Вступ
Люди часто думають, що знають, що викликає хронічну депресію. Опитування показують, що понад 80% людей звинувачують у цьому «хімічний дисбаланс» у мозку. Ця ідея широко поширена в поп-психології і цитується в наукові праці та медичні підручники. Слухаючи Прозак, книга, яка описує цінність лікування депресії за допомогою ліків, які мають на меті виправити цей дисбаланс, що змінює життя, витратила місяці на Нью-Йорк Таймс список бестселерів.
Незбалансована хімічна речовина мозку, про яку йдеться, — це серотонін, важливий нейромедіатор із легендарним ефектом «почуття гарного». Серотонін допомагає регулювати системи в мозку, які контролюють усе: від температури тіла та сну до статевого потягу та голоду. Протягом десятиліть його також рекламували як фармацевтичний MVP для боротьби з депресією. Широко призначаються ліки, такі як Прозак (флуоксетин), призначені для лікування хронічної депресії шляхом підвищення рівня серотоніну.
Але причини депресії виходять далеко за межі дефіциту серотоніну. Клінічні дослідження неодноразово показували, що роль серотоніну в депресії була перебільшена. Дійсно, вся передумова теорії хімічного дисбалансу може бути неправильною, незважаючи на полегшення, яке прозак, здається, приносить багатьом пацієнтам.
A огляд літератури що з'явився в молекулярна Психіатрія у липні був останній і, мабуть, найгучніший померлий дзвін для серотонінової гіпотези, принаймні в її найпростішій формі. Міжнародна група науковців під керівництвом Джоанна Монкріфф Університетського коледжу Лондона перевірив 361 статтю з шести напрямків досліджень і ретельно оцінив 17 із них. Вони не знайшли переконливих доказів того, що низький рівень серотоніну викликав або навіть був пов'язаний з депресією. Люди з депресією, здається, не мають меншої активності серотоніну, ніж люди без розладу. Експерименти, під час яких дослідники штучно знижували рівень серотоніну у добровольців, не завжди викликали депресію. Генетичні дослідження також, здавалося, виключають будь-який зв’язок між генами, що впливають на рівень серотоніну, і депресією, навіть коли дослідники намагалися розглядати стрес як можливий кофактор.
«Якщо ви все ще вважаєте, що це був просто хімічний дисбаланс серотоніну, то так, це досить жахливо», — сказав Тейлор Браунд, клінічний нейробіолог і науковий співробітник Інституту чорного собаки в Австралії, який не брав участі в новому дослідженні. («Чорний пес» — це термін Вінстона Черчілля для його власних темних настроїв, які, на думку деяких істориків, були депресією.)
Усвідомлення того, що дефіцит серотоніну сам по собі, ймовірно, не викликає депресії, змусило вчених задуматися, що саме. Докази свідчать про те, що однозначної відповіді може бути непросто. Насправді це спонукає нейропсихіатричних дослідників переосмислити, що таке депресія.
Лікування неправильної хвороби
Зосередження на серотоніні при депресії почалося з препарату проти туберкульозу. У 1950-х роках лікарі почали призначати іпроніазид, речовину, розроблену для впливу на легені. Мікобактеріальний туберкульоз бактерії. Препарат не був особливо ефективним для лікування туберкульозних інфекцій, але він благословив деяких пацієнтів несподіваним і приємним побічним ефектом. «Функція їхніх легенів і все це не покращувалося, але їхній настрій мав тенденцію до покращення», — сказав Жерар Санакора, клінічний психіатр і директор програми дослідження депресії в Єльському університеті.
Збентежені таким результатом, дослідники почали вивчати, як іпроніазид і споріднені препарати працювали в мозку щурів і кроликів. Вони виявили, що препарати блокували організм тварин від поглинання сполук, які називаються амінами, зокрема серотоніну, хімічної речовини, яка передає повідомлення між нервовими клітинами в мозку.
Кілька видатних психологів, серед них пізні клініцисти Алек Коппен та Джозеф Шильдкраут, схопився за ідею, що депресія може бути спричинена хронічним дефіцитом серотоніну в мозку. Серотонінова гіпотеза депресії стала основою десятиліть розробки ліків і нейронаукових досліджень. Наприкінці 1980-х років це призвело до впровадження селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), таких як Прозак. (Ліки підвищують рівень активності серотоніну, уповільнюючи поглинання нейромедіатора нейронами.) Сьогодні серотонінова гіпотеза все ще є поясненням, яке найчастіше дають пацієнтам з депресією, коли їм призначають СИОЗС.
Але до середини 1990-х років почалися сумніви щодо моделі серотоніну. Деякі дослідники помітили, що СИОЗС часто не виправдовували очікувань і не покращували значно ефективність старих препаратів, таких як літій. «Дослідження насправді не збігаються», — сказав Монкріфф.
До початку 2000-х небагато експертів вважали, що депресія спричинена виключно нестачею серотоніну, але ніхто ніколи не намагався вичерпно оцінити докази. Зрештою це спонукало Монкріффа організувати таке дослідження, «щоб ми могли отримати уявлення про те, підтримується ця теорія чи ні», — сказала вона.
Вона та її колеги виявили, що це не так, але серотонінова гіпотеза все ще має прихильників. У жовтні минулого року — лише через кілька місяців після появи їх огляду — a стаття, опублікована в Інтернеті in Біологічної психіатрії стверджував, що пропонує конкретне підтвердження теорії серотоніну. Однак інші дослідники залишаються скептичними, оскільки в дослідженні взяли участь лише 17 добровольців. Монкріфф відкинув результати як статистично незначущі.
Інший хімічний дисбаланс
Хоча рівень серотоніну, здається, не є основним чинником депресії, у клінічних дослідженнях СИОЗС показують помірне покращення порівняно з плацебо. Але механізм цього вдосконалення залишається невловимим. «Тільки тому, що аспірин знімає головний біль, [це] не означає, що дефіцит аспірину в організмі викликає головний біль», — сказав Джон Кристал, нейрофармаколог і завідувач кафедри психіатрії Єльського університету. «Повне розуміння того, як СИОЗС викликають клінічні зміни, все ще триває».
Роздуми про джерело цієї користі породили альтернативні теорії про походження депресії.
Незважаючи на «вибірковий» у своїй назві, деякі СИОЗС змінюють відносні концентрації хімічних речовин, крім серотоніну. Деякі клінічні психіатри вважають, що одна з інших сполук може бути справжньою силою, що викликає або полегшує депресію. Наприклад, СИОЗС підвищують циркулюючі рівні амінокислоти триптофану, попередника серотоніну, який допомагає регулювати цикли сну. Протягом останніх 15 років ця хімічна речовина сама по собі стала сильним кандидатом для запобігання депресії. «Дослідження виснаження триптофану містять досить вагомі докази», — сказав він Майкл Браунінг, клінічний психіатр Оксфордського університету.
Кількість триптофан виснаження Дослідження показали, що приблизно дві третини людей, які нещодавно оговталися від депресивного епізоду, знову зазнають рецидиву, якщо дотримуватимуться дієти зі штучно низьким вмістом триптофану. Люди з сімейною історією депресії також виглядають вразливими до виснаження триптофану. А триптофан має вторинний ефект підвищення рівня серотоніну в мозку.
Останні дані також свідчать про те, що і триптофан, і серотонін можуть сприяти регуляції бактерій та інших мікробів, що ростуть у кишечнику, а хімічні сигнали від цих мікробіот можуть впливати на настрій. Хоча точні механізми, що зв’язують мозок і кишечник, ще недостатньо вивчені, цей зв’язок, здається, впливає на розвиток мозку. Однак, оскільки більшість досліджень виснаження триптофану досі були невеликими, це питання далеко не вирішене.
За словами Браунінга, інші нейротрансмітери, такі як глутамат, який відіграє важливу роль у формуванні пам’яті, і ГАМК, який перешкоджає клітинам надсилати повідомлення одна одній, також можуть бути залучені до депресії. Цілком можливо, що СИОЗС діють, змінюючи кількість цих сполук у мозку.
Монкріфф вважає полювання на інші хімічні дисбаланси в основі депресії схожими на ребрендинг, а не на справді новий напрямок досліджень. «Я б припустила, що вони все ще підтримують щось на зразок серотонінової гіпотези», — сказала вона, — ідея, що антидепресанти діють, усуваючи деякі хімічні аномалії в мозку. Натомість вона вважає, що серотонін має настільки поширений вплив на мозок, що нам може бути важко відокремити його прямий антидепресивний ефект від інших змін у наших емоціях чи відчуттях, які тимчасово перекривають почуття тривоги та відчаю.
Генетичні відповіді
Не всі теорії депресії ґрунтуються на дефіциті нейромедіаторів. Деякі шукають винних на генетичному рівні.
Коли в 2003 році було оголошено про перший приблизно повний проект послідовності геному людини, це було широко визнано основою нової ери в медицині. Протягом двох десятиліть, що минули відтоді, дослідники ідентифікували гени, які лежать в основі величезного спектру розладів, у тому числі близько 200 генів які були пов’язані з ризиком депресії. (Кілька сотень інших генів були ідентифіковані як такі, що, можливо, підвищують ризик.)
«Дуже важливо, щоб люди розуміли, що існує генетика депресії», — сказала Крістал. «До недавнього часу враховувалися лише психологічні та екологічні фактори».
Однак наші знання про генетику неповні. Кристал зазначила, що дослідження близнюків свідчать про те, що на генетику може припадати 40% ризику депресії. Проте ідентифіковані на даний момент гени, здається, пояснюють лише близько 5%.
Крім того, просто наявність генів депресії не обов’язково гарантує, що хтось впаде в депресію. Гени також мають бути певним чином активовані внутрішніми чи зовнішніми умовами.
«Між факторами навколишнього середовища та генетичними факторами іноді проводять хибну різницю», — сказав Сріян Сен, невролог з Мічиганського університету. «Для більшості загальних рис, що представляють інтерес, вирішальну роль відіграють як генетичні фактори, так і фактори навколишнього середовища».
Лабораторія Сена вивчає генетичну основу депресії, картографуючи геноми суб’єктів і ретельно спостерігаючи за тим, як люди з різними генетичними профілями реагують на зміни в навколишньому середовищі. (Нещодавно вони досліджували стрес, спричинений пандемією Covid-19.) Різні генетичні варіації можуть впливати на те, чи люди реагуватимуть на певні типи стресу, такі як недосипання, фізичне чи емоційне насильство та відсутність соціальних контактів, стаючи пригнічений.
Вступ
Вплив навколишнього середовища, як-от стрес, також іноді може викликати «епігенетичні» зміни в геномі, які впливають на подальшу експресію генів. Наприклад, лабораторія Сена вивчає епігенетичні зміни в кришках на кінцях хромосом, відомих як теломери, які впливають на поділ клітин. Інші лабораторії вивчають зміни в хімічних мітках, які називаються групами метилювання, які можуть вмикати або вимикати гени. Епігенетичні зміни іноді навіть можуть передаватися з покоління в покоління. «Вплив навколишнього середовища є таким же біологічним, як і вплив генів», — сказав Сен. «Просто джерело інше».
Дослідження цих генів може колись допомогти визначити форму лікування, на яку пацієнт найкраще відповість. Деякі гени можуть схиляти людину до кращих результатів від когнітивно-поведінкової терапії, у той час як інші пацієнти можуть почувати себе краще з СІЗЗС або терапевтичним кетаміном. Проте ще надто рано говорити, які гени реагують на те чи інше лікування, сказав Сен.
Продукт нейронної мережі
Відмінності в генах людини можуть схиляти її до депресії; так само можуть бути відмінності в нейронних проводках і структурі їхнього мозку. Це показали численні дослідження особи відрізняються у тому, як нейрони в їхньому мозку з’єднуються, утворюючи функціональні шляхи, і що ці шляхи впливають на психічне здоров’я.
Вступ
У нещодавній презентації на конференції команда під керівництвом Джонатан Репл, дослідник психіатрії з Університету Гете у Франкфурті, Німеччина, описав, як вони сканували мозок добровольців із гострою депресією та виявили, що вони структурно відрізняються від мозків контрольної групи без депресії. Наприклад, люди, які переживають депресію, показали менше зв’язків у «білій речовині» нервових волокон у своєму мозку. (Однак не існує порогу білої речовини для поганого психічного здоров’я: Репл зазначає, що ви не можете діагностувати депресію, скануючи чийсь мозок.)
Після того, як група хворих на депресію пройшла шість тижнів лікування, команда Repple провела ще один раунд сканування мозку. Цього разу вони виявили, що загальний рівень нейронних зв’язків у мозку депресивних пацієнтів збільшився, оскільки їхні симптоми зменшилися. Щоб отримати збільшення, здавалося, не має значення, яке лікування отримували пацієнти, якщо їхній настрій покращився.
Можливим поясненням цієї зміни є феномен нейропластичності. «Нейропластичність означає, що мозок насправді здатний створювати нові зв’язки, змінювати свою проводку», — сказав Реппл. Якщо депресія виникає, коли мозок має занадто мало взаємозв’язків або втрачає деякі, тоді використання нейропластичних ефектів для збільшення взаємозв’язку може допомогти підняти настрій людини.
Хронічне запалення
Однак Реппл попереджає, що можливе й інше пояснення ефектів, які спостерігала його команда: можливо, зв’язки мозку пацієнтів із депресією були порушені запаленням. Хронічне запалення перешкоджає здатності організму загоюватися, а в нервовій тканині може поступово порушувати синаптичні зв’язки. Вважається, що втрата таких зв’язків сприяє розладу настрою.
Вагомі докази підтверджують цю теорію. Коли психіатри оцінили популяції пацієнтів із хронічними запальними захворюваннями, такими як вовчак і ревматоїдний артрит, вони виявили, що «всі вони мають вищий за середній рівень депресії». Чарльз Немерофф, нейропсихіатр Техаського університету в Остіні. Звичайно, знання про невиліковний, дегенеративний стан може сприяти пригніченим почуттям пацієнта, але дослідники підозрюють, що саме запалення також є фактором.
Медичні дослідники виявили, що викликання запалення у деяких пацієнтів може викликати депресію. Інтерферон альфа, який іноді використовується для лікування хронічного гепатиту С та інших станів, викликає серйозну запальну реакцію в усьому організмі, наповнюючи імунну систему білками, відомими як цитокіни — молекулами, які сприяють реакціям, починаючи від легкого набряку до септичного шоку. Раптовий приплив запальних цитокінів призводить до втрати апетиту, втоми та уповільнення розумової та фізичної активності — усе це симптоми великої депресії. Пацієнти, які приймають інтерферон, часто повідомляють, що відчувають раптову, іноді сильну, депресію.
Якщо пропущене хронічне запалення викликає у багатьох людей депресію, дослідникам ще потрібно визначити джерело цього запалення. Аутоімунні розлади, бактеріальні інфекції, сильний стрес і певні віруси, включно з вірусом, який викликає Covid-19, можуть викликати стійкі запальні реакції. Вірусне запалення може поширюватися безпосередньо на тканини головного мозку. Розробка ефективного протизапального лікування депресії може залежати від знання того, яка з цих причин діє.
Також неясно, чи може бути достатньо простого лікування запалення, щоб полегшити депресію. Клініцисти все ще намагаються розібрати, чи депресія викликає запалення, чи запалення призводить до депресії. «Це свого роду феномен курки та яйця», — сказав Немерофф.
Теорія парасольки
Дедалі частіше деякі вчені наполягають на тому, щоб змінити «депресію» як загальний термін для набору пов’язаних станів, подібно до того, як онкологи тепер думають, що «рак» відноситься до легіону різних, але схожих злоякісних пухлин. І подібно до того, як кожен вид раку потрібно запобігати або лікувати способами, що відповідають його походженням, лікування депресії, можливо, потрібно пристосувати до конкретної людини.
Якщо існують різні типи депресії, вони можуть проявлятися схожими симптомами, такими як втома, апатія, зміни апетиту, суїцидальні думки, безсоння або надмірний сон, але вони можуть виникати внаслідок абсолютно різних поєднань екологічних і біологічних факторів. Хімічний дисбаланс, гени, структура мозку та запалення можуть відігравати певну роль різною мірою. «Через п’ять-десять років ми не будемо говорити про депресію як про єдину річ», — сказав Сен.
Тому для ефективного лікування депресії медичним дослідникам може знадобитися детальне розуміння того, як вона може виникнути. Немерофф очікує, що колись золотим стандартом лікування буде не лише одне лікування — це буде набір діагностичних інструментів, які зможуть визначити найкращий терапевтичний підхід до депресії окремого пацієнта, будь то когнітивна поведінкова терапія, зміни способу життя, нейромодуляція, уникнення генетичні тригери, бесідна терапія, ліки або їх комбінація.
Це передбачення може розчарувати деяких лікарів і розробників ліків, оскільки набагато легше прописати універсальний розчин. Але «оцінка справжньої, справжньої складності депресії веде нас на шлях, який зрештою матиме найбільший вплив», — сказала Крістал. За його словами, у минулому клінічні психіатри були схожі на дослідників, які висадилися на крихітному невідомому острові, розбили табір і влаштувалися зручніше. «А потім ми виявили, що існує цілий величезний континент».
- Розповсюдження контенту та PR на основі SEO. Отримайте посилення сьогодні.
- Платоблокчейн. Web3 Metaverse Intelligence. Розширені знання. Доступ тут.
- джерело: https://www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/
- 10
- 15 роки
- 2021
- 2022
- a
- здатність
- Здатний
- МЕНЮ
- зловживання
- AC
- За
- рахунки
- діяльність
- насправді
- впливати
- зачіпає
- після
- ВСІ
- полегшувати
- Альфа
- альтернатива
- серед
- суми
- та
- оголошений
- Інший
- відповідь
- Занепокоєння
- з'явився
- апетит
- підхід
- області
- асоційований
- спробував
- Австралія
- уникає
- Бактерії
- основа
- оскільки
- ставати
- становлення
- почалася
- за
- Вірити
- вважається,
- користь
- КРАЩЕ
- Краще
- між
- За
- Black
- блокований
- тіло
- книга
- Brain
- приносити
- приніс
- званий
- Табір
- рак
- кандидат
- шапки
- який
- обережно
- Викликати
- викликаний
- Причини
- викликаючи
- Клітини
- певний
- Крісло
- зміна
- Зміни
- хімічний
- Хромосоми
- циркулює
- цитується
- стверджував,
- Клінічний
- клінічні випробування
- клініцисти
- пізнавальний
- колеги
- коледж
- поєднання
- зручний
- загальний
- повний
- повністю
- складність
- З'єднання
- всеосяжний
- уклали
- стан
- Умови
- конференція
- зв'язку
- Зв'язки
- зв'язок
- Вважати
- вважається
- контакт
- континент
- сприяти
- контроль
- може
- Курс
- COVID-19
- Пандемія COVID-19
- створювати
- критичний
- В даний час
- циклів
- темно
- Смерть
- десятиліття
- відділ
- депресія
- описаний
- призначений
- Незважаючи на
- Визначати
- розвивати
- розвиненою
- розробників
- розробка
- розвивається
- DID
- Відмінності
- різний
- прямий
- безпосередньо
- Директор
- відкритий
- хвороби
- розлади
- чіткий
- Роздільна
- Лікарі
- Ні
- Пес
- Не знаю
- вниз
- проект
- управляти
- водій
- наркотик
- Наркотики
- під час
- кожен
- Рано
- легше
- ефект
- Ефективний
- фактично
- ефекти
- або
- з'явився
- емоції
- закінчується
- величезний
- досить
- Весь
- Навколишнє середовище
- навколишній
- Епоха
- істотний
- оцінюється
- оцінка
- Навіть
- врешті-решт
- НІКОЛИ
- все
- докази
- приклад
- очікування
- чекає
- зазнають
- experts
- Пояснювати
- пояснення
- Дослідників
- продовжити
- зовнішній
- фасилітувати
- фактори
- сім'я
- втому
- fellow
- кілька
- волокна
- боротьба
- Перший
- Сфокусувати
- Примусово
- форма
- освіта
- знайдений
- фонд
- від
- функція
- функціональний
- Загальне
- покоління
- Генетика
- Німеччина
- отримати
- отримання
- Давати
- даний
- Go
- буде
- золото
- Золотий Стандарт
- добре
- поступово
- Group
- Групи
- Зростання
- гарантувати
- Запрягання
- має
- головні болі
- здоров'я
- допомога
- допомагає
- Високий
- Шарнір
- історія
- Як
- Однак
- HTTPS
- величезний
- людина
- голод
- ідея
- ідентифікований
- ідентифікувати
- дисбаланс
- Імунна система
- вражаючий
- важливо
- удосконалювати
- поліпшений
- поліпшення
- in
- включати
- У тому числі
- Augmenter
- збільшений
- вказувати
- індивідуальний
- осіб
- інфекції
- вплив
- приплив
- замість
- Інститут
- інтерес
- внутрішній
- Міжнародне покриття
- Вступ
- залучений
- острів
- IT
- сам
- липень
- тільки один
- Дитина
- Знати
- Знання
- знання
- відомий
- lab
- лабораторія
- Labs
- відсутність
- останній
- Пізно
- останній
- провідний
- Веде за собою
- Led
- легіон
- зменшився
- рівень
- рівні
- стиль життя
- Лінія
- пов'язаний
- Зв'язуючий
- список
- Лондон
- Довго
- подивитися
- подивився
- Втрачає
- від
- низький
- основний
- багато
- відображення
- Матерія
- засоби
- механізм
- медичний
- медицина
- пам'ять
- психічний
- Психічне здоров'я
- повідомлення
- Мічиган
- може бути
- модель
- місяців
- більше
- найбільш
- MVP
- ім'я
- природа
- обов'язково
- Необхідність
- потреби
- Нейрони
- Нові
- зазначив,
- примітки
- роман
- номер
- численний
- жовтень
- пропонувати
- ONE
- Думка
- Інше
- власний
- Оксфорд
- пандемія
- документи
- особливо
- Пройшов
- Минуле
- шлях
- пацієнт
- pacientes
- Люди
- народний
- продуктивність
- може бути
- фармацевтична
- явище
- фізичний
- Фізична активність
- plato
- Інформація про дані Платона
- PlatoData
- Play
- бідні
- поп
- популяції
- це можливо
- попередник
- прогноз
- призначати
- представити
- Presentation
- досить
- первинний
- ймовірно
- виробляти
- Product
- Профілі
- програма
- прогрес
- видатний
- Білки
- Психологія
- громадськість
- опублікований
- Натискання
- питання
- підвищення
- залучення
- ранжування
- ставки
- реакції
- реальний
- реалізація
- ребрендинг
- отримано
- останній
- нещодавно
- Регулювати
- Регулювання
- пов'язаний
- доречний
- допомога
- залишатися
- залишається
- ПОВТОРНО
- звітом
- дослідження
- дослідник
- Дослідники
- Реагувати
- відповідь
- результати
- огляд
- Зростання
- Risk
- Роль
- корінь
- грубо
- круглий
- Правило
- Зазначений
- сканування
- Вчені
- вторинний
- здавалося
- Здається,
- бачить
- вилучено
- селективний
- відправка
- відчуття
- Послідовність
- комплект
- Врегульований
- кілька
- секс
- Короткий
- Показувати
- показаний
- сторона
- сигнали
- істотно
- аналогічний
- простий
- просто
- з
- SIX
- скептичний
- сон
- Уповільнення темпів
- Уповільнення
- невеликий
- So
- так далеко
- соціальна
- рішення
- деякі
- коли-небудь
- Хтось
- що в сім'ї щось
- Source
- спектр
- відпрацьований
- стек
- standard
- почалася
- Як і раніше
- стрес
- сильний
- структура
- Дослідження
- Вивчення
- вивчення
- наступні
- такі
- раптовий
- Запропонує
- набір
- Підтриманий
- Опори
- Симптоми
- система
- Systems
- з урахуванням
- приймає
- взяття
- балаканина
- говорити
- Мета
- команда
- Техас
- Команда
- Джерело
- їх
- самі
- отже
- річ
- Думає
- думка
- поріг
- через
- по всьому
- час
- до
- сьогодні
- занадто
- інструменти
- рекламував
- лікувати
- лікування
- лікування
- випробування
- викликати
- біда
- правда
- ПЕРЕГЛЯД
- налаштування
- близнюки
- дві третини
- Типи
- Зрештою
- парасолька
- Основа
- розуміти
- розуміння
- зрозуміла
- Unexpected
- університет
- Оксфордський університет
- us
- перевірка достовірності
- значення
- вид
- вірус
- віруси
- добровольці
- Попереджає
- способи
- webp
- тижня
- Що
- Чи
- який
- в той час як
- ВООЗ
- широко
- широко поширений
- волі
- в
- без
- цікаво
- Work
- працював
- б
- Неправильно
- років
- Ти
- зефірнет