Вчені застосували терапію клітинного омолодження, щоб зупинити старіння у мишей

У віці приблизно 70 років миші виглядали літніми та нічим не примітними. Але під ним був прихований молодий мобільний годинник, повернутий у часі на основі стратегії, удостоєної Нобелівської премії. Це також остання ставка на пошук джерела молодості, підтримана потужними стартапами, які займаються боротьбою зі старінням у Кремнієвій долині.

У центрі – часткове перепрограмування клітин. Техніка, свого роду генна терапія, змушує клітини виробляти чотири білки, які спільно називають факторами Яманаки. Подібно до гумок, фактори стирають генетичну історію клітини, повертаючи дорослі клітини, наприклад, клітини шкіри, до ідентичності, подібної до стовбурових, повертаючи їм суперздатність перетворюватися майже на будь-який тип клітини.

Процес не є все або нічого. По-іншому, вчені нещодавно виявили, що вони можуть використовувати фактори, щоб перемотати стрічку генетичної історії клітини назад, а не знищувати її зовсім. І якщо вони зупиняються в потрібній точці, клітина різко втрачає свій вік, стає більш молодою, але зберігає свою ідентичність. Результати викликала хвилю інтересу у передачі терапії людям із Calico Life Sciences — дочірньою компанією Google — і Altos Labs за підтримки Джеффа Безоса.

Але фактори Яманаки мають темну сторону. Занадто багато, і в організмі з’являються жахливі пухлини, які називаються тератомами, агломераціями тканин, які часто включають частково розвинені зуби, кістки та м’язи. Як викликати часткове перепрограмування, не повертаючи клітини назад до стовбурових клітин, також залишається загадковим.

A Нове дослідження, під керівництвом доктора Хуана Карлоса Ізпісуа в Інституті Солка та Лабораторії Altos, зламує код. Випробовуючи три різні схеми терапії на мишах, починаючи з середнього або пізнього віку, команда виявила, що короткі спалахи факторів Яманаки омолоджують як шкіру, так і нирки у мишей, які отримували тривале лікування. Профіль експресії їхніх генів нагадував профіль значно молодших мишей із ознаками молодого метаболізму.

Найбільшою перемогою було те, що терапія не залишила жодних натяків на тератоми чи інші проблеми зі здоров’ям. «Що ми насправді хотіли встановити, так це те, що використання цього підходу протягом більш тривалого періоду часу є безпечним», сказав автор дослідження доктор Прадіп Редді.

Освіжити клітини у старіючих людей буде набагато складніше, враховуючи небезпеку серйозних побічних ефектів. Вчені працюють над альтернативою генній терапії факторів Яманака. У разі успіху ці дослідження можуть започаткувати радикально нові методи лікування, щоб уповільнити або повернути назад хвороби, які з’являються з віком, як-от остеопороз, діабет і деменція.

«Наша кінцева мета — знайти нові форми допомоги кожному уповільнити або навіть повернути назад процеси, які призводять до хвороб», сказав Ізписуа до El País. «Я переконаний, що протягом двох десятиліть ми матимемо інструменти, які не тільки лікуватимуть симптоми, але й зможуть прогнозувати, запобігати та лікувати хвороби та старіння за допомогою клітинного омолодження».

Тік-так йде епігенетичний годинник

Як визначити вік клітини?

Одна відповідь криється в епігенетичному годиннику. Якщо наші гени — це речення, епігенетика — це хімічні «маркери», які, як і редагування нотаток, повідомляють гену, коли вмикати чи вимикати. Ось чому наші клітини — скажімо, нейрони та клітини шкіри — мають однакову ДНК, але виглядають і функціонують зовсім по-різному.

Ці нотатки не випадкові. З віком деякі букви ДНК стають більш сприйнятливими до редагування. Особливо сильним «пером» є метилювання, яке додає хімічну групу до вибраних частин ДНК і фактично вимикає ген. Ці закономірності тісно корелюють із хронологічним віком (кількістю років, які ви прожили), настільки, що їх широко використовують як біомаркери старіння. Певним чином ці хімічні маркери представляють історію життя клітини.

Введіть множники Яманаки. Суп із білків, які регулюють експресію ДНК — Oct4, Sox2, Klf4 і c-Myc — названий на честь доктора Шиньї Яманаки. Вперше описані в 2006 році фактори стирають епігенетичний ландшафт клітини, включаючи моделі метилювання, і перетворюють вирощені клітини назад в ембріональний стан. Дослідження, удостоєне Нобелівської премії, ознаменувало еру індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC), інгредієнтів для міні-мізки, виготовлені в лабораторії ембріони, а також біодруковані органи.

Дослідження довголіття мають довгий історичний перетин із полем стовбурових клітин, і фактори Яманаки незабаром привернули увагу вчених. Але вони поставили окреме запитання: що станеться, якщо ми дамо старіючим тканинам лише порцію омолоджуючого зілля?

Відповідь: занурення у джерело молодості. У 2016 році команда Izpisua Belmonte Показав це короткі сплески факторів протистояли ознакам старіння та збільшували тривалість життя в генетичній моделі миші для швидкого старіння. Дивно, що лікування також відновило м’язи та метаболізм у 12-місячних мишей, які еквівалентні людям середнього віку. Подальша робота також виявила, що ці фактори покращують роботу серця, зорового нерва та мозку, що викликало широкий інтерес.

«Ми інвестуємо в цю сферу, [тому що] це одне з небагатьох відомих нам втручань, яке може відновити молодість різноманітних типів клітин», сказав Доктор Джейкоб Кіммел у Calico to Природа Біотехнологія.

Рецепт молодості

Щоб створити режим часткового перепрограмування, команда поставила кілька запитань. Коли ми повинні почати лікування? Як довго це має тривати?

Вони працювали з трьома різними групами мишей. Одне дослідження було коротким, починаючи з лікування у віці 25 місяців — що еквівалентно приблизно 80 рокам у віці людини — лише на місяць. Двоє інших пішли довшою дорогою. Одна група почала приблизно в середньому віці, а остання приблизно в 35 людських років. Обидва отримували лікування до 22 місяців, тобто приблизно до 70 років у людей. Усі миші були генетично змінені, щоб можна було ввімкнути чинники Яманаки, додаючи їм хімічні речовини в питну воду протягом двох днів на тиждень.

Хороші новини? Жодна з мишей не виявила ознак тератом. Миші також мали нормальний профіль крові та демонстрували подібну стресову та тривожну поведінку, як і однолітки, які не отримували лікування.

Погана новина? Короткочасне лікування факторами мало що дало. Їхні епігенетичні годинники залишалися в «режимі старіння» без видимих ​​поліпшень у функціях організму. Причина невдачі була незрозумілою. Короткочасних спалахів може бути недостатньо для омолодження клітин, або геноми старих мишей можуть бути заблоковані в «замороженому» стані під час старіння, що робить перепрограмування неефективним.

Довгім мишам пощастило більше. Їхні епігенетичні годинники оцінювали для кількох органів: печінки, нирок, шкіри, м’язів, селезінки та легенів. Шкіра мала найкращу відповідь на лікування, епігенетичний вік був змінений. Під час тесту на загоєння ран лікування підвищило здатність мишей загоювати шкіру без рубців, які зазвичай стають проблемою в літньому віці. Генетично профілюючи тканини, команда виявила посилену регуляцію генів, які беруть участь у боротьбі з окисним стресом — клітинним процесом, який пошкоджує тканини та посилюється з віком, — а також додаткове посилення генів для послаблення запалення та старіння.

Профілюючи метаболізм мишей, лікування позбавило літніх гризунів небезпечних рівнів жирових ліпідів у крові — загального показника здоров’я під час старіння — і покращило метаболічний профіль. Майбутня робота повинна з’ясувати, чи вони «відображають здоровий метаболізм», пише Аріанна Маркел і доктор Джордж К. Дейлі з Бостонської дитячої лікарні та Гарвардського університету, які не брали участі в дослідженні. Наприклад, зміни в експресії генів можуть боротися з метаболічними потрясіннями, які зазвичай виникають із віком, і боротися з діабетом, високим рівнем холестерину чи іншими метаболічними захворюваннями, пов’язаними з віком.

Куди це нас веде?

Дослідження вперше показало, що можна перемотати епігенетичний годинник у мишей, які нормально старіють, за допомогою імпульсів факторів Яманака без загрози раку. Але це залишає багато питань.

У верхній частині списку – чому не всі тканини були омолоджені. Печінка, м'язи, селезінка та легенева тканина зберегли своє застаріле епігенетичне програмування. Хоча можливо, що різні тканини можуть потребувати персоналізованих режимів лікування для боротьби зі старінням, також можливо, що кожна може мати таємничу «точку неповернення», після якої тканина більше не реагує на клітинне перепрограмування.

Маркелу та Дейлі, які були співавторами оглядовий твір, дослідження також не повідомило про найкраще дослідження старіння: миші жили довше?

Ще одна проблема – довготривала і надскладна генна терапія. Якщо використовується на людях, це додає рівень складності, враховуючи наш набагато більший термін життя. Декілька лабораторій, у тому числі лабораторія Дейлі, випробовують окремі фактори з відновлюючою дією, позбавляючи потреби в терапевтичному супі з чотирьох генів. Інші розшифровують біологічну основу факторів Яманаки з метою розробки ліків, які могли б імітувати процес.

«Зрештою, ми хочемо повернути стійкість і функції старим клітинам, щоб вони були більш стійкими до стресу, травм і хвороб», — сказав Редді. «Це дослідження показує, що, принаймні у мишей, є шлях до досягнення цього».

Зображення Фото: Нік Фаєнгс on Unsplash

• Coinsmart. Найкраща в Європі біржа біткойн та криптовалют.
• Платоблокчейн. Web3 Metaverse Intelligence. Розширені знання. БЕЗКОШТОВНИЙ ДОСТУП.
• CryptoHawk. Альткойн Радар. Безкоштовне випробування.
• Джерело: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/