«Живий препарат» CAR T бореться з одними з найгірших медичних лих людства

«Живий препарат» CAR T бореться з одними з найгірших медичних лих людства

Мітка часу: 28 липня 2023 р., 10:00
«Живий препарат» CAR T бореться з одними з найгірших медичних лих людства PlatoBlockchain Data Intelligence. Вертикальний пошук. Ai.

Запитайте дослідника раку, що таке проривне лікування десятиліття, і вони скажуть вам, що CAR T отримує корону.

Терапія шляхом генетичної інженерії створює власні імунні клітини людини, перетворюючи їх на суперсолдатів, які виловлюють ракові клітини крові. Кілька терапій CAR T досягли неймовірної швидкості було затверджено FDA для раку крові, який раніше не піддавався лікуванню. На сьогодні терапією проліковано понад 15,000 XNUMX пацієнтів.

На думку доктора Карла Джуна, піонера технології в Університеті Пенсільванії, ми лише коснемося поверхні потенціалу CAR T.

В перспектива стаття опублікована в природа цього тижня Джун та її колеги проклали шлях уперед.

За своєю суттю терапія CAR T використовує природний «інстинкт вбивці» типу імунних клітин, які називаються Т-клітинами, і спрямовує їх до певної мішені, наприклад, клітин раку крові. Але за допомогою ретельної редизайну терапію CAR T можна сконструювати за допомогою генної інженерії для боротьби з широким спектром найвидатніших медичних ворогів людства: аутоімунні захворювання, астма та серце, захворювання печінки та нирок, спричинені дедалі більшою жорсткістю м’язів.

Що ще більш інтригує, CAR T може допомогти очистити старіючі «зомбі» клітини, які пов’язані з віковими захворюваннями, або боротися з ВІЛ та інші вірусні інфекційні захворювання.

«Ми тільки починаємо усвідомлювати весь потенціал цього живого наркотику», сказав автори.

Що таке CAR T Again?

CAR T розшифровується як «терапія Т-рецептором химерного антигену». Мені подобається думати про це як про містера Картопляну голову з частинами, які підключи та працюй.

Основна «картопля» — це імунні Т-клітини, сімейство клітин, які зазвичай досліджують наше тіло, щоб знайти та знищити загарбників, таких як рак або інфекції. Додайте до цього «частини» CAR: генетично сконструйовані білкові «гачки», які можуть захоплюватися за певний білок хворої клітини.

CAR T вперше був розроблений для боротьби з ВІЛ — з невдалими результатами, — але він став відомим завдяки своїй ефективності при лікуванні раку крові. Зазвичай це відбувається ось як: Т-клітини пацієнта виділяють із забору крові та генетично покращують білковими конструкціями CAR у лабораторії. Після вливання в організм суперсолдати уникають захисту пухлинних клітин, причому одна сконструйована клітина вбиває сотні, якщо не тисячі ракових ворогів.

Автори зазначили, що CAR T справді є «новим стовпом терапії». Оскільки Т-клітини залучені до інших захворювань, чи може терапія зробити більше?

Суцільна боротьба

Першим кроком до поширення CAR T за межі раку крові є націлення на солідні раки, наприклад підшлункової залози, молочної залози, товстої кишки та інші. На жаль, результати численних клінічних випробувань на даний момент були «в основному невтішними», зазначають автори.

Але з цих невдач ми багато чому навчилися. На відміну від раку крові, солідні пухлини створюють локальну біологічну «фортецю» та викачують хімічні речовини, які стримують Т-клітини та пригнічують їхню руйнівну активність. Однією з ідей, яка допоможе їм пробитися, є пряме введення Т-клітин CAR у пухлини. Інше - використовувати CRISPR для оснащення Т-клітин CAR з генетичним профілем — додаванням або видаленням певних генів — який ухиляється від цих засобів захисту.

На жаль, інші бар'єри залишаються. Солідні пухлини часто складаються з амальгами клітин, кожна з яких має свій відбиток поверхневих білків. Через це єдиному дизайну CAR T важко виловлювати всі ракові клітини. Деякі білкові мішені, які називаються антигенами, також вкраплюють зовнішню поверхню здорових клітин, викликаючи супутні пошкодження.

Тоді є шанс розпалити імунний ураган. Тут Т-клітини CAR швидко розширюються в організмі, щоб боротися зі своєю раковою мішенню, але, у свою чергу, переводять імунну систему організму в режим кризи — стан, який називається «синдром вивільнення цитокінів». Кінцевий результат може бути жахливим: лихоманка, швидке падіння артеріального тиску і навіть поліорганна недостатність.

Як і для будь-якого іншого препарату, дозування є ключовим. Одним із можливих способів уникнути перенасичення імунітету є посилення Т-клітин у обмежений час. Замість додавання CAR безпосередньо в генетичний код клітини, який назавжди перетворює їх на суперсолдат CAR T, обхідним шляхом є використання мРНК — «транслятора» генів. Кінцевий результат схожий: клітина готова до дії з новими білками CAR. Але на відміну від генетичних вставок, мРНК є тимчасовою, а це означає, що Т-клітини CAR можуть позбутися своїх персонажів суперсолдата та повернутися до своєї звичайної ідентичності Т-клітин, у свою чергу дозволяючи імунній системі заспокоїтися.

Всесвіт, що розширюється

Тверді раки важко зламати, але хороша новина полягає в тому, що їхній захист від інших захворювань не існує. Наприклад, аутоімунні розлади, діабет, зміцнення серцевого м’яза або зомбі-клітини, як правило, не мають захисної сили, тобто CAR T легше тунелювати та зберігати свою вбивчу активність. На відміну від ракових захворювань, сумно відомих своєю здатністю мутувати, ці захворювання часто мають стабільний генетичний профіль, тому CARs можуть зберігати свою ефективність.

Поки що найбільш перспективним використанням CAR T поза раком є ​​лікування аутоімунних захворювань.

Назад в 2022, невелике клінічне випробування за участю пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ) — небезпечним для життя аутоімунним захворюванням — виявило, що Т-клітини CAR швидко розмножуються в їхніх тілах і полегшують симптоми.

СЧВ є найпоширенішим типом вовчака. Тут імунна система організму веде війну з власними тканинами. Головним винуватцем є інший тип імунних клітин, які називаються B-клітинами, які зазвичай виробляють антитіла для боротьби з інфекціями. При аутоімунних захворюваннях В-клітини помилково приймають друга за ворога, позначаючи здорові тканини — серце, легені, нирки — як мішені для елімінації.

Після терапії CAR T жоден із п’яти учасників дослідження більше не покладався на щоденні імуносупресивні препарати. Дивно, але їхні B-клітини повернулися через кілька місяців, але без будь-яких симптомів або пошкоджень їхніх органів.

В іншому доказ концепції, команда використала CAR T для пацієнта з антисинтетазним синдромом, аутоімунним захворюванням, яке руйнує легені та м’язи та викликає артрит. Через три місяці стан м’язів пацієнта покращився, а запалення в легенях зменшилося.

Вчені є зараз експериментую CAR T у мишачих моделях важкої астми, де клітини захищають від серйозних нападів, які тривають довго після самого лікування. Інші зусилля спрямовані на боротьбу з аутоімунними захворюваннями, такими як ревматоїдний артрит і розсіяний склероз, які вражають захисну оболонку навколо нервів.

Незважаючи на багатообіцяючі, поточні конфігурації CAR T не розрізняють здорові та хворі В-клітини. Чимало зусиль спрямовано на оптимізацію «гачків» CAR, щоб спеціально націлюватися на шкідливі. Одне дослідження на мишах для лікування гемофілії — розладу згортання крові — було виявлено, що новіші конструкції залишають здорові B-клітини в спокої. Клінічні випробування для тестування конструкції.

Дикий Захід

Ось де CAR T стає справжнім експериментальним.

Візьмемо, наприклад, серцевий фіброз — застигання серцевих м’язів, — яке може виникнути після травми чи хронічного захворювання або під час старіння, і зрештою призводить до серцевої недостатності. Існує кілька варіантів лікування.

У доказі концепції, дослідження Минулого року виявили, що пряме перепрограмування Т-клітин всередині тіл мишей за допомогою мРНК змінило рубцеву тканину в їхніх серцях після однієї ін’єкції. Фіброз трапляється не тільки з серцем. Печінка, нирки, легені та м’язи також страждають від подібної жорсткості, що робить їх ідеальними мішенями для терапії CAR T.

«З огляду на дефіцит методів лікування, спрямованих безпосередньо на фіброз, Т-клітини CAR можуть забезпечити потужний і селективний спосіб лікування таких захворювань», — сказали автори.

Але, мабуть, найбільш сміливе використання терапії CAR T — знищення старіючих «зомбі» клітин. Незважаючи на те, що ці клітини живі, вони не виконують своїх звичайних обов’язків, натомість викидають у своє оточення безліч токсичних молекул. Т докази шоу що видалення цих клітин за допомогою хімікатів або генної інженерії збільшує тривалість здоров’я, але з різною ефективністю.

Ось де CAR T може допомогти. Старіючі клітини мають специфічні антигени, що робить їх ідеальними мішенями для терапії. Одне дослідження які лікували мишей із раком легенів і захворюваннями печінки, виявили, що видалення зомбі-клітин подовжує життя.

Висновок? Т-клітини CAR швидко виходять за межі онкології. Перешкоди залишаються: терапія є дуже дорогою та потенційно небезпечною, оскільки викликає імунні бурі. Ми ще не знаємо, чи можуть клітини пошкодити — або омолодити — здорові тканини під час руху по тілу.

Але, на думку авторів, ми вступаємо в наступну главу трансформаційного лікування. «Теоретичні додатки величезні, а платформа потужна… ми лише починаємо усвідомлювати весь потенціал цього живого препарату».

Зображення Фото:  лабден / Shutterstock.com

Часова мітка:

Більше від Хаб сингулярності