาก amyloid ที่ถือเป็นสาเหตุของโรค ผู้สมัครยาที่เหลือทั้งหมดมีเป้าหมายเพื่อปกป้องเซลล์ประสาทจากการเสื่อมสภาพเพื่อรองรับผลกระทบของโรคหลังจากที่มันเริ่มต้นขึ้น ทางเลือกอื่นสำหรับสมมติฐานแอมีลอยด์แคสเคดแทบไม่มีในภาพ

หากมีเพียงยาที่เน้นอะไมลอยด์เท่านั้นที่ได้ผล

ยาเสพติดและความหวังที่ถูกขีดไว้

ใช้เวลาไม่นานสำหรับผลลัพธ์ที่น่าผิดหวังในการเริ่มต้นจากการทดลองยาและการทดสอบเชิงทดลองของสมมติฐานแอมีลอยด์ ในปี 1999 บริษัทยา Elan ได้สร้างวัคซีนที่มีเป้าหมายเพื่อฝึกระบบภูมิคุ้มกันให้โจมตีโปรตีนแอมีลอยด์ อย่างไรก็ตาม บริษัทหยุดการทดลองในปี 2002 เนื่องจากผู้ป่วยบางรายที่ได้รับวัคซีนมีการอักเสบของสมองที่เป็นอันตราย

ในปีต่อๆ มา หลายๆ บริษัทได้ทดสอบผลของแอนติบอดีสังเคราะห์ต่อแอมีลอยด์ และพบว่าไม่ทำให้การรับรู้เปลี่ยนแปลงในผู้ป่วยอัลไซเมอร์ที่ได้รับ การทดลองยาอื่นๆ มุ่งเป้าไปที่เอนไซม์ที่แยกแอมีลอยด์-เบตาออกจากโปรตีน APP ต้นกำเนิด และบางการทดลองพยายามล้างคราบพลัคที่มีอยู่ในสมองของผู้ป่วย สิ่งเหล่านี้ไม่ทำงานตามที่หวัง

ภายในปี 2017 มีผู้ใช้ยา 146 รายในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ถือว่าไม่ประสบความสำเร็จ มีเพียงสี่ยาเท่านั้นที่ได้รับการอนุมัติ และพวกเขารักษาอาการของโรค ไม่ใช่พยาธิสภาพของมัน ผลลัพธ์น่าผิดหวังมากในปี 2018 ไฟเซอร์ถอนตัวจากการวิจัยโรคอัลไซเมอร์

2021 ทบทวน ที่เปรียบเทียบผลลัพธ์ของการทดลองหลัก 14 รายการที่ยืนยันว่าการลดแอมีลอยด์นอกเซลล์ไม่ได้ทำให้การรับรู้ดีขึ้นอย่างมาก นอกจากนี้ยังมีความล้มเหลวในการทดลองที่เน้นเป้าหมายอื่นที่ไม่ใช่แอมีลอยด์ เช่น การอักเสบและคอเลสเตอรอล แม้ว่าจะมีการทดลองทางเลือกเหล่านี้น้อยกว่ามาก และดังนั้นจึงมีความล้มเหลวน้อยกว่ามาก

“มันช่างน่าหดหู่ใจเหลือเกิน” กล่าว เจสสิก้ายังรองศาสตราจารย์แห่งมหาวิทยาลัยวอชิงตัน เมื่อเธอเข้าเรียนในโรงเรียน ขั้นแรกศึกษาเกี่ยวกับชีววิทยาของเซลล์ จากนั้นจึงศึกษาเกี่ยวกับประสาทชีววิทยา และสุดท้ายคือการวิจัยเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ เธอเฝ้าดูการทดลองทางคลินิกหลังจากการทดลองทางคลินิกล้มเหลว “ทำให้นักวิทยาศาสตร์รุ่นใหม่หมดกำลังใจที่ต้องการพยายามสร้างความแตกต่างอย่างแท้จริง” เธอกล่าว “เช่น เราจะผ่านเรื่องนี้ไปได้อย่างไร? มันไม่ทำงาน”

อย่างไรก็ตามมีจุดสว่างเพียงจุดเดียว ในปี พ.ศ. 2016 การทดลองใช้ยา aducanumab ซึ่งเป็นยาที่พัฒนาโดย Biogen ในช่วงต้นปี XNUMX แสดงให้เห็นถึงความหวังในการลดแผ่นอะไมลอยด์และชะลอการลดลงของความรู้ความเข้าใจของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ ผู้เขียน รายงานใน ธรรมชาติ.

แต่ในปี 2019 Biogen ได้ปิดการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 โดยกล่าวว่า aducanumab ไม่ได้ผล ในปีต่อมา หลังจากวิเคราะห์ข้อมูลใหม่และสรุปว่า aducanumab ได้ผลในการทดลองหนึ่ง - ค่อนข้างดีในผู้ป่วยกลุ่มย่อย - Biogen ได้ขออนุมัติยาจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา

องค์การอาหารและยาอนุมัติยา aducanumab ในปี 2021 จากคำคัดค้านของที่ปรึกษาด้านวิทยาศาสตร์ ซึ่งโต้แย้งว่าประโยชน์ของยานี้ดูเล็กน้อยเกินกว่าจะประเมินความเสี่ยงได้ แม้แต่นักวิจัยหลายคนที่ภักดีต่อสมมติฐานของอะไมลอยด์ก็ยังไม่พอใจกับการตัดสินใจนี้ เมดิแคร์ตัดสินใจที่จะไม่ครอบคลุมค่ายา ดังนั้นผู้ที่รับประทานยาอะดูคานูแมบเท่านั้นจึงอยู่ในการทดลองทางคลินิกหรือสามารถจ่ายเงินเองได้โดยไม่ต้องจ่ายเอง หลังจากสามทศวรรษของการวิจัยทั่วโลกโดยเน้นที่สมมติฐานของอะไมลอยด์เป็นหลัก aducanumab เป็นยาที่ได้รับอนุมัติเพียงชนิดเดียวที่มุ่งเป้าไปที่ชีววิทยาทางระบบประสาทเพื่อชะลอการลุกลามของโรค

“คุณสามารถมีสมมติฐานที่สวยงามที่สุดได้ แต่ถ้ามันไม่ได้มีประสิทธิภาพในการรักษา มันก็ไม่มีค่าอะไรเลย” Nixon กล่าว

'อีกเพียงหนึ่งการทดลอง'

แน่นอน ความล้มเหลวของการทดลองทางคลินิกไม่ได้แปลว่าวิทยาศาสตร์ที่ใช้อ้างอิงนั้นไม่ถูกต้องเสมอไป ในความเป็นจริง ผู้สนับสนุนสมมติฐานของแอมีลอยด์มักจะโต้แย้งว่าการรักษาที่พยายามทำมาหลายครั้งอาจล้มเหลวเนื่องจากผู้ป่วยที่เข้าร่วมการทดลองไม่ได้รับยาต้านแอมีลอยด์เร็วพอที่โรคจะลุกลาม

ปัญหาของการป้องกันนั้นคือเนื่องจากไม่มีใครทราบแน่ชัดว่าอะไรเป็นสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ จึงไม่มีทางรู้ได้ว่าจะต้องดำเนินการตั้งแต่เนิ่นๆ เพียงใด ปัจจัยเสี่ยงอาจเกิดขึ้นเมื่อคุณอายุ 50 ปี หรือเมื่อคุณอายุ 15 ปี หากสิ่งเหล่านี้เกิดขึ้นตั้งแต่อายุยังน้อย สิ่งเหล่านี้เป็นสาเหตุที่แน่ชัดของอาการที่เกิดขึ้นในอีกหลายทศวรรษต่อมาหรือไม่ และการรักษาที่มีศักยภาพจะมีประโยชน์อย่างไรหากจำเป็นต้องกำหนดตั้งแต่เนิ่นๆ

Nixon กล่าวว่า "สมมติฐานของ amyloid มีการพัฒนาอยู่ตลอดเวลา ดังนั้นทุกครั้งที่มีการค้นพบชุดใหม่ซึ่งตั้งคำถามเกี่ยวกับแง่มุมบางอย่าง มันก็จะแปรเปลี่ยนไปเป็นสมมติฐานที่แตกต่างกัน" Nixon กล่าว แต่หลักฐานพื้นฐานที่ว่าแผ่นอะไมลอยด์นอกเซลล์เป็นตัวกระตุ้นสำหรับโรคอื่นๆ ทั้งหมดยังคงเหมือนเดิม

สำหรับ Small นักวิจัยที่ทำงานเกี่ยวกับทฤษฎีทางเลือก ผู้สนับสนุนน้ำตกอะไมลอยด์สองสามคนที่ยังคงกลั้นหายใจเพื่อผลลัพธ์ที่ให้กำลังใจได้ "เปลี่ยนจากการเป็นนักวิทยาศาสตร์ที่ไม่สนใจไปสู่การมีอุดมการณ์และศาสนามากขึ้น" เขากล่าว “พวกเขาอยู่ในโลกแห่งการเติมเต็มตัวเองแบบนี้เสมอ 'ลองอีกครั้งหนึ่ง' มันไม่สมเหตุสมผลทางวิทยาศาสตร์”

ยิ่งไปกว่านั้น Small บันทึกว่าในขณะที่การทดลองยาดำเนินไปอย่างยากลำบาก การค้นพบทางวิทยาศาสตร์ใหม่ ๆ ก็ทำให้เกิดช่องโหว่ในสมมติฐานพื้นฐานเช่นกัน ตัวอย่างเช่น การศึกษาเกี่ยวกับการถ่ายภาพระบบประสาทได้ยืนยันผลการตรวจชันสูตรก่อนหน้านี้ว่าบางคนที่เสียชีวิตโดยมีแอมีลอยด์สะสมอยู่ในสมองจำนวนมากไม่เคยได้รับความทุกข์ทรมานจากภาวะสมองเสื่อมหรือปัญหาด้านความรู้ความเข้าใจอื่นๆ

ความล้มเหลวยังให้ความสำคัญกับ "กายวิภาคไม่ตรงกัน" ที่อัลไซเมอร์ เด่น กว่าร้อยปีที่ผ่านมา: บริเวณสมองสองแห่งที่พยาธิสภาพของระบบประสาทของโรคอัลไซเมอร์เริ่มต้นขึ้น - ฮิปโปแคมปัสและคอร์เทกซ์เอนโทรฮินอลที่อยู่ใกล้เคียง - โดยทั่วไปมีการสะสมของแผ่นอะไมลอยด์น้อยที่สุด ในทางกลับกัน แผ่นอะไมลอยด์จะถูกนำไปสะสมไว้ที่เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าก่อน ซึ่งเกี่ยวข้องกับระยะหลังของโรค และไม่แสดงการตายของเซลล์มากนัก Small กล่าว ทศวรรษสามารถผ่านระหว่างการปรากฏตัวครั้งแรกของแอมีลอยด์และเอกภาพและการตายของระบบประสาทและการลดลงของความรู้ความเข้าใจที่พบในโรค ซึ่งทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างสิ่งเหล่านี้

สมมติฐานดังกล่าวได้รับความนิยมอีกครั้งเมื่อเดือนกรกฎาคมปีที่แล้ว บทความกระสุน in วิทยาศาสตร์ เผยข้อมูลผู้มีอิทธิพล 2006 ธรรมชาติ กระดาษ การเชื่อมโยงแผ่นอะไมลอยด์กับอาการของโรคอัลไซเมอร์อาจถูกประดิษฐ์ขึ้น ความเชื่อมโยงที่อ้างโดยเอกสารนี้ทำให้นักวิจัยหลายคนเชื่อมั่นว่ายังคงติดตามทฤษฎีอะไมลอยด์ในเวลานั้น Patira กล่าวว่า สำหรับหลายๆ คนแล้ว งานนิทรรศการครั้งใหม่นี้ได้สร้าง “รอยบุ๋มขนาดใหญ่” ในทฤษฎีแอมีลอยด์

ไอเซ็นยอมรับว่าวิทยาศาสตร์ควรสนับสนุนให้นักวิจัยใช้แนวทางที่แตกต่างกัน “แต่แน่นอน ในวงการแพทย์ศาสตร์และวิทยาศาสตร์เชิงพาณิชย์ ทุกคนต่างมีความหวังกับผลลัพธ์ที่ได้” เขากล่าว “อาชีพขึ้นอยู่กับคำตอบ”

และมีหลายสมมติฐานเกี่ยวกับอะไมลอยด์ โดยเฉลี่ยแล้วใช้เวลากว่าทศวรรษและ 5.7 พันล้านดอลลาร์ในการพัฒนายาตัวเดียวสำหรับโรคอัลไซเมอร์ “บริษัทยาไม่อายที่จะพูดว่าพวกเขาลงทุนหลายพันล้านดอลลาร์ในเรื่องนี้” Nixon กล่าว

บางทีอาจเป็นเพราะข้อผูกมัดที่หนักอึ้งเหล่านั้นและการที่สมมติฐานของอะไมลอยด์ได้รับความสนใจจากสาธารณะ นักวิจัยบางคนจึงเผชิญกับแรงกดดันให้ยอมรับ แม้ว่าประวัติความสำเร็จจะไม่ชัดเจนก็ตาม

เมื่อ Travaglini เป็นนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาชั้นปีที่ 2015 ที่มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดในปี XNUMX เขาสนใจงานวิจัยเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ซึ่งเป็นจุดสนใจสำหรับวิทยานิพนธ์ระดับปริญญาเอกของเขา รู้สึกเหมือนเป็นทางเลือกโดยธรรมชาติ คุณยายของเขาได้รับการวินิจฉัยอย่างเป็นทางการว่าเป็นโรคนี้ และเขาได้ใช้เวลาหลายสิบชั่วโมงในการค้นหาข้อมูลทางการแพทย์ที่อาจช่วยเธอได้ เขาขอคำแนะนำจากอาจารย์สองคนที่กำลังสอนวิชาชีววิทยาของเซลล์ที่เขากำลังเรียนอยู่

Travaglini กล่าวว่า "พวกเขาชอบ 'อย่าสนใจโครงการในชั้นเรียนของคุณแม้แต่เรื่องนั้น' พวกเขายืนยันว่าโรคอัลไซเมอร์ได้รับการแก้ไขโดยพื้นฐานแล้ว “มันจะเป็นอะไมลอยด์” เขาจำได้ว่าพวกเขาพูด “จะมียาต่อต้านแอมีลอยด์ที่จะได้ผลในอีกสองหรือสามปีข้างหน้า ไม่ต้องกังวลกับมัน”

จากนั้น Travaglini ไปหาศาสตราจารย์คนที่สามซึ่งบอกให้เขาหลีกเลี่ยงโรคอัลไซเมอร์ ไม่ใช่เพราะมันกำลังจะแก้ไข แต่เพราะ "มันซับซ้อนเกินไป" แก้ไขปัญหาพาร์กินสันแทน ศาสตราจารย์กล่าวว่า นักวิทยาศาสตร์มีความรู้สึกดีขึ้นมากเกี่ยวกับโรคนั้น และมันเป็นปัญหาที่ง่ายกว่ามาก

Travaglini ยกเลิกแผนการของเขาที่จะทำงานเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์และทำวิทยานิพนธ์เกี่ยวกับการทำแผนที่ปอดแทน

นักวิจัยที่มุ่งมั่นที่จะใช้วิธีแบบไม่ใช้อะไมลอยด์ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์กล่าวว่าพวกเขาพบกับการต่อต้านอย่างมาก มีคนจำนวนมากที่ “ต้องทนทุกข์ทรมานภายใต้แอกของคนที่มีอะมีลอยด์” สมอลกล่าว พวกเขาไม่สามารถรับเงินช่วยเหลือหรือเงินทุนได้ และโดยทั่วไปแล้ว พวกเขารู้สึกท้อแท้จากการทำตามทฤษฎีที่พวกเขาต้องการจะทำจริงๆ

“มันน่าหงุดหงิดที่พยายามจะนำเสนอเรื่องราวที่แตกต่างออกไป” วีเวอร์กล่าว มันเป็น "การต่อสู้ที่ยากเย็นแสนเข็ญ" เพื่อให้ได้เงินทุนสำหรับงานที่ไม่ใช่แอมีลอยด์ของเขา

เมื่อ จอร์จ เพอร์รี่ศาสตราจารย์แห่งมหาวิทยาลัยเทกซัส ซานอันโตนิโอเสนอทฤษฎีของเขาว่าแอมีลอยด์มาจากภายในเซลล์ประสาท “ทุกคนเกลียดมัน” เขากล่าว “ฉันหยุดทำงานเพราะฉันไม่สามารถหาเงินทุนสำหรับมันได้”

“ไม่มีการสมรู้ร่วมคิดหรืออะไรก็ตาม” ที่จะห้ามแนวทางอื่น กล่าว ริค ไลฟ์ซีย์ศาสตราจารย์ด้านชีววิทยาสเต็มเซลล์แห่งมหาวิทยาลัยคอลเลจลอนดอน แต่เขาตั้งข้อสังเกตว่า "มีบางประเด็นเกี่ยวกับนวัตกรรมในการวิจัยภาวะสมองเสื่อม"

ใน 2016, คริสเตียน เบลศาสตราจารย์ด้านชีวเคมีแห่งศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัย Johannes Gutenberg University of Mainz ในเยอรมนี ได้ดำเนินการจัดการประชุมที่มีชื่อว่า “Beyond Amyloid” ซึ่งเป็นการอภิปรายแบบปลายเปิดเกี่ยวกับแนวคิดใหม่ๆ เกี่ยวกับสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ “โดยส่วนตัวแล้วฉันได้รับคำวิจารณ์ค่อนข้างมากจากเพื่อนร่วมงานหลายคนที่ไม่ชอบความคิดที่จะทำการประชุมเช่นนี้” เขากล่าว

เอนโดโซมที่ขยายใหญ่ขึ้น

แม้จะมีอุปสรรค แต่งานวิจัยบางชิ้นที่ไม่ใช่แอมีลอยด์ก็มีความคืบหน้าที่สำคัญในช่วงต้นทศวรรษ 2000 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การค้นพบที่สำคัญในช่วงเปลี่ยนสหัสวรรษได้กระตุ้นความสนใจในคำอธิบายของ lysosomal

Anne Cataldo เพื่อนร่วมงานหลังปริญญาเอกในห้องทดลองของ Nixon กำลังศึกษาคุณสมบัติของออร์แกเนลล์ที่เรียกว่า endosomes ในสมองที่ได้รับบริจาคจาก Harvard เอนโดโซมเป็นเครือข่ายของถุงที่มีไดนามิกสูงซึ่งอยู่ใต้เยื่อหุ้มเซลล์และช่วยไลโซโซม หน้าที่ของพวกเขาคือรับโปรตีนและวัสดุอื่นๆ จากภายนอกเซลล์ คัดแยก และส่งไปยังที่ที่ต้องการ บางครั้งไปที่ไลโซโซมเพื่อดูดเลือดอัตโนมัติ (คิดว่าเอ็นโดโซมเป็น FedEx เวอร์ชันของเซลล์ Young กล่าว)

Cataldo สังเกตเห็นว่าในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ เอนโดโซมในเซลล์ประสาทมีขนาดใหญ่ผิดปกติ ราวกับว่าเอนโดโซมกำลังดิ้นรนเพื่อประมวลผลโปรตีนที่พวกมันเก็บสะสมไว้ หากโมเลกุลที่กำหนดให้ทำลายไม่ได้รับการติดฉลาก รีไซเคิล หรือจัดส่งอย่างถูกต้อง การหยุดชะงักของทางเดินเอนโดโซม-ไลโซโซมสามารถก่อให้เกิดปัญหาทั้งภายในและภายนอกเซลล์ (ลองนึกภาพพัสดุที่ไม่ได้รับการจัดเรียงและไม่ได้จัดส่งกองพะเนินอยู่ในกองรถบรรทุกของ FedEx)

การขยายตัวของเอ็นโดโซมอาจดูเหมือนเป็นผลจากพยาธิสภาพของสมองที่เพิ่มขึ้น ยกเว้นประเด็นสำคัญสองประการ: มันไม่ได้เกิดขึ้นในสมองของผู้ที่มีโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ ที่พวกเขาตรวจ มีเพียงอัลไซเมอร์เท่านั้น และการขยายตัวเริ่มเกิดขึ้นก่อนที่จะมีการสะสมของแผ่นอะไมลอยด์

“การค้นพบนั้นสำคัญมาก” Nixon กล่าว

นอกจากนี้ Cataldo ยังแสดงให้เห็นว่าเอ็นโดโซมขยายใหญ่ขึ้นในผู้ที่ยังไม่มีอาการของโรคอัลไซเมอร์แต่มีการกลายพันธุ์ APOE4ซึ่งส่งผลต่อวิธีที่ร่างกายจัดการกับคอเลสเตอรอล APOE4 เป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่สำคัญที่สุดที่เคยพบสำหรับโรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการในระยะหลัง (เป็นการกลายพันธุ์ที่นักแสดง คริส เฮมส์เวิร์ธ ผู้โด่งดังจากภาพยนตร์ซูเปอร์ฮีโร่เรื่อง Thor เพิ่งรู้ว่าเขามีตัวตน) คนที่มีสำเนาหนึ่งชุด APOE4 มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นสองถึงสามเท่าในการเกิดโรคอัลไซเมอร์ คนอย่างเฮมส์เวิร์ธที่มีสำเนาสองชุดมีความเสี่ยงสูงแปดถึงสิบสองเท่า

Cataldo, Nixon และเพื่อนร่วมงานของพวกเขา เผยแพร่ผลการวิจัยของพวกเขา ตั้งแต่ปี 2000 ตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา มีหลักฐานที่เกี่ยวข้องกับการหยุดชะงักของไลโซโซมในปัญหาต่าง ๆ ตั้งแต่โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ไปจนถึง “โรคจากการสะสมของไลโซโซม” ซึ่งโมเลกุลพิษสะสมอยู่ในไลโซโซมแทนที่จะสลายตัว นอกจากนี้ยังพบว่าเมื่อ APP ถูกแยกออกเพื่อสร้างแอมีลอยด์เบต้าในเซลล์ประสาท มันจะเกิดขึ้นภายในเอนโดโซมของพวกมัน และจากการศึกษาพบว่าระบบเอนโดโซม-ไลโซโซมเริ่มทำงานช้าลงและทำงานผิดปกติในเซลล์ที่มีอายุมากขึ้นเป็นประจำ ซึ่งเป็นข้อเท็จจริงที่ทำให้ออร์แกเนลล์เหล่านี้กลายเป็นประเด็นร้อนสำหรับการวิจัยการมีอายุยืนยาว

Cataldo เสียชีวิตในปี 2009 และการทำงานเกี่ยวกับเอนโดโซมในห้องทดลองของ Nixon และผู้ร่วมงานของเขาหยุดชะงัก แต่ Small และทีมของเขามีความชำนาญในด้านการวิจัยนี้ในเวลานั้น ในปี 2005 พวกเขา พบหลักฐาน ในเอนโดโซมบางชนิด คอมเพล็กซ์ของโปรตีนที่เรียกว่าเรโทรเมอร์อาจทำงานผิดปกติในโรคอัลไซเมอร์ และกระตุ้นให้เอนโดโซมทราฟฟิกติดขัดซึ่งทำให้แอมีลอยด์สะสมในเซลล์ประสาท

พลังโน้มน้าวใจของพันธุศาสตร์

เช่นเดียวกับที่การทดลองทางพันธุศาสตร์ในห้องทดลองของฮาร์ดีและการทดลองอื่นๆ ได้ช่วยขับเคลื่อนสมมติฐานแอมีลอยด์คาสเคดให้มีความโดดเด่น พันธุกรรมก็ทำสิ่งที่คล้ายกันสำหรับสมมติฐานทางเลือกในช่วง 15 ปีที่ผ่านมา "พันธุศาสตร์ถูกมองว่าเป็นสมอเรือสำหรับผู้คนในการพยายามทำความเข้าใจสิ่งต่างๆ" Livesey กล่าว

เริ่มในปี 2007การศึกษาทางสถิติจำนวนมหาศาลของจีโนมระบุถึงความเสี่ยงทางพันธุกรรมใหม่ ๆ มากมายสำหรับโรคอัลไซเมอร์ โดยทั่วไปแล้วยีนเหล่านี้มีผลกระทบที่อ่อนแอกว่ามาก APOE4แต่ทั้งหมดนี้เพิ่มโอกาสที่บางคนอาจเป็นโรคอัลไซเมอร์ พวกเขายังเชื่อมต่อโดยตรงกับรูปแบบที่เริ่มมีอาการในช่วงปลายของโรคกับวิถีทางชีวเคมีต่างๆ ในเซลล์ รวมถึงระบบภูมิคุ้มกัน เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอล และระบบเอนโดโซม-ไลโซโซม ยีนหลายตัวเหล่านี้ยังเป็นหนึ่งในกลุ่มแรก ๆ ที่มีบทบาทในโรคอัลไซเมอร์ การค้นพบเหล่านี้เกิดขึ้นเมื่อคนอื่นๆ เริ่มเชื่อว่า “สิ่งนี้มีความหมาย” Nixon กล่าว

สมมติฐาน endosomal-lysosomal ไม่เพียงเป็นรูปธรรมมากขึ้นเท่านั้น ดูเหมือนว่าจะเป็นชิ้นส่วนสำคัญของปริศนาอัลไซเมอร์

อย่างไรก็ตาม ผู้สนับสนุนสมมติฐานของแอมีลอยด์แคสเคดยังคงเชื่อว่าพันธุศาสตร์อยู่ข้างพวกเขา ยีนเพียง 1 ยีนที่ทราบว่าทำให้เกิดโรคอัลไซเมอร์โดยตรง แทนที่จะเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์ คือยีนสำหรับโปรตีน APP (สารพิษในตระกูลเจนนิงส์) พรีเซนิลิน 2 และพรีเซนิลิน XNUMX และการกลายพันธุ์ในทั้งสามยีนทำให้เกิดการสะสมของแอมีลอยด์ .

“ใครก็ตามที่ดูสิ่งนั้นแล้วบอกว่าอะมีลอยด์ไม่ก่อให้เกิดมะเร็ง ก็แค่ซ่อนตัวอยู่กับพื้น หรือไม่ก็ทำตัวเสแสร้ง” แทนซีกล่าว “พันธุศาสตร์จะทำให้คุณเป็นอิสระ”

แต่การศึกษายังชี้ให้เห็นว่ายีนเหล่านั้นอาจเกี่ยวข้องในลักษณะที่ไม่ได้ขึ้นอยู่กับสมมติฐานของแอมีลอยด์ ตัวอย่างเช่น ในปี 2010 Nixon และทีมงานของเขา รายงาน การกลายพันธุ์ใน presenilin 1 ทำให้การทำงานของ lysosomal หยุดชะงัก หลักฐานยังเสนอว่ายีนเชิงสาเหตุทั้งสามเกี่ยวข้องกับการทำให้เอ็นโดโซมบวม

การถกเถียงเกี่ยวกับความหมายของการค้นพบนี้ยังคงดุเดือด แต่นักวิจัยหลายคนในสาขาโรคอัลไซเมอร์รู้สึกสั่นสะเทือนใต้ฝ่าเท้าของพวกเขา ขณะที่ภาคสนามเปลี่ยนไปสู่แนวคิดที่ว่า “แอมีลอยด์ไม่ได้ไม่สำคัญ แต่นั่นไม่ใช่สิ่งเดียว” นิกสันกล่าว “ตอนนี้มีคนจำนวนมากพอที่ฉันคิดว่าข้อความคือ 'ทำสิ่งของคุณเองเดี๋ยวนี้'”

ดอกไม้แห่งภาวะสมองเสื่อม

บนโต๊ะทำงานของ Nixon เป็นสำเนาของนิตยสารฉบับเดือนมิถุนายน ประสาทธรรมชาติและข้างๆ แก้วที่มีปกของฉบับพิมพ์อยู่ ซึ่งผู้เขียนนำของการศึกษานี้มอบให้เขา

ในประเด็นดังกล่าว Nixon และทีมของเขาได้รายงานหลักฐานชิ้นหนึ่งที่ทรงพลังที่สุดว่าสมมติฐานของแอมีลอยด์ในรูปแบบง่ายๆ นั้นผิด และบางสิ่งที่อยู่ลึกลงไปภายในเซลล์ประสาทนั้นทำงานผิดปกติโดยพื้นฐาน หากการค้นพบในหนูและเนื้อเยื่อของมนุษย์จำนวนหนึ่งเป็นจริงในการศึกษาติดตามผล พวกเขาอาจเปลี่ยนความเข้าใจของเราเกี่ยวกับต้นกำเนิดของโรคอัลไซเมอร์ได้

ด้วยการใช้โพรบแบบใหม่ พวกเขาติดฉลากเรืองแสงที่เกี่ยวข้องกับไลโซโซมที่เกี่ยวข้องกับการดูดเลือดอัตโนมัติในหนูที่ถูกเหนี่ยวนำทางพันธุกรรมให้พัฒนาโรคอัลไซเมอร์ โพรบนี้อนุญาตให้นักวิจัยเฝ้าดูความก้าวหน้าของโรคในหนูที่มีชีวิตภายใต้กล้องจุลทรรศน์คอนโฟคอลขนาดยักษ์ ไมโครกราฟชิ้นแรกที่ได้คือ “ภาพที่งดงามที่สุดเท่าที่เราเคยรวบรวมมา” Nixon กล่าว “มันอยู่นอกขอบเขตของสิ่งที่ฉันเคยเห็นมา” มันแสดงโครงสร้างในสมองที่ดูเหมือนดอกไม้

"ดอกไม้" เหล่านี้กลายเป็นเซลล์ประสาทที่โป่งพองด้วยการสะสมของโปรตีนและโมเลกุลที่เป็นพิษ หลังจากการแข่งขันระหว่างสมาชิกในทีม ทีมตัดสินใจตั้งชื่อเซลล์ประสาทเหล่านี้ว่า "PANTHOS" ซึ่งมาจากคำภาษากรีกโบราณที่แปลว่าดอกไม้ (ánthos) และเติม "p" ที่แปลว่ายาพิษ

งานเพิ่มเติมเปิดเผยว่าเซลล์ประสาท PANTHOS เป็นผลิตภัณฑ์ของ autophagy ที่ผิดพลาด โดยปกติใน autophagy ไลโซโซมที่เป็นกรดสูงซึ่งมีเอนไซม์ย่อยอาหารจะหลอมรวมกับถุงที่มีของเสีย การหลอมรวมทำให้เกิดโครงสร้างที่เรียกว่าออโตไลโซโซม ซึ่งของเสียจะถูกย่อยแล้วนำกลับมาใช้ใหม่ในเซลล์ อย่างไรก็ตาม ในหนูที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ autolysosomes จะบวมขึ้นพร้อมกับการสะสมของ amyloid-beta และโปรตีนเสียอื่นๆ ไลโซโซมและออโตไลโซโซมมีสภาพเป็นกรดไม่เพียงพอที่เอนไซม์จะย่อยของเสีย

เซลล์ประสาทสร้างออโตไลโซโซมมากขึ้นเรื่อยๆ ซึ่งแต่ละเซลล์ก็ขยายใหญ่ขึ้นเรื่อยๆ ในไม่ช้าพวกมันก็เจาะเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ ผลักมันออกไปด้านนอกเพื่อสร้าง "กลีบ" ของดอกไม้ที่ Nixon เคยเห็น ออโตไลโซโซมที่ถูกดึงออกมายังสะสมอยู่ในใจกลางของเซลล์ประสาท หลอมรวมเข้ากับออร์แกเนลล์ที่นั่น และสร้างกองไฟอะไมลอยด์ไฟบริลที่เริ่มดูเหมือนแผ่นโลหะ

ในที่สุด autolysosomes จะระเบิดและปล่อยเอนไซม์ที่เป็นพิษออกมา สร้างความเสียหายและฆ่าเซลล์อย่างช้าๆ จากนั้นเนื้อหาของเซลล์ที่ตายแล้วรั่วไหลออกไปในพื้นที่โดยรอบ และเริ่มเป็นพิษต่อเซลล์ใกล้เคียง ซึ่งจะกลายเป็นเซลล์ประสาท PANTHOS ก่อนที่จะระเบิด ไมโครเกลีย เซลล์ที่เป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันของสมอง พุ่งเข้ามาเพื่อทำความสะอาดสิ่งสกปรก แต่ในกระบวนการนี้ พวกมันก็เริ่มสร้างความเสียหายต่อเซลล์ประสาทในบริเวณใกล้เคียงด้วย

Nixon และเพื่อนร่วมงานของเขายังตระหนักถึงสิ่งอื่น: ด้วยวิธีการย้อมสีและการถ่ายภาพแบบดั้งเดิม มวลของโปรตีนที่สะสมอยู่ในออโตไลโซโซมภายในเซลล์ประสาท PANTHOS จะมีลักษณะเหมือนกับแผ่นอะไมลอยด์แบบคลาสสิกที่อยู่นอกเซลล์ แผ่นอะไมลอยด์ที่อยู่นอกเซลล์ไม่ได้ทำให้เซลล์ตาย เพราะเซลล์ตายไปแล้ว

การค้นพบของพวกเขาบอกเป็นนัยว่าการรักษาด้วยยาต้านแอมีลอยด์จะไร้ประโยชน์ “มันเหมือนกับการพยายามรักษาโรคในคนที่ฝังอยู่ในสุสาน” นิกสันกล่าว “การถอดแผ่นโลหะคือการกำจัดศิลาหน้าหลุมฝังศพ”

เนื่องจากการค้นพบครั้งแรกพบในหนู ทีมงานจึงค้นหาเซลล์ประสาท PANTHOS ที่คล้ายคลึงกันในตัวอย่างของมนุษย์ เมื่อรู้ว่าต้องค้นหาอะไร พวกเขาจึงหาเจออย่างง่ายดาย นักวิทยาศาสตร์การวิจัยนั่งอยู่ที่ส่วนควบคุมของกล้องจุลทรรศน์แบบคอนโฟคอลซึ่งเต็มไปด้วยห้องมืดและฝุ่นครึ่งหนึ่งในห้องแล็บของ Nixon ฟิลิป สตาฟริเดส สลับขอบเขตการโฟกัสขึ้นและลงเหนือหนึ่งในตัวอย่างสมองของมนุษย์อัลไซเมอร์ สีเขียว แดง และน้ำเงินของ "ดอกไม้" ที่มีพิษแตกกระจายเต็มจอของกล้องจุลทรรศน์

“เป็นเอกสารที่น่าสนใจมาก และเข้าใกล้สาเหตุมากขึ้นไปอีกขั้น” กล่าว ชาร์ลอตต์ ทอยนิสเซ่นศาสตราจารย์ด้านประสาทเคมีแห่งศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยอัมสเตอร์ดัม การทำความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกของการหยุดชะงักของโรคอัลไซเมอร์ตั้งแต่เนิ่นๆ ไม่เพียงแต่จะช่วยในการพัฒนายาเท่านั้น แต่ยังช่วยในการระบุตัวชี้วัดทางชีวภาพอีกด้วย เธอกล่าวเสริม กระดาษ "ยอดเยี่ยมมาก" เพอร์รีกล่าว

ผู้คนถกเถียงกันมานานแล้วว่าแอมีลอยด์รูปแบบใดเป็นพิษมากที่สุดและที่ใดสร้างความเสียหายมากที่สุด และการศึกษาครั้งนี้ได้ให้หลักฐานที่เพียงพอว่าแอมีลอยด์ภายในเซลล์อาจมีบทบาทสำคัญในโรค ไอเซนกล่าว เขากล่าวว่าสิ่งที่น่าสนใจในตอนนี้น่าจะเป็นสำหรับนักประสาทวิทยาเพื่อตรวจสอบว่าความผิดปกติเหล่านี้ปรากฏในสมองของอัลไซเมอร์บ่อยและมากเพียงใด สำหรับการวิจัยการรักษาด้วยยา เขาคิดว่าตอนนี้ "มีเหตุผลมากขึ้นที่จะสำรวจโมเลกุลขนาดเล็กที่สามารถเจาะเข้าไปในเซลล์และยับยั้งเอนไซม์ที่สร้างแอมีลอยด์เบต้าต่อไป"

นับตั้งแต่ตีพิมพ์บทความ PANTHOS นิกสันและทีมของเขาอาจค้นพบว่าทำไมไลโซโซมในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์จึงไม่ทำให้เป็นกรดอย่างเหมาะสม เมื่อ APP ถูกย่อยใน endosome ผลพลอยได้อย่างหนึ่งคือ amyloid-beta แต่อีกชนิดหนึ่งคือโปรตีนที่เรียกว่า beta-CTF เบต้า-ซีทีเอฟมากเกินไปจะขัดขวางระบบการสร้างกรดของไลโซโซม ดังนั้น Beta-CTF จึงอาจเป็นอีกหนึ่งเป้าหมายที่มีศักยภาพที่สำคัญสำหรับการพัฒนายาที่มักถูกละเลย Nixon กล่าว

ทุกส่วนของช้าง

หนึ่งสัปดาห์หลังจากที่เขาเผยแพร่เอกสาร PANTHOS นิกสันและนักวิจัยคนอื่นๆ อีกหลายท่านได้รับรางวัลออสการ์ ฟิสเชอร์ ซึ่งเป็นรางวัลที่มอบให้ที่มหาวิทยาลัยเทกซัส ซานอันโตนิโอ สำหรับแนวคิดใหม่ๆ ที่มองข้ามทฤษฎีทั่วไปเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์

เดิมทีรางวัลนี้มีไว้สำหรับผู้ที่ให้คำอธิบายที่ครอบคลุมที่สุดเกี่ยวกับสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ แต่ในที่สุดผู้ก่อตั้งก็แยกออกเป็นหลายรางวัล “เพราะมันเป็นไปไม่ได้ที่จะจับทุกแง่มุมที่แตกต่างกัน” ของโรคที่ซับซ้อนเช่นนี้ Nixon กล่าว

Nixon ได้รับรางวัลจากคำอธิบายปัญหาเกี่ยวกับความสามารถของเอนโดโซมในการขนส่งโปรตีนและไลโซโซมในการล้างโปรตีน คนอื่นๆ ได้รับรางวัลจากการทำงานเกี่ยวกับความผิดปกติในการเผาผลาญคอเลสเตอรอล ไมโตคอนเดรีย เซลล์ต้นกำเนิดประสาท และลักษณะเฉพาะของเซลล์ประสาท

ลำดับเหตุการณ์ที่สันนิษฐานในพยาธิวิทยานั้นมืดมน สามารถโต้แย้งได้หลากหลายสำหรับสิ่งที่มาก่อน สองหรือสาม แต่เส้นทางที่ผิดปกติทั้งหมด - เกี่ยวข้องกับเอนโดโซมและไลโซโซม, ระบบภูมิคุ้มกัน, เมแทบอลิซึมของคอเลสเตอรอล, ไมโทคอนเดรีย, เซลล์ต้นกำเนิดจากระบบประสาท และส่วนที่เหลือ อาจถูกต่อเข้าด้วยกันเป็นปริศนาชิ้นยักษ์เพียงชิ้นเดียว

“ในความคิดของฉัน สิ่งเหล่านี้สามารถรวมกันเป็นหนึ่งเดียวได้ ซึ่งฉันเรียกว่าช้าง” นิกสันกล่าว ตัวอย่างเช่น ความผิดปกติของเอนโดโซม-ไลโซโซม อาจส่งผลต่อเส้นทางอื่นๆ ทั้งหมดได้อย่างง่ายดาย และส่งการหยุดชะงักเป็นระลอกไปทั่วทั้งเซลล์และสมอง แต่ถ้าความผิดปกตินั้นเกี่ยวพันกัน อาจไม่มีตัวกระตุ้นที่ชัดเจนสำหรับโรคอัลไซเมอร์

นักวิจัยคนอื่น ๆ ก็เริ่มมองว่าโรคอัลไซเมอร์เป็นโรคที่ไม่ต่อเนื่องแบบเดี่ยว ๆ น้อยกว่าเป็นกระบวนการที่ผิดพลาดร่วมกัน หากเป็นเช่นนั้น การรักษาที่กำหนดเป้าหมายโปรตีนเพียงชนิดเดียวในน้ำตกนี้ เช่น อะไมลอยด์ อาจไม่มีประโยชน์ในการรักษามากนัก แต่ค็อกเทลของยาเสพติด เช่น ยาที่พุ่งเป้าไปที่ขาของช้าง ยาที่พุ่งเป้าไปที่หางของมัน และอีกตัวหนึ่งที่พุ่งเป้าไปที่งวงของช้าง อาจเพียงพอที่จะทำให้สัตว์ล้มลงได้

ถึงกระนั้นก็ยังมีคนจำนวนมากเกินไปที่ยืนกรานที่จะถกเถียงกันถึงสาเหตุที่ทำให้อัลไซเมอร์เป็นปัญหาหรืออย่างใดอย่างหนึ่ง นิกสันกล่าว พวกเขาโต้แย้งเขาโดยอ้างว่าความเชื่อของเขาเกี่ยวกับความสำคัญของกลไก endosomal-lysosomal จะต้องหมายความว่าเขาไม่เชื่อว่า amyloid-beta มีบทบาทในโรคนี้ “มันเหมือนกับว่าคุณไม่สามารถนำสองแนวคิดที่เกี่ยวข้องมาปะปนกันได้” เขากล่าว

ในโรคอัลไซเมอร์ อะไมลอยด์-เบตาอาจเป็นตัวการร้ายอย่างหนึ่ง แต่อาจมีโปรตีนสะสมที่เป็นพิษหลายชนิดที่มีความสำคัญพอๆ กันในการฆ่าเซลล์ เขากล่าว Amyloid-beta เปรียบเสมือนเปลือกกล้วยในถังขยะ “มีขยะอื่นๆ มากมายที่อาจน่าขยะแขยงยิ่งกว่าเปลือกกล้วยเสียอีก” Nixon กล่าว

Small เห็นด้วยว่ามันสมเหตุสมผลที่สุดสำหรับสมมติฐาน endosomal-lysosomal, สมมติฐาน neuroinflammation และ amyloid cascade hypothesis เพื่อรวมกันในบางจุดเป็นทฤษฎีที่ใหญ่ขึ้น “คุณสามารถโกนสิ่งนี้ให้ Occam ได้” เขากล่าว

นัยยะของการมีมุมมองที่กว้างขึ้นนี้อาจไปไกลกว่าขอบเขตของอัลไซเมอร์ เบาะแสที่รวบรวมได้จากโรคอัลไซเมอร์สามารถช่วยให้เราเข้าใจความผิดปกติของระบบประสาทอื่น ๆ เช่น โรคพาร์กินสันและเส้นโลหิตตีบด้านข้างของกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS หรือโรค Lou Gehrig's) และอายุที่มากขึ้น สิ่งที่ตรงกันข้ามอาจนำไปใช้ได้เช่นกัน: Weaver มักจะอ่านวรรณกรรมของ ALS และ Parkinson เช่นกัน โดยหวังว่าข้อมูลเชิงลึกของพวกเขา "จะพลิกกลับไปสู่โลกของเรา" เขากล่าว

ยาใหม่ ทฤษฎีใหม่

ความกระตือรือร้นในการอธิบายนอกเหนือจากสมมติฐานของแอมีลอยด์คาสเคดไม่ได้หมายความว่าผู้คนหมดความสนใจในยาต้านแอมีลอยด์ที่กำลังทดสอบอยู่ Aisen และนักวิจัยคนอื่นๆ หลายคนยังคงมองโลกในแง่ดีว่าเราสามารถสร้างความสำเร็จในระดับปานกลางของ lecanemab ได้ แม้ว่ายาจะระบุเพียงส่วนหนึ่งของสิ่งที่ผิดปกติในโรคอัลไซเมอร์ แต่การปรับปรุงใด ๆ อาจเป็นเส้นชีวิตสำหรับผู้ป่วย

“ผู้ป่วยต้องการบางอย่าง” Weaver กล่าว “และฉันหวังเป็นอย่างยิ่งว่าหนึ่งใน [ความคิด] เหล่านี้จะถูกต้อง”

หลังจากล้มเหลวในการใช้ยาเป็นเวลาหลายปี ผลลัพธ์ของ lecanemab เป็นข่าวที่น่ายินดีสำหรับฮาร์ดี เขาบินจากลอนดอนไปซานฟรานซิสโกเพื่อที่เขาจะได้เข้าร่วมเมื่อผลการวิจัยถูกนำเสนอในปลายเดือนพฤศจิกายนที่การประชุม Clinical Trials on Alzheimer's Disease เขาสามารถดูผลการแข่งขันจากที่บ้านทางออนไลน์ได้ แต่เขาต้องการเป็นส่วนหนึ่งของความตื่นเต้นและ "เพื่อฟังว่าคนอื่นคิดอย่างไรกับผลลัพธ์"

แม้ว่าฮาร์ดีจะช่วยตั้งสมมติฐานแอมีลอยด์คาสเคดเมื่อหลายสิบปีที่แล้วและยังคงเชื่อในพลังของมัน แต่เขาก็ยังเปิดกว้างอย่างมากต่อแนวคิดที่กำลังพัฒนา

ในปี 2013 ฮาร์ดีและทีมของเขาค้นพบว่าการกลายพันธุ์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันสามารถเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการในระยะหลังได้ ตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา เขาได้เปลี่ยนจุดสนใจของห้องปฏิบัติการไปศึกษาเรื่องไมโครเกลีย เขาสงสัยว่าการสะสมของแอมีลอยด์อาจกระตุ้นไมโครเกลียโดยตรงเพื่อทำให้เกิดการอักเสบที่เป็นอันตราย

สำหรับนักวิจัยหลายๆ คน ระบบภูมิคุ้มกันมีคำอธิบายที่ยืดหยุ่นและน่าสนใจสำหรับโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งเหมาะกับทั้งสมมติฐานของแอมีลอยด์และแนวคิดอื่นๆ รายงานในฉบับเดือนกรกฎาคม 2020 ของ Lancet ระบุปัจจัยเสี่ยงต่างๆ ที่เป็นที่รู้จักสำหรับภาวะสมองเสื่อม ตั้งแต่มลพิษทางอากาศ การบาดเจ็บที่ศีรษะซ้ำๆ ไปจนถึงการติดเชื้อในระบบ “ฉันหมายความว่ามันดำเนินต่อไปเรื่อย ๆ ” วีเวอร์กล่าว “กลางวันกับกลางคืนต่างกัน”

เขากล่าวต่อว่าสายใยที่เชื่อมโยงพวกเขาคือระบบภูมิคุ้มกัน หากคุณเอาหัวโขกและทำลายเนื้อเยื่อ ระบบภูมิคุ้มกันจะเข้าไปจัดการสิ่งสกปรกนั้น หากคุณติดเชื้อไวรัส ระบบภูมิคุ้มกันของคุณจะตื่นขึ้นเพื่อต่อสู้กับมัน มลพิษทางอากาศกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันและทำให้เกิดการอักเสบ การศึกษาแสดงให้เห็นว่าแม้แต่ความโดดเดี่ยวทางสังคมก็สามารถนำไปสู่การอักเสบของสมอง และภาวะซึมเศร้าเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ทราบกันดีสำหรับภาวะสมองเสื่อม Weaver กล่าว

ระบบภูมิคุ้มกันยังเชื่อมต่ออย่างใกล้ชิดกับระบบไลโซโซม Young กล่าวว่า "วิธีที่เซลล์ใช้เส้นทาง lysosomal เพื่อเข้าสู่ภายใน ย่อยสลายหรือรีไซเคิลโปรตีนมีความสำคัญต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อระบบประสาท" Young กล่าว

แต่โครงข่ายเอ็นโดโซม-ไลโซโซมยังได้รับการปรับแต่งอย่างละเอียดและมีชิ้นส่วนเคลื่อนไหวจำนวนมากที่ทำงานแตกต่างกันในเซลล์ประเภทต่างๆ นั่นทำให้กำหนดเป้าหมายได้ยากขึ้น Young กล่าว ถึงกระนั้น เธอก็ยังหวังว่าจะมีการทดลองทางคลินิกใหม่ๆ ที่พุ่งเป้าไปที่เครือข่ายนี้ในอีกไม่กี่ปีข้างหน้า Young, Small และ Nixon กำลังทำงานเพื่อกำหนดเป้าหมายด้านต่างๆ ของเครือข่ายนี้

เสน่ห์อย่างหนึ่งของสมมติฐานแอมีลอยด์แคสเคดคือการเสนอวิธีแก้ปัญหาอย่างง่ายสำหรับโรคอัลไซเมอร์ สมมติฐานอื่นๆ บางข้อทำให้เกิดความซับซ้อนขึ้นอีกระดับหนึ่ง แต่ดูเหมือนว่านักวิทยาศาสตร์และสตาร์ทอัพจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ ดูเหมือนจะเต็มใจที่จะจัดการกับความซับซ้อนนี้

รอการบรรเทา

Travaglini กลับไปทำการวิจัยเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ในช่วงปลายของงานปริญญาเอกของเขา ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2021 เขาเริ่มต้นที่สถาบันอัลเลน โดยกลั่นกรองตัวอย่างสมองจากผู้ที่เสียชีวิตด้วยโรคนี้ เขาและทีมงานของเขากำลังรวบรวม Atlas เซลล์โรคอัลไซเมอร์ซีแอตเติล - การอ้างอิงที่จะให้รายละเอียดเกี่ยวกับผลกระทบของโรคต่อเซลล์ที่หลากหลายของสมอง ในส่วนหนึ่งของงานนั้น พวกเขากำลังวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของเซลล์มากกว่าร้อยชนิดในเยื่อหุ้มสมองระหว่างการลุกลามของโรคอัลไซเมอร์

Travaglini กล่าวว่า "ใบหน้าของเซลล์ของโรคมีความสำคัญมากเพราะมันทำให้การเปลี่ยนแปลงและสมมติฐานของโมเลกุลเหล่านี้ทั้งหมดอยู่ในบริบทของเซลล์ที่เกิดขึ้นจริง" Travaglini กล่าว หากคุณใส่อะไมลอยด์หรือโปรตีนเอกภาพบนเซลล์ในจาน เซลล์จะเริ่มเสื่อมและตาย "แต่ยังไม่ชัดเจนว่าเซลล์ชนิดต่างๆ มีการเปลี่ยนแปลงอย่างไร"

งานของเขาได้นำเสนอข้อมูลเชิงลึกที่น่าสนใจ เช่น ข้อเท็จจริงที่ว่าเซลล์ประสาทที่เสี่ยงต่อโรคมากที่สุดคือเซลล์ที่สร้างการเชื่อมต่อที่ยาวเป็นพิเศษทั่วเปลือกสมอง ซึ่งเป็นที่ซึ่งความสามารถในการรับรู้ส่วนใหญ่ของเราเกิดขึ้น บางอย่างเกี่ยวกับเซลล์ชนิดนั้นอาจทำให้ไวต่อโรคมากขึ้น เขากล่าว

Travaglini และเพื่อนร่วมงานของเขายังเห็นการเพิ่มจำนวนของเซลล์เช่น microglia ซึ่งเป็นการเพิ่มหลักฐานเพิ่มเติมให้กับแนวคิดที่ว่าการอักเสบของระบบประสาทเป็นส่วนสำคัญของกระบวนการนี้ พวกเขายังได้ค้นพบยีนจำนวนหนึ่งที่แสดงออกอย่างไม่เหมาะสมในสมองของผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ รวมถึงยีนที่เชื่อมโยงกับเครือข่ายไลโซโซม-เอนโดโซม ในที่สุดงานของพวกเขาสามารถช่วยเปิดเผยเวลาที่มีสิ่งผิดปกติในเซลล์เฉพาะเจาะจงซึ่งแยกแยะความลึกลับที่ยิ่งใหญ่ที่สุดอย่างหนึ่งของโรค

Travaglini พยายามไปเยี่ยมปู่ย่าตายายของเขาให้บ่อยที่สุดเท่าที่จะทำได้ เมื่อไม่นานมานี้ คุณยายของเขาต้องถูกย้ายเข้าไปอยู่ในบ้านแห่งความทรงจำที่มีคนอาศัยอยู่ ปู่ของเขาก็ไปด้วย “เขาอยากอยู่กับเธอ” ทราวากลินีกล่าว

พวกเขาเป็นเพื่อนที่มั่นคงตั้งแต่พบกันที่ฟิลาเดลเฟียในวิทยาลัย พวกเขาแต่งงานกันเมื่อ 60 ปีที่แล้วในญี่ปุ่นซึ่งเขาประจำการรับราชการทหาร เป็นเรื่องยากสำหรับเขาเสมอที่จะเห็นเธอหลุดมือไป แต่เมื่อเร็ว ๆ นี้มันยากยิ่งกว่าเมื่อเขาได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคสมองเสื่อมแม้ว่าจะไม่ใช่อัลไซเมอร์ก็ตาม เขาจะพูดถึงเธอด้วยความรัก แต่หลังจากนั้นก็เสริมว่า “เธอไม่ได้ชอบฉันแล้วจริงๆ” ทราวากลินีกล่าว ครอบครัวจะเตือนเขาว่าไม่จริง นั่นคือโรค

เช้าตรู่ของวันที่ 1 ธันวาคม คุณย่าของ Travaglini เสียชีวิต เธออายุ 91 ปี

โรคอัลไซเมอร์ของเธอพัฒนาไปไกลเกินกว่าที่เธอจะเข้าใจว่าหลานชายของเธอกำลังทำอะไรอยู่ แต่อย่างน้อยปู่ของเขาก็มีโอกาสรู้ว่าทราวากลินีทำการวิจัยเกี่ยวกับโรคสมองเสื่อม “เขาภูมิใจกับสิ่งนั้นจริงๆ” ทราวากลินีกล่าว

การสนับสนุนจากครอบครัวมีความสำคัญต่อนักวิจัยอย่าง Travaglini มากกว่าหนึ่งวิธี หลายล้านครอบครัวอาสาสมัครเพื่อช่วยทดสอบยาใหม่และแนวคิดใหม่ ๆ เพื่อพัฒนาความเข้าใจเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ โดยทราบดีว่าผลลัพธ์ไม่น่าจะเกิดขึ้นเร็วพอที่จะช่วยเหลือพวกเขาได้

จนกว่าจะพบการรักษาที่มีประสิทธิภาพ Patira จะยังคงรักษาผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมในความดูแลของเธอต่อไป โดยจับมือพวกเขาตลอดการเดินทางและช่วยนำทางความสัมพันธ์ที่พัฒนาไปกับครอบครัวของพวกเขา ความกลัวที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของผู้ป่วยของเธอคือพวกเขาจะจำหลานไม่ได้อีกต่อไป “มันเจ็บปวดที่ต้องคิดด้วยตัวเอง” เธอกล่าว “และนั่นก็เจ็บปวดที่ต้องคิดถึงคนที่รัก”

การวิจัยในสาขานี้ ซึ่งขณะนี้เปิดรับทางเลือกอื่นๆ มากขึ้น จะยังคงเดินหน้าต่อไป มีทั้งข่าวดีและข่าวร้าย “แม้การศึกษาไม่ได้ผล แต่คุณได้เรียนรู้บางอย่างจากความล้มเหลว” ภาทิรากล่าว “มันน่าผิดหวังในฐานะแพทย์ แต่ก็ดีสำหรับวิทยาศาสตร์”

'แครอลรู้ความหมาย'

ไม่นานหลังจากที่ฮาร์ดี้ค้นพบว่า APP ยีนเป็นสาเหตุที่ครอบครัวของเธอป่วยด้วยโรคอัลไซเมอร์ แครอล เจนนิงส์ลาออกจากงานครูเพื่อทำงานเต็มเวลาสนับสนุนและสนับสนุนการวิจัยโรคอัลไซเมอร์ ในทศวรรษต่อมา เธอทำงานอย่างใกล้ชิดกับฮาร์ดี้และนักวิจัยคนอื่นๆ ที่มหาวิทยาลัยคอลเลจลอนดอน

เจนนิงส์ไม่เคยทำการทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับ APP การกลายพันธุ์ที่ทำให้พ่อ ป้า 11 คน และลุง 30 คนจาก XNUMX คนในครอบครัวของเธอเป็นโรคอัลไซเมอร์ “เธอไม่คิดว่ามันคุ้มค่า เพราะไม่มีอะไรที่เราสามารถทำได้” สจวร์ต เจนนิงส์ สามีของแครอล ซึ่งเป็นรัฐมนตรีและนักประวัติศาสตร์เมธอดิสต์กล่าว “เธอจะบอกว่า 'พรุ่งนี้ฉันอาจโดนรถเมล์ทับได้ ทำไมต้องกังวลกับสิ่งที่จะเกิดขึ้นในอีก XNUMX ปีข้างหน้า'” ลูกทั้งสองของพวกเขาก็ไม่ได้รับการทดสอบเช่นกัน

ในปี 2012 Carol Jennings ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคอัลไซเมอร์ เธออายุ 58 ปี

Carol Jennings เป็นหนึ่งในคนส่วนน้อยที่นักวิจัยสามารถมองและบอกได้ว่าทำไมสมองของเธอจึงเสื่อมลง สมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ส่วนใหญ่ ซึ่งโรคนี้ไม่ได้เชื่อมโยงกับยีนใดยีนหนึ่ง จะเปิดรับการตีความมากกว่า

Stuart Jennings กล่าวว่า "สิ่งที่น่าสนใจคืออาการเริ่มแรก [นั้น] สิ่งที่เธอทำแย่แย่ลง “เราทุกคนเคยล้อเล่นว่าเธออาจหลงทางจากห้องนอนไปห้องน้ำได้” ในที่สุดมันก็กลายเป็นจริงอย่างแท้จริง เธอผัดวันประกันพรุ่งอยู่เสมอ แต่เธอก็กลายเป็นคนในนาทีสุดท้าย

จากนั้นของที่เธอถนัดอย่างการแพ็คของและจัดระเบียบก็เริ่มทรุดโทรมลง ต้องใช้เวลาหลายปีกว่าจะได้รับการวินิจฉัยอย่างเป็นทางการ แต่เมื่อเธอวินิจฉัยแล้ว สองสามวันแรกก็เจ็บปวด สจวร์ตกล่าวว่า “แครอลรู้ว่าผลที่ตามมาคืออะไร”

เธอจึงเริ่มออกคำสั่ง เมื่อเธอเสียชีวิต เธอบอกกับ Stuart ว่าสมองของเธอต้องถูกนำไปบริจาคให้กับธนาคารสมองที่ดำเนินการโดยทีมที่ University College London เช่นเดียวกับที่สมองของสมาชิกครอบครัวคนอื่นๆ ของเธอได้รับความทุกข์ยาก เธอบอกเขาว่าเขาไม่ต้องเก็บเธอไว้ที่บ้านถ้าเขารับมือไม่ได้ แต่เขาต้องรักษาเธอให้สะอาด รายละเอียดเล็กน้อยทั้งหมดถูกรีดออก “เธอยอดเยี่ยมมาก เธอจัดการมันทั้งหมด ฉันแค่สนับสนุนเธอจริงๆ” สจวร์ตกล่าว

เขาจัดการให้เธออยู่ที่บ้านได้ และนักวิจัยของ UCL ยังคงติดตามครอบครัวเจนนิงส์ต่อไป จอห์น ลูกชายของแครอลและสจวร์ตก็ทำงานใกล้ชิดกับพวกเขาเช่นกัน

ขณะที่เขาพูดผ่าน Zoom บางครั้ง Stuart ก็ตบหัวของ Carol จากที่นั่งข้างๆ เธอ ขณะที่เธอนอนอยู่บนเตียงด้วยความหนาวเย็น เนื่องจากเธอเป็นโรคอัลไซเมอร์ เธอจึงไม่สามารถลุกจากเตียงหรือพูดคุยได้อีกต่อไป นอกจากให้คำตอบว่าใช่หรือไม่ใช่สำหรับคำถามบางอย่าง ในระหว่างการสนทนา เธอหลับๆตื่นๆ—แต่เมื่อเธอตื่นขึ้นและดูการสัมภาษณ์ เธอไม่รู้สึกว่าเธอเงียบ

บางทีในช่วงเวลานั้น ส่วนหนึ่งของเธออาจกลับมาบนเวทีเพื่อบรรยายเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ เรียบเรียงคำพูดอย่างสบายๆ สร้างแรงบันดาลใจและทำให้ผู้ชมหวาดกลัว ในการพูดคุยของเธอ เธอจะเน้นย้ำแนวคิดที่ว่า “นี่เป็นเรื่องของครอบครัว ไม่ใช่เกี่ยวกับหลอดทดลองและห้องทดลอง” สจวร์ตกล่าว “นั่นค่อนข้างทรงพลัง ฉันคิดว่า เพื่อให้พนักงานขายยาได้ยิน”

แครอลไม่ได้กังวลว่าการรักษาที่ปรับเปลี่ยนตามโรคนั้นไม่สามารถช่วยเธอได้ทันเวลา สำหรับเธอแล้ว นั่นเป็นเพียงจุดเล็กๆ “แครอลทำงานบนหลักการเสมอว่ามันเพื่อเด็กและคนรุ่นต่อไป” สจวร์ตกล่าว