Üçlü negatif meme kanseri (TNBC), erken metastatik nüks ve daha kötü hasta sonuçlarıyla ilişkili agresif bir alt tiptir. Tümör, epitelyal-mezenkimal geçişin moleküler belirteçlerini eksprese eder, ancak in vivo spontan TNBC metastazı sırasındaki gerekliliği tam olarak anlaşılmamıştır.
Kaynaklı bilim adamları Johns Hopkins Tıbbı Başlangıçtaki tümöre tutunan kanser hücreleri ile uzak tümörleri oluşturacak şekilde yayılanlar arasında önemli moleküler farklılıklar tespit edildi.
Virginia DeAcetis Temel Bilim Araştırmaları Profesörü ve Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi Hücre Biyolojisi Bölümü Direktörü Andrew Ewald, Ph.D. şunları söyledi: "Üçlü negatif meme için uzun süredir yeni tedavi hedeflerine ve seçeneklerine ihtiyacımız vardı. kanserler. Bu kanserler genellikle teşhisten sonraki üç yıl içinde geri dönüyor ve diğer meme kanserleri için kullanılan tedaviler genellikle üçlü negatif sonuç için işe yaramıyor."
Bilim insanları çalışmayı fare modelleri ve insan dokuları üzerinde gerçekleştirdi. Bu kanser türü özellikle ölümcüldür çünkü yüzeyinde progesteron ve hormonlarla bağlantı kuran moleküler sinyaller yoktur. östrojenve ayrıca kanseri teşvik eden protein Her2-neu. En göğüs kanseri Günümüzdeki tedaviler bu belirteçleri hedef alarak onları üçlü negatif tümörleri olan kişiler için etkisiz hale getiriyor.
Bilim adamları bu çalışmada, üç farklı hücre türü arasında başlangıç veya birincil, üçlü negatif meme kanseri bölgeleri ve yayıldığı alanlar veya metastatik bölgeler arasındaki moleküler farklılıkları dikkatle gözlemlediler: fare modelleri, farelere implante edilen insan kanserleri ve örnekler Sekiz hastadan alınan hem primer hem de metastatik dokular.
gibi tekniklerin kullanılması makine öğrenmeHücresel görüntüleme ve biyokimyasal analizlerin ardından bilim insanları birincil ve metastatik kanserlerin genomik ifade modelleri arasındaki farklılıkları belirlediler.
Ewald şunları söyledi: "Çalışmamızdan elde edilen kötü haber, metastatik bölgelerdeki hücrelerin göç ve tedaviye direnç için süper optimize edilmiş olmasıdır. İyi haber şu ki, bu hücrelerin metastatik bölgelere göç etme ve gelişme zorluklarıyla başa çıkmak için ihtiyaç duyduğu, transkripsiyon faktörleri adı verilen birkaç protein belirledik. Bu transkripsiyon faktörlerini hedef alan yeni tedaviler tasarlayabiliriz."
Bilim adamları, insandaki üçlü negatif meme kanseri tümörleri implante edilen veya hastalığın fare versiyonuna sahip olacak şekilde değiştirilmiş farelerin hücrelerinde birçok ayırt edici özellik fark ettiler. En önemlisi, üçlü negatif meme kanseri hücrelerinin vücudun başka bir kısmındaki diğer dokulara yayılmasıyla hücrelerin iki hücresel özelliğe sahip olduğunu bulmuşlardır: daha iyi hareket ve hayatta kalma.
Bunu başarmak için meme kanseri hücreleri, mezenkimal hücrelerin göç etme ve yeni hücreler oluşturma kapasitesini artıran vimentin hücresel iskelet proteinini alır. Mezenkimal hücreler genellikle kemiklerde bulunan bir hücre türüdür. kemik iliği.
Kadherin adı verilen bir proteinin üretimi, üçlü negatif meme kanseri hücrelerine hayatta kalma faydaları sağlar. Protein tipik olarak organların kanallarını ve kaplamalarını kaplayan ve sıklıkla kendilerini yenileyen epitel hücrelerinde bulunur.
Bilim adamları, üçlü negatif meme kanseri hücreleri bu tür hayatta kalma ve göç nitelikleri kazandığında, hücresel durumlarını sözde hibrit epitelyal-mezenkimal (EMT) hücreler olarak sınıflandırırlar.
Johns Hopkins Kimmel Kanser Merkezi Bölüm Direktörü ve Kantitatif Bilimler Direktör Yardımcısı ve Yakınsama Enstitüsü Eş Direktörü Elana Fertig'in yardımıyla bilim adamları, hibrit EMT durumlarında yer alan molekülleri dikkatle gözlemlediler. Ayrıca, birincil tümörün istilasını ve metastatik bölgede bir koloni oluşumunu modelleyen hücre analizlerinde bireysel hücrelerin moleküler modellerini de izlediler.
Araştırmacılar, her hücrenin ifadesindeki kalıpları belirlemek için makine öğrenimi tekniklerini kullandılar. RNA, protein sentezinde yer alan DNA'nın bir akrabası. Araştırmacıların keşfettiği metastatik hücrelerin çoğunluğu, daha göçmen ve daha dirençli olan hibrit EMT durumuna dönüşüyor. Daha sonra bilim adamları, üçlü negatif maligniteli sekiz hastadan alınan örneklerde benzer durumları doğrulamak için aynı hastaların metastatik bölgelerindeki primer tümörleri ve dokuları incelediler.
Moleküler düzeyde metastatik hücrelerin çoğu, kanser hücresi istilasında veya koloni oluşumunda rol oynayan proteinlerin yapımını destekleyen, transkripsiyon faktörleri (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 ve Ovol1) adı verilen beş protein üretir.
Ewald şuraya, "Metastatik ve primer tümörler arasındaki moleküler farklılıklar muhtemelen metastatik tümör hücrelerinin mevcut tedavilere bu kadar dirençli olmasının nedenidir."
Bilim adamları artık metastatik kanser büyümesini durdurmak için transkripsiyon faktörlerinin genlerini veya bunların ortaya çıkardığı proteinleri bloke etmenin yollarını ve aynı moleküler ve hücresel değişikliklerin kolon, adrenal bezler, mide ve ince bağırsak gibi diğer kanserlerde de meydana gelip gelmediğini araştırıyorlar.
Dergi Referans:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth ve diğerleri. Üçlü negatif meme kanseri metastazı karmaşık epitelyal-mezenkimal geçiş dinamiklerini içerir ve vimentin gerektirir. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
