Цей ген підвищує ризик розвитку хвороби Альцгеймера. Вчені нарешті дізналися чому

На початку 20-го століття доктор Алоїс Альцгеймер помітив дивні зміни у щойно видаленому мозку. Мозок належав 50-річній жінці, яка поступово втрачала пам'ять і боролася зі сном, підвищеною агресією і, зрештою, параною.

Під мікроскопом її мозок був усіяний клубками білкових згустків. Цікаво, що блискучі бульбашки жиру також накопичилися всередині клітин мозку, але це не були нейрони — клітини мозку, які випромінюють електрику і лежать в основі наших думок і спогадів. Натомість жирові мішечки, створені в опорних клітинах мозку, які називаються глією.

Вчені давно вважали, що кластери токсичних білків призводять до або загострюють хворобу Альцгеймера. Десятиліття роботи, спрямованої на розбивання цих згустків, здебільшого закінчилися невдачею, завдяки чому ця спроба отримала прізвисько «кладовище мрій». Нещодавно була перемога. На початку 2023 року, Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США схвалило препарат від Альцгеймера, який трохи уповільнює зниження когнітивних функцій шляхом інгібування згустків білка, хоча серед багато суперечок над його безпекою.

Все більше експертів шукають інші способи боротьби з розладом харчової поведінки. Доктор Стенфордського університету Тоні Вісс-Корей вважає, що відповідь може прийти з першоджерела; Перші описи Алоїса Альцгеймера жирових бульбашок у клітинах глії, але з сучасним генетичним підходом.

In Нове дослідження, команда націлилася на жирові бульбашки як на потенційну причину хвороби Альцгеймера. Використовуючи донорську тканину мозку людей із цим розладом, вони точно визначили один тип клітин, який особливо вразливий до жирових відкладень — мікроглію, основні імунні клітини мозку.

Не всі люди з хворобою Альцгеймера мали надто жирну мікроглію. Ті, хто мав, мали певний варіант гена, який називається APOE4. Вчені давно знають, що APOE4 підвищує ризик розвитку хвороби Альцгеймера, але причина цього залишається загадкою.

Жирові бульбашки можуть бути відповіддю. Зроблені в лабораторії клітини мікроглії людей з APOE4 швидко накопичували бульбашки та викидали їх на сусідні клітини. При лікуванні рідинами, що містять бульбашки, здорові нейрони розвинули класичні ознаки хвороби Альцгеймера.

Результати виявляють новий зв’язок між генетичними факторами ризику хвороби Альцгеймера та жировими бульбашками в імунних клітинах мозку, повідомляє команда. пише у своїй роботі.

«Це відкриває новий шлях для терапевтичного розвитку», — сказав доктор Міхал Хейні з Університету Пенсільванії, який не брав участі в дослідженні. сказав New Scientist.

Ген забуття

Два типи білків лежали в основі досліджень хвороби Альцгеймера.

Одним з них є бета-амілоїд. Ці білки спочатку виглядають як тонкі нитки, але поступово вони схоплюються один за одного й утворюють великі згустки, які поглинають зовнішню частину нейронів. Інший винуватець - тау. Зазвичай нешкідливий, тау з часом утворює клубки всередині нейронів, які нелегко розбити.

Разом ці білки пригнічують нормальні функції нейронів. Розчинення або блокування цих згустків повинно, теоретично, відновити здоров’я нейронів, але більшість методів лікування показали мінімальне або взагалі не покращили пам’ять чи когнітивні функції під час клінічних випробувань.

Тим часом, загальногеномні дослідження виявили, що ген під назвою APOE є генетичним регулятором захворювання. Він доступний у кількох варіантах: APOE2 є захисним, тоді як APOE4 збільшує ризик захворювання до 12 разів, за що отримав прізвисько «забуваючи ген.” Дослідження є на ходу для генетичної доставки захисних варіантів, які знищують негативні наслідки APOE4. Дослідники сподіваються, що цей підхід може зупинити порушення пам’яті чи когнітивні функції ще до того, як вони виникнуть.

Але чому деякі варіанти APOE є захисними, а інші ні? Виною тому можуть бути жирові бульбашки.

Клітинна гастрономія

Більшість клітин містять маленькі бульбашки жиру. Вони називаються «ліпідними краплями». істотний джерело енергії. Бульбашки взаємодіють з іншими клітинними компонентами, щоб контролювати метаболізм клітини.

Кожна бульбашка має серцевину зі складно впорядкованих жирів, оточених гнучкою молекулярною «липкою оболонкою». Краплі ліпідів можуть швидко збільшуватися або зменшуватися в розмірах, щоб буферизувати токсичні рівні молекул жиру в клітині та спрямовувати імунну відповідь проти інфекцій у мозку.

APOE є основним геном, що регулює ці ліпідні краплі. Нове дослідження запитало, чи є жирові відкладення причиною того, що APOE4 підвищує ризик хвороби Альцгеймера.

Команда вперше відобразила всі білки в різних типах клітин у тканинах мозку, отриманих від людей із хворобою Альцгеймера. Деякі мали небезпечний варіант APOE4; інші мали APOE3, що не підвищує ризик захворювання. Загалом команда проаналізувала приблизно 100,000 XNUMX клітин, включаючи нейрони та безліч інших типів клітин мозку, таких як мікроглія імунних клітин.

Порівнюючи результати двох генетичних варіантів, команда виявила різку різницю. Люди з APOE4 мали набагато вищі рівні ферменту, який генерує ліпідні краплі, але лише в мікроглії. Краплі, зібрані навколо ядра, в якому міститься наш генетичний матеріал, схожі на перший опис жирових відкладень Алоїса Альцгеймера.

Ліпідні краплі також підвищили рівень небезпечних білків при хворобі Альцгеймера, включаючи амілоїд і тау. У стандартному когнітивному тесті на мишах більше крапель ліпідів корелювало з гіршою продуктивністю. Як і люди, миші з варіантом APOE4 мали набагато більше жирної мікроглії, ніж миші з «нейтральним» APOE3, а імунні клітини мали більш високий рівень запалення.

Хоча краплі накопичувалися всередині мікроглії, вони також легко шкодили сусіднім нейронам.

Під час тесту команда трансформувала клітини шкіри людей з APOE4 у стан, схожий на стовбурові клітини. За допомогою певної дози хімікатів вони підштовхнули клітини до розвитку нейронів із генотипом APOE4.

Потім вони зібрали виділення з мікроглії з високим або низьким рівнем ліпідних крапель і обробили сконструйовані нейрони рідиною. Виділення з низьким вмістом жирових бульбашок не завдали шкоди клітинам. Але нейрони, які отримали дози з високим вмістом крапель ліпідів, швидко перетворили тау — класичний білок Альцгеймера — на форму, що викликає захворювання. Згодом ці нейрони відмирають.

Жирові бульбашки з’являються не вперше пов'язані з хворобою Альцгеймера, але тепер ми маємо більш чітке розуміння чому. Краплі ліпідів накопичуються в мікроглії з APOE4, перетворюючи ці клітини в запальний стан, який шкодить найближчим нейронам, що потенційно може призвести до їх загибелі. Дослідження доповнює нещодавню роботу, яка висвітлює нерегулярні імунні реакції в мозку як головну рушійну силу хвороби Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворювань.

Поки що незрозуміло, чи може зниження рівня крапель ліпідів полегшити симптоми хвороби Альцгеймера у людей з APOE4, але команда прагне спробувати.

Одним із шляхів є генетичне інгібування ферменту, який створює краплі ліпідів у мікроглії APOE4. Інший варіант полягає в тому, щоб використовувати ліки для активації вбудованої системи утилізації клітини — по суті, міхура, повного кислоти, — щоб розщепити жирові бульбашки. Це добре відома стратегія, яка раніше використовувалася для знищення токсичних білкових згустків, але її можна переробити, щоб очистити краплі ліпідів.

«Наші результати свідчать про зв’язок між генетичними факторами ризику хвороби Альцгеймера та накопиченням мікрогліальних крапель ліпідів… потенційно забезпечуючи терапевтичні стратегії хвороби Альцгеймера», — написала команда у своїй статті.

Наступним кроком вони досліджують, чи може захисний варіант APOE2 перешкодити накопиченню крапель ліпідів у мікроглії та, можливо, зрештою зберегти пам’ять і когнітивні функції мозку.

Зображення Фото: Річард Воттс, доктор філософії, Університет Вермонта та лабораторія Fair Neuroimaging Lab, Університет здоров’я та науки Орегона

• Розповсюдження контенту та PR на основі SEO. Отримайте посилення сьогодні.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Додайте собі сили. Доступ тут.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Розширення знань. Доступ тут.
• ПлатонЕСГ. вуглець, CleanTech, Енергія, Навколишнє середовище, Сонячна, Поводження з відходами. Доступ тут.
• PlatoHealth. Розвідка про біотехнології та клінічні випробування. Доступ тут.
• джерело: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/