Це дослідження довголіття серед 5 видів знайшло новий шлях до зворотного старіння

Молекулярний механізм нашого тіла з віком руйнується.

ДНК накопичує мутації. Їх захисні кінці роз'їдаються. Мітохондрії, енергетична фабрика клітини, ламаються і руйнуються. Імунна система збивається. Резервний пул стовбурових клітин скорочується, а деякі зрілі клітини переходять у стан зомбі, викидаючи токсичні хімікати у своє середовище.

Картина звучить жахливо, але це ще не всі погані новини. Старіння - це складна головоломка. Знаходячи окремі фрагменти, вчені можуть скласти повну картину того, як і чому ми старіємо, і розробити нові способи запобігання віковим симптомам.

Уже є певні успіхи. Сенолітики — препарати, що вбивають клітини-зомбі —вже проходять клінічні випробування. Часткове перепрограмування, який стирає ідентичність клітини та повертає її до стану, подібного до стовбурової клітини, набуває популярності як багатообіцяюче альтернативне лікування, і це одна з найгарячіших інвестицій у довголіття в Кремнієвій долині.

Нове дослідження in природа знайшов ще один шматок старіючої головоломки. У п’яти видів на еволюційному рівні — черв’яків, мух, мишей, щурів і людей — команда відточила критичний молекулярний процес, який живить кожну окрему клітину в організмі та деградує з віком.

Процес, який називається транскрипцією, є першим кроком у перетворенні нашого генетичного матеріалу на білки. Тут літери ДНК переробляються в «посланника» під назвою РНК, який потім передає інформацію в інші частини клітини для створення білків.

Вчені давно підозрювали, що транскрипція може піти не так зі старінням, але нове дослідження пропонує докази, що це не так. У всіх п’яти досліджених видів у міру дорослішання організму процес напрочуд прискорювався. Але як при спробі друкувати швидше із зав’язаними очима, рівень помилок також різко зріс.

Є виправлення. Використовуючи два втручання, які, як відомо, подовжують тривалість життя, команда змогла уповільнити транскрипцію в кількох видів, включаючи мишей. Генетичні мутації, які скасували неохайну транскрипцію, також подовжили тривалість життя хробаків і плодових мух і підвищили здатність клітин людини ділитися і рости.

Нова ознака старіння навряд чи готова для тестування на людях. Але «це відкриває справді фундаментальну нову область розуміння того, як і чому ми старіємо», сказав Доктор Ліндсей Ву з UNSW Сіднея, який не брав участі в дослідженні.

Генетичний редактор

Перетворення нашого генетичного плану на білки — це двоетапний процес.

Спочатку чотири літери ДНК — A, T, C і G — транскрибуються в РНК. Також складається з чотирьох літер, РНК – це в основному молекулярні ноти, які можуть прослизнути повз обмежений простір ДНК, щоб доставити повідомлення до клітинної фабрики з виробництва білка. Там РНК перекладається на мову білків.

Перший крок — перетворення ДНК на РНК — важчий, ніж здається. Щоб зберегти простір, ДНК щільно обертається навколо групи білків, які називаються гістонами, як бекон навколо восьми стебел спаржі. Це фактично «приховує» генетичну інформацію, унеможливлюючи зчитування клітиною.

Потрібно ціле село білкових помічників, щоб розмотати ДНК і підготувати її до транскрипції. Але зіркою є Pol II (РНК-полімераза II), гігантський мультикомплекс, який рухається вздовж ланцюга ДНК, допомагаючи їй трансформуватися в ранню версію РНК, влучно названу пре-РНК.

Подібно до багатослівного речення, пре-РНК потім копіюють у змістові послідовності для побудови білків, цей процес називається сплайсингом. Pol II контролює весь процес, гарантуючи, що сотні тисяч РНК створені ідеально.

Проте з віком цей процес деградує. Ніхто не зрозумів чому.

Нове дослідження запитало: чому б не відточити увагу на зірці транскрипційного шоу?

Охоплюючі види

Розшифровка ознак старіння пов’язана з каменем спотикання: потенційний слід може мати значення лише для одного виду.

Нове дослідження безпосередньо вирішило проблему шляхом вивчення п’яти видів. Використовуючи техніку, яка називається секвенуванням РНК, вони зафіксували швидкість Pol II, коли він котився по ДНК клітин хробака, плодової мушки, миші, щура та людини в різному віці. Зразки людей віком від 21 до 70 років разом із двома «безсмертними» культивованими клітинними лініями.

Для ще більш повного уявлення команда протестувала зразки з багатьох органів, включаючи мозок, печінку, нирки та кров.

Результати повернулися як сюрприз. Хоча кожен вид мав власний «сигнал швидкості» Pol II, тенденція була однаковою: Poll II пришвидшувався між видами з віком у кожній дослідженій тканині. Точний ген чи тканина не мали значення. Вікова зміна охопила приблизно 200 різних генів у багатьох видів. Здавалося, що прискорення Pol II є універсальним маркером старіння, а не локальною зміною.

Проте зі швидкістю прийшли помилки. Сплайсинг, який редагує пре-РНК, вимагає, щоб швидкість Pol II була в зоні Золотовласки. Збільшення швидкості підвищує ризик поганого перекладу, який у попередніх дослідженнях «пов’язували з похилим віком і скороченою тривалістю життя», пояснили автори.

«Підвищення швидкості Pol II може призвести до збільшення кількості помилок транскрипції, оскільки здатність Pol II до коректури піддається сумніву», — сказали вони.

Повернення годинника назад

Якщо Pol II в овердрайві сприяє старінню, чи можемо ми уповільнити його — і, у свою чергу, боротися зі старінням?

В одному тесті команда використала два добре відомі способи уповільнення старіння: пригнічення інсулінової сигналізації та обмеження калорій. У черв’яків, мух і мишей генетичне порушення шляху сприйняття інсуліну сповільнило швидкість Pol II. Посадка мишей на дієту в ранньому та середньому віці, але не в старості, також натиснула на гальма Pol II.

Ще один тест, спрямований на головне питання: чи прискорення Pol II сприяє старінню? Тут команда відстежила орду генетично модифікованих хробаків і плодових мушок, що містять мутації, які зменшують їхню швидкість Pol II. Порівняно з немутантами, обидва сконструйовані штами подовжили свій термін життя на 10-20 відсотків.

Проте, коли команда використала CRISPR-Cas9 для скасування мутацій Pol II у черв’яків, їх тривалість життя скоротилася та зрівнялася з аналогами дикого типу. Схоже, що Pol II є причиною старіння, пояснили автори.

Чому?

Поглиблюючись у механізмі транскрипції, команда знайшла одну відповідь. Пам’ятайте: ДНК загорнута в беконно-спаржеві пучки, науково відомі як нуклеосоми. Порівнюючи клітини пупкової вени людини та клітини легенів, команда виявила, що в міру старіння клітини пучки повільно розкручуються та розпадаються. Завдяки цьому Pol II набагато легше ковзає по ланцюгу ДНК, у свою чергу викликаючи прискорення швидкості транскрипції.

Подальше перевіряючи свою теорію, команда генетично вставила два типи білків гістонів — спаржеву частину пучка нуклеосом — для формування більшої кількості нуклеосом у клітинах людини в чашках Петрі. Це, у свою чергу, створило додаткові лежачі поліцейські для Pol II і сповільнило його.

Це спрацювало. Клітини з додатковими білками-гістонами мали менше шансів стати зомбі-старіючими клітинами. У плодових мушок, популярної моделі для дослідження довголіття, генетична зміна дала їм помітне збільшення тривалості життя.

Хоча це ще дуже рано, результати є чудовою новиною для потенційного пошуку нового класу препаратів проти старіння. Pol II було широко досліджено в терапії раку, багато ліків уже протестовано та схвалено, що дає можливість перепрофілювати ліки для дослідження довголіття.

«Разом дані, представлені тут, розкривають молекулярний механізм, що сприяє старінню, і служать засобом для оцінки вірності клітинного механізму під час старіння та хвороби», — сказала команда.

Зображення Фото: Девід Бушнелл, Кен Вестовер і Роджер Корнберг, Галерея зображень Стенфордського університету/NIH

• Розповсюдження контенту та PR на основі SEO. Отримайте посилення сьогодні.
• Платоблокчейн. Web3 Metaverse Intelligence. Розширені знання. Доступ тут.
• Карбування майбутнього з Адріенн Ешлі. Доступ тут.
• джерело: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/