Кількісна оцінка ризику захворювання за допомогою геноміки: нова парадигма

Пітер Доннеллі, професор статистики в Оксфордському університеті та генеральний директор компанії Genomics PLC, яка використовує масштабні генетичні дані людини для інформування про охорону здоров’я та відкриття ліків. У цьому інтерв'ю він Лорен Річардсон, і a16z генеральний партнер Вініта Агарвала обговорити концепцію полігенних показників ризику з і як це дозволяє нам кількісно визначити, наскільки ваша особиста генетична конфігурація в цілому впливає на ризик захворювання.

Вони досліджують, як наше поглиблене розуміння генетичних компонентів поширених захворювань, таких як діабет, хвороби серця та рак, допомагає розширити можливості зсув від «догляду за хворими» до управління ризиками та профілактичної медицини. Але спочатку розмова починається з пояснення того, як уявлення генетиків про основу хвороб змінилися завдяки технологічним досягненням, які зробили секвенування генома дешевшим і швидшим.

Примітка: це інтерв’ю спочатку було опубліковано як епізод Bio Eats World. Стенограму було дещо відредаговано для ясності. Ви можете прослухати повний епізод тут.

---

ПІТЕР ДОННЕЛЛІ: Отже, ми вже давно знаємо, що генетика впливає на сприйнятливість до хвороб людини. І є цілий спектр захворювань, що стосується цього. На одному кінці спектру є деякі захворювання, де вся історія залежить від генетики. Якщо ви успадкуєте в деяких випадках одну або дві мутовані або неправильні версії гена, ви точно захворієте. Кістозний фіброз є прикладом, хвороба Хантінгтона є прикладом. Зазвичай це серйозні захворювання, але окремо вони дуже рідкісні. 

Тоді на іншому кінці спектру знаходяться всі поширені хронічні захворювання, усі поширені види раку, де є інші фактори ризику, часто пов’язані з нашим способом життя чи навколишнім середовищем. Приблизно за останні 20 років у цих захворюваннях відбувся вибух у наших знаннях і нашому розумінні того, як на це впливає генетика. Ми дізналися, що багато-багато частин нашого геному впливають на ризик цих хвороб, але в незначній мірі. Справа не в тому, що існує один ген для хвороба серця або один ген для діабет. Натомість тисячі, або десятки тисяч, або, можливо, навіть сотні тисяч позицій у нашому геномі впливають на ризик певного захворювання. 

ВІНЕТА АГАРВАЛА: Отже, один візуал, який я люблю використовувати, пояснюючи цю концепцію, — це персонаж відеоігри, який марширує геномом, і він має з собою наволочку. І кожного разу, коли він потрапляє на інший сайт, де ви можете мати, скажімо, A або T, іноді A буде фактором ризику. І так він бере камінь і кладе його в свою наволочку, а потім продовжує крокувати по всьому геному. Кожного разу, коли ви стикаєтеся з небезпечним місцем, ви берете один [камінь] і цим шляхом проходите через увесь геном. 

Зрештою, наволочка кожного пацієнта, якщо хочете, повна різного тягаря каменів генетичного ризику. Але якщо ви подивитесь на населення, ми всі поділяємо багато тих самих каменів у нашому мішку ризику. Таким чином, у нас багато спільних факторів ризику та шляхів, за допомогою яких ми досягаємо результату певного захворювання, наприклад діабету, але всі ми маємо різні кількості та різні суміші та суміші цього профілю ризику.

Оглядаючись назад, дуже важко пояснити таке поширене захворювання дуже великою колекцією рідкісних мутацій.

ПІТЕР: Я вважаю, що це дуже корисне зображення, Вініта. Дві речі, які я б додав до цього, це те, що ми, ймовірно, думаємо про піщинки або камінчики, тому що їх так багато.

ВІНЕТА: Так. Тому що там мільйони.

ПІТЕР: І інше, що варто сказати, це те, що іноді маленький персонаж відеоігри потрапляв до такого варіанту знижений ризик, тому вони діставали б камінчик. Отже, деякі з нас матимуть більший тягар для цієї конкретної хвороби, тому що ми маємо набагато більше цих варіантів, які мають незначне збільшення ефекту, ніж ті, які зменшують, а деякі з нас матимуть низький тягар для цієї хвороби, тому що ми У нас набагато більше тих, що зменшують ризик, тому [ми маємо] дістати камінці з мішка.

ВІНЕТА: Але, по суті, для тих із нас, хто все-таки хворіє на діабет, насправді більшість наших факторів ризику, швидше за все, знаходяться в мішках інших людей. І ось чому, якщо ми з Пітером хворіємо на діабет, ми все ще, ймовірно, будемо реагувати на ті самі ліки, що з клінічної точки зору є чудовим.

ЛОРЕН РІЧАРДСОН: Розумію. Таким чином, саме спільність цих варіантів і спільний спосіб, у який ми їх накопичуємо, дає можливість лікувати хворобу певним шляхом і зробити це ефективним.

Дещо сумно озираєшся на ті дні, тому що вони є зараз майже 100,000 XNUMX варіантів у різних місцях нашого геному, які окремо пов’язані з ризиком.

ПІТЕР: Це дуже гарна думка. Усі варіанти, які сприяють ризикам, усі індивідуально загальні. Ви знаєте, ми говоримо про A чи T у певній позиції генома, і, можливо, 30% [людей] мають A, а 70% мають T. Отже, вони обидва широко поширені серед населення. Це не схоже на інший кінець спектру, де є дуже рідкісні варіанти, які мають величезний вплив на людину. Це поширені варіанти, які мають незначний вплив.

Вихід за рамки одного варіанту, однієї хвороби

ВІНЕТА: Я вважаю, що варто зазначити, що вся ця гіпотеза про те, що це насправді поширені варіанти, які пояснюють основну частину поширених захворювань, зараз звучить очевидною але був досить суперечливим навіть кілька десятиліть тому. Люди були переконані, що лише мутації рідкісних захворювань можуть спричинити досить серйозні наслідки, щоб викликати захворювання. Думка полягала в тому, що мутації, які викликають захворювання, повинні бути відібрані еволюційно, і тому вони повинні бути рідкісними в популяції. Отже, коли ми дивимося на такі захворювання, як діабет чи серцеві захворювання, знаєте, боже, нам краще знайти велику колекцію рідкісних мутацій, які індивідуально викликають захворювання у різних людей.

Оглядаючись назад, дуже важко пояснити таке поширене захворювання дуже великою колекцією рідкісних мутацій. Натомість завдяки низці великих статистичних досліджень ми дізналися, що задіяно дуже багато ділянок геному, але це був справді значущий крок вперед, який базувався на даних.

ПІТЕР: Так. Протягом 15-20 років люди намагалися визначити генетичні варіанти, пов’язані з ризиком поширених захворювань. І [ми не знайшли багато], окрім певних генів, залучених до імунної функції, або, можливо, кількох прикладів окремих генетичних варіантів, які впливають на ризик поширених захворювань. 

Потім ми змогли провести дослідження іншого типу та в іншому масштабі, так звані загальногеномні дослідження асоціацій. [Це де] ви дивитеся на велику кількість людей, які хворіють, і велику кількість людей, які не хворіють, і вимірюєте їх, скажімо, на півмільйоні позицій у геномі. Ви просто шукаєте місця серед тих півмільйона, які відрізняються за частотою між хворими та здоровими людьми, тому що якщо один із цих варіантів має більшу ймовірність захворіти — скажімо, розвинути хворобу серця в нашому прикладі — тоді це буде більш поширеним серед людей із захворюваннями серця.

Ми вже давно знаємо, що генетична схильність є частиною ризику цього. Тепер у нас є спосіб кількісно оцінити це, і ми можемо виміряти вплив.

Тож близько 15 років тому ми вперше змогли зробити це в масштабі. Це був надзвичайний час у цій галузі, тому що, намагаючись багато років і майже ні до чого не дійшовши, ми раптом знайшли приблизно 15 або 20 варіантів 7 поширених захворювань. Дещо сумно озираєшся на ті дні, тому що вони є зараз майже 100,000 XNUMX варіантів у різних місцях нашого геному, які окремо пов’язані з ризиком. Але в перші дні, нікуди не дійшовши, ми раптом змогли знайти їх, і, як казав Вініта, це звичайні варіанти.

ВІНЕТА: Тепер ми знаємо з цих досліджень розмір камінчика в кожній позиції, тому що ці дослідження говорять нам про вплив певної мутації на ризик певного захворювання. Отже, тепер ми позначили ці сотні тисяч сайтів точно такою вагою каменю, який ви б підняли, якщо б робили марш геному, про який ми говорили.

ЛОРЕН: Так. Це просто інший спосіб думати про варіанти на відміну від того, що "це єдиний варіант, який викликає хворобу". Це доповнює наші сукупні знання про те, як, знаєте, велика кількість варіантів сприяє ризику нашого захворювання. 

Форма сучасної клінічної генетики

ЛОРЕН: Тепер, коли ми поговорили про те, наскільки складною та важкою є генетика людини, давайте поговоримо про те, що ми маємо для генетичних тестів у клініці та для чого вони використовуються сьогодні.

ПІТЕР: Отже, генетичне тестування сьогодні — це кінець спектру, де існують генетичні варіанти, які мають дуже великий вплив. Бувають випадки, коли ми знаємо, що існують певні гени або певні варіанти, які мають великий вплив на індивідуальний ризик. Це або випадки, коли хтось уже дійсно хворий, і ми намагаємося з’ясувати причину цього, або випадки, коли сімейна історія захворювання свідчить про те, що одна з цих мутацій може мати великий вплив на сім’ю, тому ми намагаємося і перевірте ген у конкретної особи, щоб трохи краще зрозуміти їхній ризик. 

Прикладом може бути тестування генів BRCA1 або BRCA2, де певний тип мутації має великий вплив на ризик раку молочної залози у жінки. Ризик для середньої жінки становить трохи більше 10% протягом життя, але з мутацією BRCA він може становити 50%, 60% або навіть 80% ризику протягом життя. Отже, є низка прикладів, коли ми знаємо, що існують гени, на які мутації мають великий вплив, і більшість сучасних генетичних тестів пов’язана з ними.

ВІНЕТА: Я б сказав, що сьогодні це виникло навіть у клінічному навчанні клінічної генетики. Безумовно, у США навчання з клінічної генетики — це, по суті, екскурсія по клініках із дуже рідкісними захворюваннями, де є маленькі діти з порушеннями розвитку, пацієнти зі спадковими рідкісними кардіоміопатіями. 

Це основна увага, оскільки сьогодні нам зручно використовувати генетичне тестування в клінічній практиці. Це не є поширеним захворюванням, хоча ми тепер розуміємо, що, можливо, більше половини ризику багатьох поширених захворювань насправді є успадкованим, але це не відповідає оригінальній формі одного варіанту, однієї хвороби.

Зараз, у розумній версії світу, якби ми знали про ці результати, ми б робили щось зовсім інше.

ЛОРЕН: Правильно. Отже, те, для чого ми сьогодні використовуємо генетичне тестування, — це пошук рідкісних мутацій, які викликають великий ефект, але це не більшість того, як генетика впливає на наш ризик захворювання. Натомість це об’єднання поширених варіантів, які разом впливають на наш ризик захворювання. Отже, як ми зараз думаємо про суперечки та вирішення цієї складності людської генетики в корисну інформацію для пацієнтів і лікарів?

ПІТЕР: Ми вже давно знаємо, що генетика є частиною ризику цього. Тепер у нас є спосіб кількісно оцінити це, і ми можемо виміряти вплив. Тож за аналогією з тим, хто йде з мішком і збирає камінці чи шматочки піску, ми можемо визначити, де знаходяться важливі місця, наскільки великий камінчик, який ви додаєте чи виймаєте з мішка, і що вони будуть закінчується мішок певної ваги. Ми називаємо числові показники полігенного ризику. Це просто додає наслідки цих мільйонів чи близько того позицій у геномі.

VINEETA: зважена сума.

ПІТЕР: Так. Для окремої людини, для конкретного захворювання, ви можете отримати оцінку полігенного ризику. Якщо ми зробили це для багатьох осіб у популяції, ми отримаємо діапазон балів. Деякі люди будуть на високому рівні, тому що вони просто отримують більше варіантів, які підвищують їхній ризик, а деякі будуть на низькому рівні. 

Лише за останні пару років ми змогли виявити достатню кількість цих варіантів, щоб знати, які вони, і поглянути на вплив цих показників у великих когортах і сказати: «Добре. Припустімо, я знаю, де ви перебуваєте в цьому діапазоні балів, наскільки це має значення для цієї хвороби?» Виявляється, це має велике значення. Якщо ви візьмете, наприклад, рак грудей, відкинувши гени BRCA, де мутації мають великий вплив на жінку. Якщо ви обчислите цю полігенну оцінку ризику, жінка в середині розподілу матиме ризик раку молочної залози протягом життя, можливо, 10% або 11%.

У клінічній медицині ми вже розподіляємо пацієнтів за ризиком, використовуючи різні інструменти, але у нас не було хорошого способу додати генетичний компонент до балів, які ми вже використовуємо. І тепер у нас так.

Жінки, які опинилися в перших кількох відсотках за цим показником, ті, які отримали значно більше некорисних варіантів раку молочної залози, ризикують протягом життя скоріше 35%, тому ризик для них приблизно втричі перевищує середній. З іншого боку, жінки з нижніх кількох відсотків мають ризик протягом усього життя, який становить приблизно 3%. Тому між різними жінками є досить великі відмінності. 

Ви можете поглянути на це по-іншому і поглянути на це з точки зору віку. Жінка в перших кількох відсотках має такий самий ризик раку молочної залози у віці 40 років, як і звичайна жінка у віці від початку до середини 50 років. У Великобританії ми пропонуємо мамографію всім жінкам у віці 50 років на рак молочної залози.

Зараз, у розумній версії світу, якби ми знали про ці результати, ми б робили щось зовсім інше.

Ми виберемо жінок, які [50-річні] знаходяться в групі ризику, коли їм виповниться 40, і перевіримо їх раніше і, можливо, частіше. Для жінок, які мають менший ризик, ми, ймовірно, проходили б скринінг трохи рідше, і ми б розпочали скринінг пізніше. Зараз ми можемо зробити це для багатьох, багатьох хвороб. У нас є можливість спробувати застосувати це на людях, які зараз здорові, щоб зрозуміти їхній ризик у майбутньому протягом наступних 10, 15, або 20 років. 

Ми можемо придумати, як на це реагувати, наприклад, змінити спосіб обстеження, що було б природним для деяких видів раку, щоб дати нам шанс підхопити хворобу набагато раніше, коли результати будуть кращими. Або ми можемо застосувати цілеспрямовані терапевтичні заходи, наприклад, статини для серцевих захворювань, і націлити їх на потрібних людей ефективніше, ніж ми можемо робити це зараз. Або люди самі  розуміють свій ризик і визначають за допомогою своїх лікарів, які зміни вони повинні внести в спосіб життя чи дієту, щоб зменшити ризик одного або двох захворювань, які вони мають підвищений ризик.

Включення полігенних оцінок ризику в охорону здоров'я

ВІНЕТА: Пітер згадав ідею балів. Просто відійшовши від генетики на секунду, клініцисти люблять оцінки. У кожного лікаря на телефоні є кілька додатків, створених спеціально для підрахунку балів, щоб розділити пацієнтів на різні групи. Ми просто не звикли використовувати генетичні дані в цих оцінках. 

Отже, Петро згадав кардіологію. Кожен лікар первинної ланки та кардіолог знайомий з Оцінка ризику Framingham. Це показник, який базується на клінічних факторах ризику та передбачає 10-річний ризик розвитку ішемічної хвороби серця у пацієнта. Оцінка базується на віці, статі, рівнях холестерину, артеріальному тиску, історії куріння. Виходячи з цього, він дає приблизний ризик того, наскільки ймовірний у пацієнта розвиток ішемічної хвороби серця. І ґрунтуючись на певних довільних обмеженнях, ми вирішуємо, чи давати пацієнтам статини та аспірин, щоб модулювати ризик ішемічної хвороби серця, чи не так? 

Є поширений жарт про те, що хоча ми називаємо те, що ми зараз робимо, охороною здоров’я в багатьох частинах світу, як у Великобританії, так і в США, це насправді догляд за хворими.

Отже, є приклад недосконалої оцінки, який ми вже широко використовуємо на практиці для стратифікації пацієнтів на основі ризику розвитку певної хвороби в майбутньому. Отже, ми зараз застосовуємо цю оцінку, але вона не включає всю генетичну інформацію, про яку Пітер говорить про використання в оцінці полігенного ризику. Лише зараз у нас є достатньо даних про весь геном, щоб ми могли внести генетику в картину, але нам подобаються десятки. Ми любимо їх обчислювати, і нам подобається розповідати пацієнтам про їхні бали, і нам подобається приймати рішення на основі балів.

ПІТЕР: Я думаю, це абсолютно правильно. У клінічній медицині ми вже розподіляємо пацієнтів за ризиком, використовуючи різні інструменти, але у нас не було хорошого способу додати генетичний компонент до балів, які ми вже використовуємо. І тепер у нас так.

ЛОРЕН: Чи достатньо ми знаємо про варіанти? Чи ми охарактеризували всі варіанти, чи це те, що продовжуватиме розвиватися, коли ми продовжуємо секвенувати нові геноми?

ПІТЕР: Я статистик за освітою, і ви ніколи не змусите мене сказати, що більше даних зробить нас гірше. Тож ми продовжуватимемо вдосконалюватися, оскільки отримуємо все більше даних. Але зараз є деякі захворювання, про які ми вже знаємо достатньо, щоб мати можливість робити значущі прогнози ризику. Наприклад, у нашій компанії Genomics PLC ми маємо оцінки полігенного ризику для більш ніж 45 захворювань, де, на нашу думку, ви можете зробити вагомий внесок у розуміння ризику. У багатьох випадках генетика буде частиною ризику. Вінетта говорив про ішемічну хворобу, де ми вже поєднуємо артеріальний тиск, індекс маси тіла, вік, стать, паління тощо. Тож ми, природно, хотіли б об’єднати їх. 

Але одна річ, яку має генетика, полягає в тому, що оскільки ці показники ризику фактично не змінюються протягом нашого життя, ми можемо використовувати їх для молодших людей. Отже, при серцевих захворюваннях, артеріальному тиску, індексі маси тіла, рівнях холестерину тощо ми ніби чекаємо, доки тіло не почне скрипіти та показуватиме ознаки проблем, а потім кажемо: «О. Крикі, нам краще тут щось зробити. Статини, аспірин і так далі». Це дає нам можливість зробити це набагато раніше в житті, щоб знати, хто опиниться під загрозою через 20 або навіть 30 років, і думати про те, щоб втручатися навіть раніше, ніж ми б це зробили в іншому випадку. Отже, у цьому плані є великі переваги.

ЛОРЕН: Отже, ти б знав, у чому ризикуєш, коли ти молодий. У той час як для інших факторів ризику, таких як рівень холестерину, потрібно почекати, доки ви в основному вже не проявите хворобу. Ви реагуєте на стан, який уже почався, а не надаєте вам механізм профілактичної допомоги.

ПІТЕР: Саме так.

ВІНЕТА: Я вважаю, що настав справді цікавий час для виходу в Інтернет, як і цифрові продукти для здоров’я, орієнтовані на споживачів. знімаючи, так? Уявіть, що у віці 18 років ви знали, що ризик розвитку ішемічної хвороби серця належить до 5-ти найвищих процентилів населення. Можливо, незважаючи на відсутність куріння та багато інших рішень, які ви приймали, це лише тягар ризику, який ви несли. Наскільки мотивуючим може бути заохочення до здорового способу життя, здорового харчування та, можливо, фармакологічного втручання, як згадав Пітер? Паралельно з історією генетики ми нарешті створюємо цілий світ цифрового здоров’я, додатків, платформ для залучення та структур стимулів для пацієнтів, щоб вони брали участь у цій допомозі, дізнавалися про їхній ризик і фактично намагалися посунути голку.

Майже кожна стаття, яку я написав, кожна доповідь, кожна заявка на грант, я б сказав на початку та в кінці, це дійсно цікаво, і це матиме вплив на пацієнтів. Але поки ми говорили про це, цього просто не відбувалося.

ПІТЕР: Я вважаю, що одна дуже цікава перспектива – якщо ви подивитеся на це з точки зору окремої людини. Отже, у нас є ці бали, або, як вам подобається думати, ваш мішок, повний камінців, і у вас є інший мішок для різних хвороб. Якщо ви візьмете будь-яке з них, шанси того, що дана особа потрапить до кількох відсотків [ризику], є низькими. Це буквально кілька відсотків, але серед 40 або 50 захворювань, і ось де ми зараз перебуваємо, ви будете в категорії високого ризику для деяких із них. 

Отже, якщо ви подумаєте про це від людини чи її постачальників медичних послуг, це дає вам спосіб дізнатися, які дві або три речі, коли сукупність мільйонів генетичних варіантів, які вони успадкували, роблять їх істотно підвищеним ризиком. Це буде різним для різних людей, і ми маємо шанс дізнатися, що це таке.

ЛОРЕН: Це величезна зміна.

ПІТЕР: Це величезна зміна. Є поширений жарт про те, що хоча ми називаємо те, що ми зараз робимо, охороною здоров’я в багатьох частинах світу, як у Великобританії, так і в США, це насправді догляд за хворими. Ми чекаємо, поки люди захворіють, а потім намагаємося вирішити проблему. 

Ці підходи дозволяють створити абсолютно нову парадигму, яка називається геномна профілактика. Я думаю, що це буде зміна парадигми в тому, як ми здійснюємо управління здоров’ям населення, тому що це дає нам змогу робити це прогнозування набагато краще, а потім все залежить від стратифікації. Йдеться про стратифікацію правильних видів лікування, втручань або скринінгу для людей, які мають особливий ризик цих захворювань.

ВІНЕТА: Це також зміна парадигми в тому, як ми історично думали про генетичне тестування, тому що історично ми думали про тестування для кожної хвороби, і це було важко підрахувати. Ну що ти збираєшся робити? Ви збираєтеся здавати окремий аналіз на діабет? Чи збираєтеся ви проводити спеціальний тест для набору варіантів, пов’язаних лише з ішемічною хворобою серця? І чи буде тоді кількість варіантів, пов’язаних із кожною з цих хвороб, продовжувати зростати? І тому зміна парадигми полягає в тому, що це один тест, який дає вам доступ до знань про ваш генетичний ризик, можливо, сотень різних захворювань.

Як покращити оцінки полігенного ризику

ЛОРЕН: Це так сильно. Здається, це справжня зміна в тому, як ми думаємо про профілактичну допомогу, як ми думаємо про надання допомоги, як ми думаємо про підтримку здоров’я, а не про реакцію на хворобу. Отже, що нам ще потрібно зробити, щоб покращити показники полігенного ризику?

ВІНЕТА: Я вважаю, що різноманітність генетичних даних є місцем, де ця сфера все ще потребує прогресу. Багато з найкращих найбільших загальногеномних досліджень асоціацій, проведених на сьогоднішній день, були проведені в популяції європеоїдів, і в результаті, ми не знаємо напевно, чи будуть оцінки полігенного ризику, отримані в результаті цих досліджень і цих популяцій, найкращими з можливих оцінок для пацієнтів іншої етнічної приналежності та іншого генетичного походження. Ми знаємо, що існує багато спільних генетичних ризиків для різних популяцій, і тому ми очікуємо, що буде інформація, яку можна буде переносити між популяціями. 

Але це те, на що я особисто чекаю. І тепер я знаю про низку великих біобанків, які будуються Indiaв Африкав Japan, і все більше і більше генетичних даних надходять в Інтернет, щоб ці оцінки полігенного ризику могли бути корисними для різноманітних людей.

ПІТЕР: Це дуже добре. У всіх випадках оцінки полігенного ризику, як правило, корисні в різних групах, але зазвичай вони є найбільш прогностичними в групі, з якої були отримані оригінальні дослідження, і це переважно люди європейського походження. Однією з ключових і важливих речей є суттєве розширення різноманітності груп предків, у яких ми проводимо генетичні дослідження. 

Я думаю, що ще одна ключова частина — зробити наші методи розумнішими, і ми досягли в цьому певного успіху. Тож одна з речей, якими я найбільше пишаюся в нашій компанії, якщо повернутися до прикладу раку молочної залози, полягає в тому, що наш полігенний показник ризику раку молочної залози є значно потужнішим, ніж найкраще опублікований показник раку молочної залози. Але використовуючи розроблені нами методи, наша оцінка раку молочної залози для жінок зі Східної Азії є більш потужною, ніж опублікована оцінка для європейських жінок. Тож це гарний приклад того, як ми змогли використати дані та розумні методи для покращення продуктивності у предків, але це виклик для галузі.

Тяга до біотехнології

ЛОРЕН: Пітере, ви почали це дослідження, створюючи полігенні показники ризику у своїй академічній лабораторії, але тепер ви створили цю компанію, Genomics PLC. Мені цікаво, як ви вирішили здійснити цей перехід від академії до промисловості.

ПІТЕР: Мені пощастило бути в центрі багатьох важливих відкриттів останніх 10 чи 15 років у нашому розумінні генетичної варіації та її ролі в захворюваннях. Але приблизно 5 чи 6 років тому я зрозумів, що, незважаючи на надзвичайний прогрес у наших наукових знаннях щодо вивчення варіантів, це мало вплив на охорону здоров’я. Майже кожна стаття, яку я написав, кожна доповідь, кожна заявка на грант, я б сказав на початку та в кінці, це дійсно цікаво, і це матиме вплив на пацієнтів. Але поки ми говорили про це, цього просто не відбувалося.

Мені ставало все ясніше й ясніше, що це тому, що між наукою та створенням чогось, що справді впливає на охорону здоров’я, постало багато проблем. Зрозумівши це разом із кількома моїми колегами, ми заснували Genomics PLC, щоб зробити дві речі. Одна з них полягала в тому, щоб продовжувати займатися наукою на абсолютно передовому рівні. А інший полягав у вирішенні дуже складних, у деякому сенсі ще складніших викликів переходу від науки до охорони здоров’я. 

Тому ми взяли групу найкращих і найяскравіших умів у своїй галузі, сформували їх і організували як стартап. І тоді ми продовжили займатися видатною наукою, але розробляли продукти та вирішували, як ввести їх у системи охорони здоров’я. Подумайте про всі елементи, такі як економіка охорони здоров’я, ланцюжки постачання та клінічні операції, і, знаєте, програмна частина продукту саме для того, щоб змінити ситуацію.

Якщо ми зможемо переглянути наші дані та знайти генетичний варіант, ефект якого загалом такий самий, як і препарат, про який ви думаєте, тоді ми зможемо поглянути на людей, які мають цей генетичний варіант, і побачити, які наслідки.

ЛОРЕН: Чому ви не можете зробити це в академічному середовищі? Що таке система, яка існує в академічному середовищі, що заважає вам здійснити цей перехід до програми?

ПІТЕР: Я думаю, що є кілька факторів. Однією з них є система заохочення. Я думаю, що те, що люди вважають винагородою індивідуально, і те, що винагороджує система, — це публікації чи наукові роботи. Тож природно зробити це, а потім зупинитись і перейти до наступної частини науки, а не шукати, як застосувати це на практиці. 

Інший, я думаю, стосується наборів навичок. Проблеми фактичного виробництва стандартного програмного забезпечення, яке працюватиме в середовищі продукту, економіки охорони здоров’я, розвитку бізнесу, щоб ввести його в систему охорони здоров’я. Це далеко за рамки навичок більшості вчених. Потрібні різні навички, щоб вирішити ці проблеми та змусити цю частину працювати.

ЛОРЕН: Я думаю, що деякі люди вважають, що стати професором – це останній крок на шляху. Але ви навіть можете думати про це як про те, що наступний крок — це стати професором, зробити відкриття, а потім вирішити, яке відкриття, яку знахідку ви дійсно хочете зробити й перетворити на реальний продукт — це інший спосіб уявлення про академічний шлях . 

Комерціалізація інструменту для генетичних досліджень

LAUREN: Говорячи про вашу компанію, мені цікаво, як ви перетворюєте щось на кшталт полігенної оцінки ризику в продукт?

ПІТЕР: Гарне запитання. Як ви можете собі уявити, ми дуже багато думаємо про це. Наша компанія була заснована на передумові, що великі обсяги даних, які пов’язують генетичні варіації з результатами у людей, у поєднанні з розумними алгоритмами будуть дійсно потужним інструментом. Тож це наш основний ресурс. 

Ми використовуємо це у двох різних напрямках. Одна з них полягає у відкритті ліків, щоб спробувати дізнатися про біологію, щоб знайти кращі мішені для ліків. А інша частина стосується прогнозування ризику, полігенних оцінок ризику. Ми зараз на стадії вивчення впровадження. Ми запускаємо пілотний проект із Національною службою охорони здоров’я щодо серцево-судинних захворювань саме в тому випадку використання, який ми обговорювали раніше, щоб додати генетику в поточні інструменти прогнозування ризиків, щоб побачити, як це працює. У США ми вже співпрацюємо з кількома системами охорони здоров’я. Ми працюємо з Тайванська ініціатива прецизійної медицини. 

Я вважаю, що окрім цього потрібно зробити одну-дві широкомасштабні ініціативи у сфері охорони здоров’я населення з баченням того, щоб через 5 чи 10 років такий підхід став більш рутинним. Не лише у Великій Британії та США, але й загалом у системах, де охорона здоров’я доступна, оскільки генетична частина цього коштує досить дешево на одну людину порівняно з іншими витратами на охорону здоров’я на одну людину. І це дає вам прогнози щодо багатьох захворювань. Тому ми зосередилися на переході від науки до цих продуктів.

ЛОРЕН: Тож зараз ви працюєте над впровадженням полігенних показників ризику в їхні клінічні системи. Але ви також згадали, що ви можете використовувати геноміку для інформування про відкриття ліків.

ПІТЕР: Це паралельний фрагмент, який повертається до кожного з цих варіантів, який має незначний вплив на ризик для людини, потенційно розповідає нам історію про ключову частину біології цієї хвороби. Таким чином, статини націлені на ген під назвою ГМГ-КоА-редуктаза. Є генетичні варіанти які трохи підвищують або зменшують цей ген. Отже, якщо у вас є варіант, який трохи зменшує його, це ніби ви все життя приймали слабкі статини. Можна поглянути й побачити, що ці люди справді менше хворіють на серце. Отже, якщо ми можемо переглянути наші дані та знайти генетичний варіант, ефект якого загалом такий самий, як препарат, про який ви думаєте, тоді ми зможемо поглянути на людей, які мають цей генетичний варіант, і побачити, якими є наслідки.

ВІНЕТА: Ті цілі, які описав Пітер, де ми маємо генетичні докази того, що природні варіанти в популяції змінюють ризик захворювання на цій цілі, тепер описуються як генетично позбавлені ризику мішені захворювання людини. Насправді є кілька дуже гарних статей, які повернулися назад і розглянули ліки, які пройшли клінічні випробування протягом останніх кількох років, і розглянули ймовірність успіху цих ліків, стратифікованих за тим, чи була мішень генетично зниженою мішенню чи мета, призначена іншим способом.

Тепер у нас є докази того, що ліки проти цих генетично неризикових мішеней просто мають більше шансів на успіх у клінічних випробуваннях.

ПІТЕР: Люди називають це клінічним випробуванням природи, і це корисний спосіб думати про це.

ЛОРЕН: Отже, по суті, ви використовуєте свій величезний геномний ресурс, щоб допомогти вам визначити хороші мішені для майбутніх ліків. 

Висновки: майбутнє генетичного тестування в клініці

ЛОРЕН: Давайте завершимо розмову на високому рівні висновком про зміну ролі генетичного тестування в клініці.

ПІТЕР: Системи охорони здоров’я відчувають дедалі більшу напругу та тиск через спіральні витрати. Однією з причин цього є те, що ми, як правило, займаємось медичною допомогою пізніше, коли захворіли. І один із способів вирішення цієї проблеми — стати набагато кращим у запобіганні хворобам взагалі або вчасному втручанні. Геномна профілактика дозволяє нам виявляти осіб, які мають вищий ризик захворювання, втручатися на ранніх стадіях, проводити більш ефективний скринінг. Це набагато краще для пацієнтів, оскільки вони матимуть кращі результати. Це набагато краще для систем охорони здоров’я, оскільки суттєво зменшує витрати в довгостроковій перспективі.

ВІНЕТА: Я б сказав, що ця зміна, яка відбувається, полягає в тому, що генетика рідко стає корисною, рідко використовується, рідко наказується, до вершина епохи де ми нарешті готові використовувати цю інформацію так само, як ми використовували всі види іншої неточної, але корисної інформації в клінічній медицині. Тож я дуже радий бачити роботу, яку Пітер та інші команди роблять у всьому світі, щоб привернути увагу до геноміки.

Опубліковано 7 липня 2022 р