У «другому мозку» кишечника з’являються ключові фактори здоров’я | Журнал Quanta

З моменту, коли ви проковтнули шматочок їжі, і до моменту, коли він вийшов з вашого тіла, кишечник напружено переробляє цей дивний зовнішній матеріал. Він повинен розбити шматки на маленькі шматочки. Він повинен відрізняти корисні поживні речовини від токсинів або патогенів і поглинати лише корисні. І все це він робить, переміщаючи частково оброблену їжу в один бік через різні фабрики травлення — рот, стравохід, шлунок, через кишечник і назовні.

«Травлення потрібне для виживання», — сказали Марісса Скавуццо, докторант в Університеті Кейс Вестерн Резерв в Огайо. «Ми робимо це щодня, але, якщо подумати, це звучить дуже чужорідно».

Розщеплення їжі вимагає координації десятків типів клітин і багатьох тканин — від м’язових клітин і імунних клітин до кровоносних і лімфатичних судин. Очолює цю роботу власна мережа нервових клітин кишечника, відома як ентеральна нервова система, яка проходить через стінки кишечника від стравоходу до прямої кишки. Ця мережа може функціонувати майже незалежно від мозку; дійсно, його складність принесла йому прізвисько «другий мозок». І, як і мозок, він складається з двох типів клітин нервової системи: нейронів і глії.

Глія, яку колись вважали просто клеєм, який заповнює простір між нейронами, в основному ігнорувалась у мозку протягом більшої частини 20 століття. Зрозуміло, що нейрони були тими клітинами, які змушували все відбуватися: за допомогою електричних і хімічних сигналів вони матеріалізували наші думки, почуття та дії. Але за останні кілька десятиліть глія втратила свою ідентичність пасивних слуг. Нейробологи все більше виявляли що глія відіграє фізіологічну роль у мозку та нервовій системі, яка колись здавалася зарезервованою для нейронів.

Подібний гліальний розрахунок зараз відбувається в кишечнику. Ряд досліджень вказує на різноманітну активну роль, яку грає ентеральна глія в травленні, засвоєнні поживних речовин, кровотоку та імунних реакціях. Інші розкривають різноманітність гліальних клітин, які існують у кишечнику, і те, як кожен тип може налаштовувати систему раніше невідомими способами. Одне нещодавнє дослідження, ще не рецензоване, виявило нову підмножину гліальних клітин, які сприймають їжу, коли вона просувається через травний тракт, сигналізуючи кишковій тканині про те, щоб вона скорочувалася та рухала її по своєму шляху.

Ентеральна глія, «здається, знаходиться на межі багатьох різних типів тканин і біологічних процесів», сказав Сейєде Фаранак Фаттахі, асистент професора клітинної молекулярної фармакології в Університеті Каліфорнії, Сан-Франциско. Вони «з’єднують багато точок між різними фізіологічними ролями».

Зараз їх пов’язують із специфічними шлунково-кишковими розладами та симптомами болю. Розуміння різних ролей, які вони відіграють у кишечнику, може мати вирішальне значення для розробки методів лікування, сказав Скавуццо. «Сподіваюся, це як початок ренесансу гліальних клітин у кишечнику».

Glia робити все

Вчені знали про кишкову глію більше століття, але до недавнього часу ніхто не мав інструментів для її вивчення. Дослідники могли досліджувати нейрони, виявляючи потенціали дії, які вони запускають. Але порівняно з нейронами гліальні клітини електрофізіологічно «нудні». Браян Гулбрансен, доцент кафедри неврології в Університеті штату Мічиган. Окрім кількох звітів, які вказували на їх роль у підтримці здорової тканини кишечника, вони залишалися недостатньо вивченими та недооціненими.

Це змінилося протягом останнього десятиліття чи близько того. Нові інструменти, які дозволяють вченим маніпулювати активністю генів у глії або візуалізувати їх різними способами, «різко змінили наш погляд на ентеральну нервову систему». Кейт Шаркі, професор фізіології та фармакології в університеті Калгарі. Наприклад, візуалізація кальцію, метод, який Гулбрансен розробив, коли він був доктором наук у лабораторії Шаркі, дозволила їм проаналізувати гліальну активність шляхом відстеження рівня кальцію в клітинах.

Завдяки деяким із цих новітніх технологій вчені тепер знають, що ентеральна глія є однією з перших, хто реагує на пошкодження або запалення кишкової тканини. Вони допомагають підтримувати кишковий бар’єр, щоб не допустити токсинів. Вони опосередковують скорочення кишечника, які дозволяють їжі проходити через травний тракт. Глія регулює стовбурові клітини у зовнішньому шарі кишечника та має вирішальне значення для регенерації тканин. Вони спілкуються з мікробіомом, нейронами та клітинами імунної системи, керуючи та координуючи їхні функції.

«Ми думаємо, що вони роблять усе», — сказав Гульбрансен. «Чим більше люди дізнаються про них, тим менше дивно, що вони виконують ці різноманітні ролі».

Вони також можуть переходити між ролями. Було показано, що вони змінюють свою ідентичність, переходячи від одного типу гліальних клітин до іншого в лабораторних чашках — корисна здатність у постійно мінливому середовищі кишечника. Вони «настільки динамічні, наділені функціональною здатністю робити так багато різних речей, перебуваючи в цьому неймовірно мінливому та складному середовищі», – сказав Скавуццо.

Незважаючи на те, що навколо глії в ентеральній нервовій системі зростає хвилювання, у таких учених, як Скавуццо, ще є досить елементарні питання, які ще потрібно вирішити — наприклад, скільки типів ентеральної глії взагалі існує.

Сила, з якою потрібно рахуватися

Скавуццо захопилася травленням у дитинстві, коли стала свідком медичних проблем своєї матері через вроджений укорочений стравохід. Спостерігаючи, як її мати переживає ускладнення шлунково-кишкового тракту, Скавуццо змусила Скавуццо вивчити кишечник у дорослому віці, щоб знайти лікування для таких пацієнтів, як її мама. «Я виросла, знаючи і розуміючи, що це важливо», — сказала вона. «Чим більше ми знаємо, ми можемо краще втрутитися».

У 2019 році, коли Скавуццо розпочала свої докторські дослідження в Case Western under Пол Тезар, світовий експерт із біології глії, вона знала, що хоче розгадати різноманітність кишкової глії. Як єдиний вчений у лабораторії Тезара, який вивчає кишечник, а не мозок, вона часто жартувала зі своїми колегами, що вивчає більш складний орган.

Перший рік вона дуже боролася, намагаючись намалювати окремі клітини в кишечнику, що виявилося суворим дослідницьким середовищем. Особливо важким був сам початок тонкої кишки, дванадцятипалої кишки, де вона зосередила свої дослідження. Кисла жовч і травний сік дванадцятипалої кишки розщеплювали РНК, генетичний матеріал, який містить ключі до ідентичності клітин, що робило його майже неможливим вилучення. Проте протягом наступних кількох років вона розробила нові методи роботи над делікатною системою.

Ці методи дозволили їй отримати «перший погляд на різноманітність цих гліальних клітин» у всіх тканинах дванадцятипалої кишки, сказав Скавуццо. У червні в статті, опублікованій на сервері препринтів biorxiv.org, яка ще не була рецензована, вона повідомила про відкриття її командою шість підтипів гліальних клітин, включаючи ту, яку вони назвали «клітинами-концентраторами».

Клітини-концентратори експресують гени для механосенсорного каналу під назвою PIEZO2 — мембранного білка, який може сприймати силу і зазвичай міститься в тканинах, які реагують на фізичний дотик. Інші дослідники нещодавно знайдене PIEZO2 присутній у деяких кишкових нейронах; канал дозволяє нейронам відчувати їжу в кишечнику та переміщувати її. Скавуццо висунув гіпотезу про те, що клітини гліального вузла також можуть відчувати силу та наказувати іншим клітинам кишечника скорочуватися. Вона знайшла докази того, що ці концентраційні клітини існували не лише в дванадцятипалій кишці, але також у клубовій та товстій кишці, що свідчить про те, що вони, ймовірно, регулюють моторику в усьому травному тракті.

Вона видалила PIEZO2 з ентеральних клітин глії у мишей, через що, на її думку, клітини втратять здатність відчувати силу. Вона мала рацію: моторика кишечника сповільнилася, а вміст їжі накопичувався в шлунку. Але ефект був ледь помітним, що відображає той факт, що інші клітини також відіграють певну роль у фізичному переміщенні частково перетравленої їжі через кишечник, сказав Скавуццо.

Цілком можливо, що кожен задіяний тип клітин може регулювати інший тип скорочення, припустила вона — «або вони можуть бути просто додатковими механізмами, які організми розвинули, щоб переконатися, що ми можемо продовжувати перетравлювати їжу, щоб залишатися в живих». Ймовірно, у травленні є багато безвідмовних факторів, оскільки це такий важливий процес, додала вона.

Експеримент надав чіткі докази того, що, окрім інших клітин, «гліальні клітини також можуть відчувати фізичні сили» через цей механосенсорний канал, сказав Василіс Пахніс, керівник лабораторії розвитку нервової системи та гомеостазу Інституту Френсіса Кріка. Потім, відчувши зміну сили, вони можуть змінити активність нейронних ланцюгів, щоб викликати м’язові скорочення. «Це чудова робота», — сказав він.

Центральні клітини є лише одним із багатьох гліальних підтипів, які відіграють функціональну роль у кишечнику. До них додано шість нових підтипів Скавуццо охарактеризовані в попередніх дослідженнях, разом виявляють 14 відомих підгруп глії в дванадцятипалій, клубовій і товстій кишці. Ймовірно, найближчими роками буде виявлено більше, кожне з яких матиме новий потенціал, щоб краще пояснити, як працює травлення, і дати дослідникам змогу розробити методи лікування різноманітних шлунково-кишкових розладів.

Біль у кишечнику

Захворювання шлунково-кишкового тракту часто супроводжуються болем, окрім розладів травлення. Вживання неправильної або надмірної кількості правильної їжі може викликати біль у животі. Цими кишковими відчуттями керують кишкові нервові клітини, включаючи глію. Оскільки тепер відомо, що глія контролює активність імунних клітин, підозрюють, що вони відіграють роль у багатьох шлунково-кишкових розладах і захворюваннях, що робить їх хорошими потенційними мішенями для лікування.

Кілька років тому Пахніс і його група виявили, що глія є одними з перших типів клітин, які реагують на пошкодження або запалення в кишківнику миші, і що втручання в кишкові гліальні клітини також може викликати запальну відповідь. У кишківнику глія, схоже, виконує роль, подібну до ролі справжніх імунних клітин, сказав Пахніс, і тому їх дисфункція може призвести до хронічних аутоімунних розладів і запальні захворювання кишечника, таких як виразковий коліт і хвороба Крона. «Гліальні клітини, безумовно, відіграють певну роль в ініціації, патогенезі та прогресуванні різних захворювань кишечника», — сказав він.

Глія, ймовірно, залучена через її центральну роль у спілкуванні між мікробіомом, імунними клітинами та іншими кишковими клітинами. Здорова глія зміцнює епітеліальний бар’єр кишечника, шар клітин, який захищає від токсинів і патогенів і поглинає поживні речовини. Але у пацієнтів із хворобою Крона гліальні клітини не функціонують належним чином, що призводить до слабшого бар’єру та невідповідної імунної відповіді.

«Різні підтипи глії можуть функціонувати по-різному або виходити з ладу в широкому діапазоні захворювань і розладів, де порушується моторика», — сказав Скавуццо. Їх також пов’язують із запаленням нервової системи, гіперчутливістю органів і навіть загибеллю нейронів.

Наприклад, Гульбрансен і його команда нещодавно виявили це глія сприяє болю в кишечнику шляхом секреції молекул, які сенсибілізують нейрони. Ймовірно, це адаптивна реакція, спрямована на те, щоб привернути увагу кишечника до шкідливих речовин, щоб утилізувати їх, сказав Гулбрансен, що як побічний ефект викликає біль.

Висновки, опубліковані сьогодні в Наукова сигналізаціяприпускають, що націлювання на глію може допомогти полегшити біль, спричинений запальними захворюваннями кишечника.

Глія також може піддатися стресу через генетичні проблеми, вплив метаболітів з мікробіома, неправильне харчування або інші фактори. Фаттахі помітив, що, незалежно від причини, стрес кишкової глії впливає на всю тканину, а іноді навіть пошкоджує сусідні нейрони або рекрутує імунні клітини, викликаючи додаткове запалення та біль.

Ці нові дослідження ентеральної глії значною мірою допоможуть пояснити багато шлунково-кишкових розладів, які дослідники намагалися зрозуміти та лікувати, сказав Шаркі. «Мені дуже приємно бачити, як ці клітини еволюціонували, щоб стати центральними фігурами кишкової нейробіології протягом багатьох років».

Він додав, що стає все більш очевидним, що нейрон не діє сам по собі в кишковій системі. «Це чудові партнери в глії, які дійсно дозволяють йому робити свою справу найбільш ефективним і ефективним способом».

Quanta проводить серію опитувань, щоб краще обслуговувати нашу аудиторію. Візьміть наші опитування читачів з біології і ви будете введені, щоб виграти безкоштовно Quanta товар