Інвестиції у функціональну онкологію

Перевидано Платоном

читають: 0

«Наша сила індивідуальної терапії полягає в тому, щоб ми чіткіше сказали платникам, постачальникам і пацієнтам: «цей препарат не для всіх, але він для вас». Це надзвичайно потужно». — Джон К. Лехлейтер, доктор філософії, колишній голова, президент і генеральний директор Eli Lilly and Company, у коментарях, опублікованих Коаліція персоналізованої медицини (PMC)

Парадигма прецизійної медицини є потужною для хворих на рак і для всієї екосистеми онкології. Понад 50 цільових («спеціалізованих» або «інформованих про геном») онкологічних препаратів були схвалені FDA для клінічного використання з 1990-х років і введені в практику з зростаюче охоплення платників геномного профілювання пухлин. Ця хвиля схвалень таргетної терапії почалася з надзвичайно ефективних препаратів, таких як трастузумаб у 1998 році для лікування HER2+ раку молочної залози, іматиніб у 2001 році для лікування хронічного мієлоїдного лейкозу та ерлотиніб у 2004 році для поширеного раку легенів, мутантного за EGFR, і триває до 2023 року з ряд останніх схвалень лише за 1 квартал цього року, за показаннями від лімфоми до колоректального раку до підтипів (з недостатністю репарації невідповідності, або dMMR) раку ендометрію. Швидкість терапевтичних інновацій була вражаючою.

Пацієнт <> проблема підбору терапії в онкології

І все ж пацієнти та їхні бригади з догляду також стикаються з кількома суворими реаліями. Середній рівень відповіді для всіх нових методів лікування онкології, схвалених за останні два десятиліття, становить лише 41%, лише близько 25% усіх хворих на рак мають право на «геномно-інформовану» терапію на основі змін ДНК у їхніх пухлинах, і відсоток усіх онкологічних пацієнтів, які справді отримають користь від схваленої геномно-інформованої терапії, становить швидше за все менше 15%.

На практиці використання не за призначенням продовжує зростати, а показання до існуючої таргетної терапії продовжують розширюватися. Але для більшості хворих на рак у нас немає способу дізнатися, чи відреагують вони на певну терапію... поки вони фактично не отримають терапію.

Для більшості хворих на рак у нас немає способу дізнатися, чи відреагують вони на певну терапію... поки вони фактично не отримають терапію.

Поставте себе на місце хворого на прогресуючій стадії раку сьогодні. Можливо, ви чули, що розроблено багато нових ліків від раку — чудова новина, але у вас обмежена кількість ударів по воротах, і ви дбаєте лише про ті препарати, які справді підійдуть вам. Щоб дізнатися, чи можуть вам підійти певні препарати, ваш онколог може запропонувати комплексний генетичний профіль (CGP) вашої пухлини, але ймовірність того, що під час цього тестування не буде знайдено нічого корисного для вас, становить >75%. Припустімо, ви один із 3 із 4 пацієнтів, у яких секвенування ДНК не вказує на вибір конкретної терапії. Вам залишається питання: чи не ахіллесова п’ята є і в мого раку? Чи може одне з цих нещодавно схвалених цільових ліків проти раку діяти проти моєї пухлини? Як ми можемо дізнатися — швидко й точно — щоб мені не довелося витрачати час на терапію, яка не працює?

Це також головоломка для ширшої онкологічної спільноти. Наприклад, лікарі-онкологи часто вибирають між двома або більше варіантами лікування, які можуть мати схожі підтверджуючі докази в популяційному масштабі, але можуть мати надзвичайно різну ефективність для окремих пацієнтів. Платники або страхові компанії часто несуть витрати на терапію, яка випробувана емпірично протягом кількох місяців, лише щоб пізніше дізнатися, що пацієнт, можливо, не отримав жодної користі або, що ще гірше, зазнав (коштовної) токсичності. А для біофармацевтичних компаній, які шукають нові ліки від раку, розподіл пацієнтів за ймовірністю відповіді змінює правила клінічної розробки, скорочуючи як час, так і вартість, щоб забезпечити пацієнтів новими методами лікування.

Коротше кажучи, з усіх точок зору ми все ще маємо неприємну проблему підбору терапії для пацієнтів <> в онкології. І ця «проблема» лише погіршується, оскільки арсенал цільової терапії продовжує зростати. Що, якби це можна було перетворити на величезну можливість?

Ми все ще маємо неприємну проблему пацієнта <> підбору терапії в онкології.

Створення платформи даних для перспективного майбутнього

Якщо трансляційні онкологічні дослідження за останні кілька десятиліть чогось навчили нас, так це те, що рак є творчим. Ракові клітини можуть знайти способи кооптувати нормальну функцію та використовувати шляхи для власної вигоди багатьма різними способами. І, як ми з’ясували, ці механізми не завжди закодовані в змінах ДНК – вони можуть проявлятися в епігенетичних змінах, змінах на рівні РНК, змінах сплайсингу, конформаційних змінах білків і цей список можна продовжувати. Таким чином, незважаючи на розчарування, що секвенування ДНК пухлини дає реальну ясність лише для 1 з 4 пацієнтів, це не дивно.

Що, якби ми могли перевірити реальність функція гена (порівняно лише з послідовністю гена) різних мішеней у пухлинних клітинах пацієнта? Що, якби ми могли знайти функціональну ахіллесову п’яту(и) раку кожного пацієнта, перш ніж призначати терапію? У той час як багато команд створили різні колишніх природних умовах (поза організмом) діагностичні аналізи, під час яких пухлинні клітини піддаються дії групи ліків, жоден із них не використовується в рутинній практиці сьогодні, і лише деякі з них запропонували механістичне розуміння точні функціональні шляхи від якого може залежати пухлина пацієнта.

Введіть функцію Онкологія. Команда створює першу в історії реальну платформу функціональних онкологічних даних, безперервно зростаючий і розвиваючий набір даних первинних ракових клітин пацієнтів, які були широко профільовані для визначення функціональних залежностей пацієнтів: генів, білків і шляхів, до яких пацієнти ' окремі пухлини залежні. Якби ми могли знати цю інформацію про рак кожного пацієнта в потрібний час у його клінічній подорожі, відкривалися б безмежні можливості. «Проблема» занадто великої кількості доступних таргетних терапій раптово стає можливістю: функціональне профілювання могло б стимулювати персоналізований вибір терапії в клініці, розумне перепрофілювання та використання багатьох уже схвалених ліків, а також розумнішу доклінічні та клінічні розробки нові онкологічні препарати в нашій галузі.

Команда створює першу в історії реальну функціональну платформу онкологічних даних.

CRISPR знову вражає

Отже, як функціональна онкологія вивчає функціональні залежності пухлини пацієнта? Для початку вони використовують інструменти CRISPR у дуже творчий спосіб. Технологія CRISPR захопила біосвіт і навіть популярну науку за останнє десятиліття, породивши хвилю захоплюючих програмована медицина компаній, створення численних компаній біотехнологічної платформи та навіть Нобелівська премія.

Але, як відомо багатьом представникам наукових кіл і біофармацевтики, деякі з найбільш трансформуючих впливів можливостей CRISPR були відчутні в доклінічних дослідженнях: здатність порушувати (вибивати, пригнічувати або навіть активувати) функцію одного гена в клітинах з відоме генетичне походження змінює правила гри, оскільки воно може точно імітувати («фенокопію») те, що може бути спрямоване на терапевтичне лікування. Функціональні геномні скринінги CRISPR – збурення великої панелі генів для ідентифікації нових генів-мішеней або модифікаторів – зараз є передовою можливістю багатьох сучасних біотехнологічних компаній, але Function Oncology робить це на кілька кроків далі: у первинні ракові клітини пацієнтів, для діагностичне та клінічне використання в реальному світі. Як пояснили мені засновники Function Oncology, іноді терапією є CRISPR, але тут, можливо, CRISPR може допомогти нам вибрати правильну терапію для правильних пацієнтів. Це бачення — новий погляд на «біологічно створене майбутнє» — надихає нас.

Команда FxOnc: близнюки, технологи, невтомно зосереджені на пацієнтах

Колишній колега Flatiron / Foundation Medicine Алекс Паркер вперше познайомив нас із засновниками Function Oncology (FxOnc). Він згадав команду з тривожними словами: «...Я відчуваю, що вам просто сподобається з ними спілкуватися». Як показують наші посмішки нижче (спогад про день, коли ми погодилися працювати разом!), це виявилося такою правдою.

Срінат і Харі, обидва доктори медицини та доктори наук, є свого роду співавторами протягом усього життя – брати-близнюки! – і всі троє засновників Срінат, Харі та Крістіан багато років працювали разом дослідниками та керівниками в Інституті геноміки Novartis Research Foundation (GNF). ) у Сан-Дієго до початку роботи в онкології. Вони приносять унікальне поєднання знайомства та досвіду в клінічній медицині, фундаментальній науці та терапевтичних дослідженнях і розробках. Як і багато наших найкращих команд стартапів, вони невтомні, але водночас суворі, амбітні та невтомно зосереджені на терпінні.

Ось до значного збільшення кількості хворих на рак, яким наша терапія може дати надію. Ми маємо честь співпрацювати з командою Function Oncology у їхній місії щодо просування нової персоналізованої онкологічної парадигми.

***

Погляди, висловлені тут, є поглядами окремих співробітників AH Capital Management, LLC («a16z»), які цитуються, і не є поглядами a16z або його філій. Певна інформація, що міститься тут, була отримана зі сторонніх джерел, зокрема від портфельних компаній фондів, якими керує a16z. Хоча отримано з джерел, які вважаються надійними, a16z не перевіряв таку інформацію незалежно та не робить жодних заяв щодо тривалої точності інформації чи її відповідності певній ситуації. Крім того, цей вміст може містити рекламу третіх сторін; a16z не переглядав такі оголошення та не схвалює будь-який рекламний вміст, що міститься в них.

Цей вміст надається лише в інформаційних цілях, і на нього не можна покладатися як на юридичну, ділову, інвестиційну чи податкову консультацію. Ви повинні проконсультуватися з власними радниками щодо цих питань. Посилання на будь-які цінні папери чи цифрові активи наведено лише з метою ілюстрації та не є інвестиційною рекомендацією чи пропозицією надати інвестиційні консультаційні послуги. Крім того, цей вміст не призначений для будь-яких інвесторів чи потенційних інвесторів і не призначений для використання ними, і за жодних обставин на нього не можна покладатися при прийнятті рішення інвестувати в будь-який фонд, яким керує a16z. (Пропозиція інвестувати у фонд a16z буде зроблена лише на підставі меморандуму про приватне розміщення, угоди про підписку та іншої відповідної документації будь-якого такого фонду, і її слід читати повністю.) Будь-які інвестиційні чи портфельні компанії, згадані, згадані або описані не є репрезентативними для всіх інвестицій у транспортні засоби, якими керує a16z, і не може бути гарантії, що інвестиції будуть прибутковими або що інші інвестиції, здійснені в майбутньому, матимуть подібні характеристики чи результати. Список інвестицій, здійснених фондами під управлінням Andreessen Horowitz (за винятком інвестицій, щодо яких емітент не надав дозволу a16z на оприлюднення, а також неоголошених інвестицій у публічні цифрові активи) доступний за адресою https://a16z.com/investments /.

Наведені в ньому діаграми та графіки призначені виключно для інформаційних цілей, і на них не слід покладатися під час прийняття інвестиційних рішень. Минулі результати не вказують на майбутні результати. Зміст відповідає лише вказаній даті. Будь-які прогнози, оцінки, прогнози, цілі, перспективи та/або думки, висловлені в цих матеріалах, можуть бути змінені без попередження та можуть відрізнятися або суперечити думкам, висловленим іншими. Додаткову важливу інформацію можна знайти на сторінці https://a16z.com/disclosures.