Tüm canlı hücreler, enerjik elektronları zarın bir tarafından diğer tarafına yönlendirerek kendilerine güç sağlar. Bunu sağlayan membran temelli mekanizmalar da bir anlamda genetik kod kadar yaşamın evrensel bir özelliğidir. Ancak genetik koddan farklı olarak bu mekanizmalar her yerde aynı değildir: En basit iki hücre kategorisi olan bakteriler ve arkeler, enerji üretmek için kimyasal ve yapısal olarak birbirine benzemeyen zarlara ve protein komplekslerine sahiptir. Bu farklılıklar, ilk hücrelerin enerji ihtiyacını nasıl karşıladıklarını tahmin etmeyi zorlaştırmaktadır.
Bu gizem yol açtı Nick LaneUniversity College London'da evrimsel biyokimya profesörü olan , yaşamın kökeni hakkında alışılmışın dışında bir hipoteze. Ya yaşam, bildiğimiz haliyle hücreler evrimleşirken ilkel bir metabolizma biçimini destekleyen, küçük bariyerler boyunca elektrokimyasal değişimlerin doğal olarak meydana geldiği jeolojik bir ortamda ortaya çıktıysa? Bunun mümkün olabileceği bir yer kendini akla getirdi: derin deniz tabanındaki alkali hidrotermal menfezler, neredeyse mineralize süngerlere benzeyen oldukça gözenekli kaya oluşumlarının içinde.
Lane bu provokatif fikri şu şekilde araştırdı: çeşitli derginin kâğıtlarve bazı kitaplarında buna değinmiştir. Hayati Soru, burada şöyle yazdı: "Karbon ve enerji metabolizması, tam da havalandırma deliklerinin ücretsiz olarak sağladığı proton basamakları tarafından yönlendiriliyor." Son kitabında bu fikri kamuoyu için daha ayrıntılı olarak anlatıyor: Transformer: Yaşam ve Ölümün Derin Kimyası. Ona göre metabolizma yaşamın merkezindedir ve genetik bilgi metabolizmadan doğal olarak ortaya çıkar. Lane, bu tersine dönüşün sonuçlarının, kanser ve yaşlanmanın doğası da dahil olmak üzere biyolojideki hemen hemen her büyük gizemi ilgilendirdiğine inanıyor.
Lane'in teorisi hâlâ yaşamın kökeni araştırmaları gibi dağınık bir alanda yer alan pek çok teoriden yalnızca biri. Bilim adamlarının çoğu olmasa da çoğu, yaşamın onunla başladığı teorilerini savunuyor. kendini kopyalayan karışımlar of RNA ve diğer moleküllerve güneş ışığıyla beslenerek Dünya yüzeyinde veya yakınında ortaya çıktı. Yaşam potası olarak hidrotermal menfezlerle ilgili çalışmalar son yıllarda hızla arttı, ancak bazıları bu çalışmaları destekliyor. tatlı sudaki volkanik menfezler, deniz tabanındaki derin havalandırma delikleri değil. Yine de Lane'in açıklaması yaşamın nasıl başladığına ilişkin tüm soruları yanıtlamasa da, proteinlerin ve diğer temel biyomoleküllerin enerji yoğun sentezinin nasıl meydana gelmiş olabileceğine ilişkin zor sorulara değiniyor.
Enerji ihtiyacının yaşamın evrimini nasıl etkilediğine ve kısıtladığına ilişkin araştırmalar, hem bir bilim insanı (hakemli dergilerde 100'den fazla makalesi bulunan) hem de bir bilim yazarı olarak Lane'in kariyerinin her zaman merkezi bir teması olmuştur. Lane, yaşam bilimlerine yaptığı katkılardan dolayı 2015 Biyokimya Topluluğu Ödülü'nü aldı ve 2016'da Londra Kraliyet Topluluğu ona, Michael Faraday Ödülü bilimi halka aktarmada mükemmellik için.
Kuantum Geçtiğimiz günlerde Lane ile Londra'daki evinde video konferans aracılığıyla konuştu. Röportaj, netlik sağlamak amacıyla kısaltıldı ve düzenlendi.
Kitabınız enerji ve madde akışının yaşamın evrimini yapılandırdığını ve metabolizmanın bu şekilde gerçekleştiğini savunuyor. "genlerin var olmasını sağlar.başlıklı bir kılavuz yayınladı İlk olarak genetik bilginin değil, metabolizmanın evrimleştiğini düşünmenin en zorlayıcı nedeni nedir?
"Önce bilgi" şeklindeki saf görüş, çevredeki bazı süreçlerin nükleotidler oluşturduğu ve nükleotidlerin polimer zincirlerine bağlanmalarını sağlayan bir süreçten geçtiği RNA dünyasıdır. Sonra bir RNA popülasyonumuz var ve onlar her şeyi icat ediyorlar çünkü hem reaksiyonları katalize etme hem de kendilerini kopyalama yeteneğine sahipler. Peki RNA'lar tüm metabolizmayı, hücreleri, uzaysal yapıyı vb. nasıl icat etti? Aslında genler bugün bile bunu yapmıyor. Hücreler hücrelerden gelir ve genler de birlikte hareket eder. Peki neden genler bunu en başta yapsın ki?
Peki bunu nasıl yapacaklardı? Diyelim ki biyokimyasal bir yolda 10 adım var ve herhangi bir adımın tek başına pek bir faydası yok. Bir yoldaki her ürünün gelişmesi için faydalı olması gerekir, ancak durum böyle değildir. Tek bir yolu bile geliştirmek çok zor görünüyor.
Alternatif nedir?
Bunun alternatifi ise bu şeylerin uygun koşullar altında kendiliğinden gerçekleşmesi ve tüm yol boyunca bir ara maddeden bir sonraki ara maddeye çok küçük miktarlarda karşılıklı dönüşüm elde etmenizdir. Çok fazla olmazdı ve enzim katalizli reaksiyonlarla karşılaştırıldığında çok hızlı olmazdı ama orada olurdu. Daha sonraki bir aşamada bir gen ortaya çıktığında, bu adımlardan herhangi birini katalize edebilir ve bu da tüm yolu hızlandırma eğiliminde olacaktır.
Bu sorunu çok daha kolay hale getirir. Ama aynı zamanda bu yoldaki tüm kimyanın tercih edilmesi gerektiğine dair sinir bozucu bir tahminde de bulunuyor. Ve sonra bunu başka bir yol ve başka bir yol için söylüyorsunuz ve genlerin yokluğunda biyokimyanın çekirdeğinin termodinamik olarak tercih edildiği fikri giderek daha korkutucu bir önerme haline geliyor.
Altı ya da yedi yıl önce bu, sürdürülmesi kolay bir pozisyon değildi çünkü buna dair hiçbir kanıt yoktu aslında. Ancak o zamandan bu yana, bu yollardan en az üç veya dördünün laboratuvarda kendiliğinden ve düşük seviyelerde gerçekleştiği gösterildi. Tüm yollar tamamlanmamıştır ancak ara adımlar meydana gelir. Zaten oldukça gelişmiş bir proto-metabolizmaya sahip olduğumuz bir dünyada genlerin ortaya çıktığını söylemek mantıksız bir durum gibi görünmeye başlıyor.
Derin deniz hidrotermal menfezlerinde proto-metabolizmanın nasıl evrimleşmiş olabileceğinden bahsedelim. Havalandırma ortamının, Krebs döngüsü dediğimiz, karbonhidratlardan, yağlardan ve proteinlerden enerji elde eden metabolik sürecin başlangıcını desteklediğini düşündüren şey nedir?
Hayatın neyle başladığıyla başlayalım: Kolayca reaksiyona girmeyen hidrojen ve karbondioksit. Hayat onların nasıl tepki vermesini sağlıyor? Mitokondride ve bazı bakterilerde gördüğümüz gibi, yaşam, elektronları hidrojenden ferredoksin gibi demir sülfür proteinlerine aktarmak için zardaki bir elektrik yükünü kullanır. Antik proteinlerin kalbinde yer alan bu küçük demir iyonları ve kükürt iyonları kümeleri, küçük mineraller gibidir. Bu mineralleri hidrotermal menfezlerden alıyorsunuz, ayrıca karbondioksit ve hidrojen de elde ediyorsunuz ve hatta gözenekli kayanın içinde üzerlerinde elektrik yükü bulunan ince bariyerler bile var.
Soru şu: Havalandırma deliklerindeki bu yapı, karbondioksit ve hidrojen arasındaki reaksiyonu etkili bir şekilde tetikliyor mu? Ve son bir veya iki yıldır laboratuvarda bulduğumuz cevap evet, gerçekten öyle. Çok fazla bir şey elde edemiyoruz, ancak sürecimizi optimize etmeye başladıkça daha fazlasını elde ediyoruz ve üretildiğini gördüğümüz şey Krebs döngüsü ara maddeleridir. Ve eğer içine biraz nitrojen koyarsanız, yaşamın kullandığı amino asitlerin aynısını elde edersiniz.
Yani bu kimya termodinamik olarak tercih edilir. Dirençli olan sadece bu ilk adımlardır, ancak hidrotermal menfezdeki elektrik yükleri bu ilk adımın önündeki engeli azaltıyor gibi görünüyor, böylece gerisi gerçekleşebilir. Aslında sahip olduğunuz şey, bu elektrokimyasal reaksiyondan geçen, ortamdaki gazları daha organik moleküllere dönüştüren, hücre benzeri gözeneklere sokulduğunu, kendilerini hücre benzeri varlıklar halinde yapılandırdığını ve daha fazlasını yaptığını hayal edebileceğiniz sürekli bir hidrotermal sıvı akışıdır. kendilerinin. Bu çok kaba bir büyüme şeklidir, ancak bu anlamda gerçekçidir.
Peki o zaman bu ilk proto-hücreler, hidrotermal menfezlerde karşılıksız olarak elde ettikleri proton gradyanlarından nasıl bağımsız hale geldi?
Bunların çoğu spekülatif olmaya devam ediyor, ancak görünen o ki cevap, bağımsız olmak için genlere ihtiyacınız var. Dolayısıyla bu temel bir sorudur: Genler nerede ve ne zaman devreye giriyor?
Teorik olarak, rastgele RNA dizileri eklerseniz ve buradaki nükleotidlerin polimerleşebileceğini varsayarsanız, küçük nükleotid zincirleri elde edeceğinizi gösterdik. Diyelim ki yedi ya da sekiz rastgele harf uzunluğunda, içinde hiçbir bilgi kodlanmamış. Bunun size gerçekten yardımcı olabilmesinin iki yolu var. Birincisi, daha fazla RNA için bir şablon görevi görmesi: Aynı dizinin tam bir kopyasını, o dizide hiçbir bilgi olmasa bile şablon haline getirme yeteneğine sahip. Ancak prensipte yapabileceği ikinci şey, amino asitler için kalıp görevi görmesidir. Amino asitler ve RNA'daki harfler arasında spesifik olmayan biyofiziksel etkileşim modelleri vardır; hidrofobik amino asitlerin hidrofobik bazlarla etkileşime girme olasılığı daha yüksektir.
Yani rastgele olmayan bir peptit üreten rastgele bir RNA dizisine sahipsiniz. Ve bu rastgele olmayan peptid şans eseri büyüyen bir proto-hücrede bazı işlevlere sahip olabilir. Hücrenin daha iyi veya daha kötü büyümesini sağlayabilir; RNA'nın kendisini kopyalamasına yardımcı olabilir; kofaktörlere bağlanabilir. Daha sonra bu peptit ve ona yol açan RNA dizisi için seçim yapılır. Her ne kadar çok ilkel bir sistem olsa da bu, genler, bilgi ve doğal seçilim dünyasına yeni girdiğimiz anlamına geliyor.
Bilginin olmadığı bir sistemden, bilginin olduğu bir sisteme geçtik ve sistemin kendisinde neredeyse hiçbir değişiklik olmadı. Yaptığımız tek şey rastgele RNA'yı tanıtmak. Peki bu doğru mu? En güzel fikirlerin çirkin gerçeklerle yok edilebileceğini söylüyorlar. Doğru olmayabilir ama açıklama gücü o kadar yüksek ki, bunun doğru olmadığına inanamıyorum.
Yani hidrotermal menfezlerde bazı Krebs döngüsü ara maddeleri elde ediyoruz. Ama sonra nasıl hepsi bir döngü halinde bir araya geldi? Bunun doğrusal bir reaksiyon zinciri yerine bir döngü olarak işlemesi anlamlı mı?
Genellikle aynı enerji üreten reaksiyonları tekrar tekrar gerçekleştiren Krebs döngüsüne odaklanırız. Ancak Krebs döngüsü her iki yönde de çalışabilir. Mitokondrimizde, enerji için bir zar üzerinde elektrik yükü oluşturmak üzere ara moleküllerden karbondioksit ve hidrojeni ayırır. Ancak pek çok eski bakteride tam tersini yapar: Büyüme için gerekli amino asitlerin yapımı için öncüler haline gelen ara ürünleri oluşturmak amacıyla karbondioksit ve hidrojenle reaksiyonları yönlendirmek için zardaki elektrik yükünü kullanır.
Ve bu sadece eski bakterilerde geçerli değil; hücrelerimiz de biyosentez için hâlâ Krebs döngüsünü kullanıyor. 1940'lardan beri Krebs döngüsünün hücrelerimizde bazen geriye doğru işleyebildiğini ve ara moleküllerinin bazen amino asit yapımında öncü olarak kullanıldığını biliyorduk. Mitokondrilerimiz, hücrelerimizin ihtiyaçlarına göre enerji üretimi ve biyosentez olmak üzere iki karşıt süreci dengeliyor. Bu konuda bir çeşit yin ve yang var.
Krebs döngüsü, ilk keşfedildiği güvercinlerin uçuş kasları gibi en yüksek enerjiye sahip hücreler dışında hiçbir zaman gerçek bir döngü olarak işlemedi. Çoğu hücrede, Krebs döngüsü bir döngüden çok bir dolambaçlı döneme benzer; nesnelerin farklı noktalardan girip çıkmasıyla. Ve bu her iki yöne de gidebilen bir döner kavşak, dolayısıyla biraz karışık.
Oksijenin yükselişi, metabolik akışın tercih edilen yönü ve ilk çok hücreli hayvanların evrimi ile nasıl bağlantılıydı?
İlk hayvanlar, çoğu zaman oksijen seviyelerinin çok düşük olduğu zamanlarda evrimleşiyor gibi görünüyor. Kanalizasyondaki gazlar gibi sülfürle dolu çamurun içinde sürünüyorlardı. Bu ilk solucanların sürünmek için biraz oksijene ihtiyacı vardı, ama aynı zamanda tüm bu sülfürü zehirden arındırmaları ve çevrelerindeki çok miktarda karbondioksitle baş etmeleri de gerekiyordu.
Bunu yapmanın tek yolunun, farklı işler yapan farklı doku türlerine sahip olmak olduğu aklıma geldi. Emeklemeye başlar başlamaz kaslara ve bir tür solunum sistemine ihtiyacınız olur. Bu iki farklı doku türüdür; biri oksijeni tutmalı ve ihtiyaç duyulduğunda bunu sağlamalıdır, diğeri ise oksijen yokluğunda çalışmaya çalışır. Biyokimyalarını farklı şekillerde, Krebs döngüsü boyunca farklı akışlarla yapmak zorundalar. Aynı anda iki veya üç şeyi yapmak zorunda kalıyorsun.
Bunun tersine, Ediacaran faunası adı verilen gizemli basit organizmalar grubu vardı. Okyanusun yaklaşık 200 metre derinliğinde yaşadılar ve yaklaşık 540 milyon yıl önce, ortamdaki oksijen seviyesinin düştüğü Kambriyen patlamasından hemen önce soyları tükendi. Ediacaran faunasında çok fazla doku farklılaşması yoktu ve biyokimyasal olarak aynı anda yalnızca tek bir şey yapabiliyorlardı. Kambriyen'den hemen önce oksijen seviyeleri düştüğünde yeni ortamlara uyum sağlayamadılar.
Ancak birden fazla dokuya sahip olduğunuzda işleri paralel olarak yapabilirsiniz. Bu dokunun ne yaptığını o dokunun ne yaptığıyla dengeleyebilirsiniz. Enerji ve biyosentezi aynı anda eşit derecede kolay bir şekilde yapamazsınız; birini veya diğerini yapmak daha kolaydır. Bu da bizi farklı dokularda farklı metabolizmalara sahip olmaya zorluyor.
Yani doku farklılaşması sadece “Bu karaciğere dönüşecek” ya da “Bu sinir dokusuna dönüşecek” diyen genlere sahip olmaktan ibaret değil. Daha önce mümkün olmayan yaşam tarzlarına olanak sağladı ve ilk solucanların diğer her şeyi öldüren kötü koşullardan kurtulmasına olanak sağladı. Bundan sonra Kambriyen patlaması yaşandı. Oksijen seviyeleri nihayet yükseldiğinde, birden fazla dokuya sahip bu yüceltilmiş solucanlar aniden şehirdeki tek gösteri haline geldi.
Bu, kanser hakkındaki bazı fikirlerinizle bağlantılıdır. 1970'lerden bu yana kanserleri tedavi etmek ve önlemek için çalışan biyomedikal kuruluşların çoğu onkogenlere odaklandı. Ancak siz kanserin genomik bir hastalık değil, metabolik bir hastalık olduğunu savunuyorsunuz. Bana nedenini açıklayabilir misin?
Yaklaşık 10 yıl önce kanser topluluğu, bazı kanserlerde mutasyonların Krebs döngüsünün bazı kısımlarının geriye doğru gitmesine yol açabileceğinin keşfi karşısında hayrete düşmüştü. Oldukça şok edici oldu çünkü Krebs döngüsünün genellikle yalnızca enerji üretmek için ileri doğru döndüğü öğretildi. Ancak bir kanser hücresinin enerjiye ihtiyacı olsa da aslında büyümek için karbon bazlı yapı taşlarına daha da fazla ihtiyaç duyduğu ortaya çıktı. Böylece tüm onkoloji alanı, Krebs döngüsünün bu tersine çevrilmesini, kanser hücrelerinin büyümesine yardımcı olan bir tür metabolik yeniden bağlantı olarak görmeye başladı.
Bu keşif aynı zamanda kanser hücrelerinin öncelikle aerobik glikoliz adı verilen süreçle büyüdüğü gerçeğinin de yeniden yorumlanmasına neden oldu. Aslında kanser hücreleri, oksijen varlığında bile solunum için mitokondrilerindeki oksijeni yakmaktan, maya hücreleri gibi enerji için fermente olmaya geçiş yapar. Otto Warburg yaklaşık 100 yıl önce bunu bildirdiğinde enerji tarafına odaklanmıştı. Ancak kanser topluluğu artık bu değişimin büyümeyle ilgili olduğunu görüyor. Enerji için aerobik glikolize geçiş yapan kanser hücreleri, mitokondrilerini başka amaçlar için serbest bırakır. Kanser hücrelerinde yaşamın yapı taşlarını oluşturan biyosentetik mitokondri bulunur.
Kanserlerde onkogen mutasyonlarını gördüğünüz doğrudur. Ancak kanserler, hücreleri durmadan büyümeye zorlayan genetik olarak deterministik bir mutasyondan kaynaklanmıyor. Büyüme için uygun bir ortam sağlamak açısından metabolizma da önemlidir. Büyüme bu anlamda genlerden önce gelir.
Yaşlandıkça bizi kansere karşı daha savunmasız kılan şey mutasyonların birikmesi değilse nedir?
Bence Krebs döngüsünü yavaşlatan solunumdaki herhangi bir hasar, bunun biyosenteze dönüş olasılığını artırıyor. Yaşlandıkça ve her türlü hücresel hasarı biriktirdikçe, metabolizmamızın bu merkezi kısmının geriye doğru gitmeye başlaması veya o kadar etkili bir şekilde ileri gitmemesi daha muhtemel olabilir. Bu, daha az enerjiye sahip olacağımız anlamına gelir; bu, nefesle verdiğimiz karbondioksiti tekrar organik moleküllere dönüştürmeye başladığımız için kilo almaya başlayacağımız anlamına gelir. Metabolizmamızın bu tür büyümeye yatkın olması nedeniyle kanser gibi hastalıklara yakalanma riskimiz artıyor.
Gerontoloji topluluğu 10 ila 20 yıldır bu doğrultuda konuşuyor. Yaşa bağlı hastalıklarda en büyük risk faktörü mutasyonlar değil; eski olmaktır. Yaşlanmanın altında yatan süreci çözebilirsek yaşa bağlı hastalıkların çoğunu tedavi edebiliriz. Pek çok açıdan heyecan verici derecede basit görünüyor. Gerçekten birdenbire 120 ya da 800 yaşına kadar mı yaşayacağız? Bunun yakın zamanda gerçekleşeceğini görmüyorum. Ama sonra soru şu: neden olmasın?
Neden yaşlanıyoruz? Artan hücresel hasara ne sebep olur?
Son beş ya da altı yılda Krebs döngüsü ara ürünlerinin güçlü sinyaller olduğunu keşfettik. Yani eğer döngü yavaşlar ve geriye doğru gitmeye başlarsa, o zaman ara maddeler biriktirmeye başlarız ve süksinat gibi şeyler mitokondriden dışarı sızmaya başlar. Binlerce geni açıp kapatıyorlar ve hücrelerin epigenetik durumunu değiştiriyorlar. Yaşlanma metabolizmanızın durumunu yansıtır.
Metabolizmanın vücudunuzdaki her bir hücrede saniyede, saniyeden saniyeye belki 20 milyar reaksiyon içerdiğini unutma eğilimindeyiz. Krebs döngüsünün tam kalbine kadar olan yol da dahil olmak üzere tüm bu yollarda sürekli olarak dönüşen moleküllerin hacmi çok büyük. Bu, amansız bir tepkiler nehridir. Akışını tersine çeviremeyiz ama belki de bunu bankalar arasında biraz daha iyi kanalize etmeyi umabiliriz.
