Створення протеїну трохи схоже на створення шафи. Першим кроком є створення хребта, який утримує білок разом. Але потім настає складна частина: з’ясувати, де встановити петлі на риштування — тобто знайти найкращі «гарячі точки» — для встановлення дверей, полиць та інших пристосувань, які зрештою роблять шафу повністю функціональною.
У певному сенсі білки також мають гарячі точки, вбудовані в їхні структури. Відповідно до своєї назви, «функціональні сайти», ці інтригуючі закутки й щілини утворюють складні доки, за які можуть хапатися інші білки чи ліки. Місця є центральними для виконання більшості наших основних біологічних процесів. Вони також є величезною золотою жилою для розробки нових методів лікування та медичних препаратів.
Проблема? Функціональні сайти важко відобразити. Традиційно вченим доводилося мутувати підозрілі ділянки на білку одну за одною, замінюючи одну амінокислоту іншою, щоб визначити точні точки зв’язування. Як детектив, який перевіряє сотні підозрюваних, яких може бути багато, це надзвичайно стомлююче.
A Нове дослідження in наука перевернув всю гру. Під керівництвом доктора Девіда Бейкера з Університету Вашингтона команда використала «уяву» штучного інтелекту, щоб створити з нуля безліч функціональних сайтів. Це «творчість» машинного розуму в найкращому вигляді — алгоритм глибокого навчання, який передбачає загальну площу функціонального сайту білка, але потім додатково формує структуру.
Щоб перевірити реальність, команда використала нове програмне забезпечення для створення ліків, які борються з раком, і розробила вакцини проти поширених, хоча інколи смертельних, вірусів. В одному випадку цифровий розум знайшов рішення, яке під час тестування на ізольованих клітинах ідеально відповідало існуючим антитілам проти звичайного вірусу. Іншими словами, алгоритм «уявив» гарячу точку з вірусного білка, роблячи його вразливим як мішень для розробки нових методів лікування.
Алгоритм є першим спробою глибокого навчання створити білки навколо їхніх функцій, що відкриває двері для лікування, яке раніше було неможливо уявити. Але програмне забезпечення не обмежується природними білковими гарячими точками. «Білки, які ми знаходимо в природі, — це дивовижні молекули, але розроблені білки можуть зробити набагато більше», — сказав Бейкер у прес-релізі. Алгоритм «робить те, на що ніхто з нас не думав, що він буде здатний».
Гаряча точка білка
Команді Бейкера не чужі передбачення білків за допомогою штучного розуму. Кілька років тому вони сколихнули галузь структурної біології, випустивши Rosetta, програмне забезпечення, яке може передбачити тривимірну структуру білка лише на основі його послідовності амінокислот. Крім того, вони нанесли карту білкових комплексів і створили білкові «викрутки» з нуля, щоб розрізнити небажані взаємодії білків. Наприкінці минулого року вони випустили а мережа глибокого навчання під назвою trRosetta, «архітектор» штучного інтелекту, який узагальнює, як рядки амінокислот впорядковуються в складні структури на нанорозмірі.
Зробимо резервну копію.
Легко уявити білки як м’ясисте, жилаве куряче крильце, яке я відкушую, коли друкую це речення. Але на молекулярному рівні вони набагато елегантніші. Уявіть собі кілька блоків Lego — амінокислот — скріплених мотузкою. Тепер покрутіть його, обертаючи ланцюг, доки деякі блоки не зіткнуться один з одним. Це утворює ніжну структуру, яка часто нагадує спіраль або пом’яті простирадла. У деяких білках ці будівельні блоки далі збираються в комплекси, наприклад, утворюючи канал, який проходить через захисну мембрану клітини, як на патрульованій міждержавній трасі.
Білки забезпечують живлення кожного окремого біологічного процесу, часто через каскад взаємодій з іншими білками або ліками, які — залежно від партнера — можуть викликати абсолютно різні наслідки: чи повинна клітина жити чи померти? Напасти на потенційного загарбника чи відступити? Іншими словами, білки є будівельними блоками життя, і розбір їхньої структури є тим, як ми можемо зламати життя.
Ось у чому річ: не всі частини білка однакові. Якщо білок — це тіло людини, функціональні ділянки — це його «руки» — де він хапається за інший білок або ліки, активізує ферментативні реакції або бореться з патогенами, що вторглися. Ці ділянки, вбудовані безпосередньо в структуру білка, важко визначити, а ще важче відтворити.
Нове дослідження вирішило проблему за допомогою версії Rosetta: чи можливо, маючи певні попередні знання, комп’ютер вигадати ланцюжок амінокислот, які природним чином складаються у функціональний сайт?
Мрійник і реаліст
Проблема може здатися екзотичною, але є попередній приклад — в іншій сфері. Використовуючи нейронну мережу, OpenAI створив широкий спектр зображень лише з текстових підписів. Допоміжний продукт генератора тексту Rockstar AI GPT-3, алгоритм DALL·E генерував фантастичні, але реалістичні зображення на основі простих текстових підказок, виявляючи закономірності свого навчання. «Це займає найглибші, найтемніші куточки вашої уяви і перетворює її на щось жахливо доречне», сказав Доктор Хані Фарід з Каліфорнійського університету в Берклі після першого випуску інструменту.
Побудова білкової функціональної ділянки схожа. Тут амінокислоти — літери, а функціональний сайт білка — зображення. «Ідея та сама: нейронні мережі можна навчити бачити закономірності в даних. Після навчання ви можете дати йому підказку та побачити, чи зможе він створити елегантне рішення», — сказав доктор Джозеф Уотсон, провідний автор нової роботи. За винятком написання роману, алгоритм може допомогти переписати життя.
Команда почала з попереднього створення, trRosetta. Це нейронна мережа, спочатку розроблена для створення нових білків на основі амінокислотних послідовностей і водночас здатна передбачати їхню структуру — деякі настільки відмінні від природних, що команда назвала внутрішню роботу глибокого навчання «галюцинацією». Алгоритм здавався ідеальним: він міг передбачити як амінокислотну послідовність білка, так і його структуру.
гикавка? Це насправді не спрацювало. У контрасті, OG прогнозування структури білка, RoseTTAFold, виступав як чемпіон. Потужність алгоритму полягає в його конструкції: моделювання кожної амінокислоти на нанорозмірі, надання координат кожному атому. Подібно до закріплення географічного сайту за допомогою Google Maps, це забезпечує певний рівень правдивості для структури, яку штучний інтелект може додатково перевірити — свого роду «обмежена галюцинація».
Переклад? RoseTTAFold може передбачити функціональну структуру — специфічну для поточної проблеми — і створити приблизний ескіз як остаточний проект.
Потім з’явився ще один хитрий трюк, який отримав назву «малювання». Тут команда приховала частини білкової послідовності або структури. Програмне забезпечення повинно було навчитися розшифровувати інформацію з того, що по суті є шумним радіоперехопленням, де ви можете почути лише кілька перших слів, але спробувати зрозуміти їх значення, заповнивши пропуски. RoseTTAFold із задоволенням впорався з «проблемою відновлення відсутньої інформації», автоматично завершуючи амінокислотні послідовності та структури для побудови певної функціональної області з високою точністю.
RoseTTAFold може вирішувати проблеми побудови амінокислотних послідовностей і створення хребта для сайту одночасно. Це схоже на нанесення слів на папір: автор стежить за тим, щоб кожна літера була в правильному місці, весь час перевіряючи, чи мають сенс граматика та значення.
Питання про природу реальності
Випробовуючи своє нове творіння, команда створила кілька дизайнів ліків і вакцин, які потенційно можуть боротися з вірусами та раком або допомагати при проблемах зі здоров’ям із низьким вмістом заліза.
Для провідного автора, доктора Цзюе Вана, алгоритм став неочікувано доречним. Під час роботи над проектом його дворічного сина госпіталізували до відділення невідкладної допомоги через легеневу інфекцію, спричинену РСВ (респіраторно-синцитіальним вірусом) — вірусом, який зазвичай проявляє симптоми, схожі на застуду, але може бути смертельним для молоді та дітей. люди похилого віку.
У той час Ван використовував алгоритм для розробки нових методів лікування, які включали потенційні сайти на RSV для подальшого тестування вакцин і ліків проти. Це відносно добре окреслена структура. Програмне забезпечення створювало галюцинацію проектів, які повторювали два місця для потенційного зв’язування вакцин. Тести з використанням галюцинованих білків, реконструйованих у бактеріях, швидко захопили наявні антитіла — ознака того, що вони функціональні та що підхід глибокого навчання працює.
Цей інцидент «дав мені зрозуміти, що навіть «тестові» проблеми, над якими ми працювали, насправді були досить значущими», — сказав Ван.
У кількох додаткових тестах команда розробила функціональні сайти для ферменту, білків, що зв’язують білки, і білків, які захоплюють іони металів — по суті, як ви поглинаєте залізо та інші важливі метали.
Незважаючи на потужність, є місце для зростання. Цей метод відкриває двері для демістифікації природних білків, а також потенційно створює нові для синтетичної біології. «Це дуже потужні нові підходи, але є ще багато можливостей для вдосконалення», — сказав Бейкер.
Загалом, це ще одна перемога для глибокого навчання та захоплююча демонстрація того, як ШІ та біологія можуть взаємодіяти. «Глибоке навчання трансформувало прогнозування структури білка за останні два роки, зараз ми перебуваємо в середині подібної трансформації дизайну білка», — сказав Бейкер.
Автор зображення: Ян С. Хейдон/UW Institute for Protein Design. Нове програмне забезпечення штучного інтелекту, навчене на білкових структурах, може генерувати функціональні білки, включно з цими кандидатами на вакцини проти респіраторного вірусу RSV, за лічені секунди.
