Що викликає хворобу Альцгеймера? Вчені переосмислюють відповідь.

Спочатку це часто непомітно. Загублений телефон. Забуте слово. Пропущена зустріч. До того моменту, як людина заходить до кабінету лікаря, стурбована ознаками забудькуватості чи погіршення пізнання, зміни в її мозку вже давно відбуваються — зміни, які ми ще не знаємо, як зупинити чи повернути назад. Хвороба Альцгеймера, найпоширеніша форма деменції, не лікується.

«Ти мало що можеш зробити. Ефективних методів лікування немає. Немає ліків», — сказав Рідді Патіра, поведінковий невролог із Пенсільванії, який спеціалізується на нейродегенеративних захворюваннях.

Не так історія мала бути.

Три десятиліття тому вчені вважали, що розкрили медичну таємницю причини хвороби Альцгеймера за допомогою ідеї, відомої як гіпотеза амілоїдного каскаду. Він звинуватив білок під назвою амілоїд-бета в утворенні липких, токсичних бляшок між нейронами, вбиваючи їх і запускаючи серію подій, які змушували мозок слабшати.

Гіпотеза амілоїдного каскаду була простою та «спокусливо переконливою», як кажуть Скотт Смол, директор Центру дослідження хвороби Альцгеймера при Колумбійському університеті. І ідея націлювати ліки на амілоїдні бляшки, щоб зупинити або запобігти прогресуванню хвороби, захопила поле штурмом.

Десятиліття роботи та мільярди доларів були витрачені на фінансування клінічних випробувань десятків лікарських сполук, спрямованих на амілоїдні бляшки. Проте майже жодне з досліджень не показало суттєвої користі для пацієнтів із цим захворюванням.

Тобто до вересня, коли фармацевтичні гіганти Biogen і Eisai оголошений що у фазі 3 клінічного випробування пацієнти, які приймали антиамілоїдний препарат леканемаб, продемонстрували на 27% менше погіршення свого когнітивного здоров’я, ніж пацієнти, які приймали плацебо. Минулого тижня компанії оприлюднили дані, опубліковані в Нової Англії Журналі медицини, перед схвильованою аудиторією на зустрічі в Сан-Франциско.

Оскільки хвороба Альцгеймера прогресує протягом 25 років, є надія, що леканемаб, коли його дають людям із ранньою стадією хвороби Альцгеймера, сповільнить це прогресування, сказав Пол Айзен, професор неврології Школи медицини Кека Університету Південної Каліфорнії. Подовжуючи більш легкі стадії хвороби, препарат може дати людям більше років незалежності та більше часу для управління своїми фінансами перед інституціоналізацією. «Для мене це дуже важливо», — сказав він.

Дехто менше сподівається, що результати покажуть суттєву різницю. «Це нічим не відрізняється [від] того, що ми бачили на попередніх випробуваннях», — сказав Патіра.

«Клінічно важливої ​​різниці, ймовірно, немає», — сказав Ерік Ларсон, професор медицини Вашингтонського університету. За шкалою, яку компанії використовували для перевірки ефективності — розрахованої на основі інтерв’ю з пацієнтами та особами, які за ними доглядають, щодо їх пам’яті, суджень та інших когнітивних функцій — їхні результати були статистично значущими, але скромними. І статистична значущість, яка означає, що результати, ймовірно, не були спричинені випадковістю, не завжди дорівнює клінічній значущості, сказав Ларсон. Різниця в темпі зниження, наприклад, може бути непомітною для опікунів.

Більше того, повідомлення про набряк мозку в деяких учасників і дві смерті, які компанії заперечують через препарат, викликають занепокоєння щодо безпеки препарату. Але медицина Альцгеймера — це галузь, яка більше звикла до розчарувань, ніж до успіху, і навіть оголошення Рош про те, що другий довгоочікуваний препарат, гантенерумаб, зазнав невдачі у фазі 3 клінічних випробувань, не зменшило захоплення новинами про леканемаб.

Чи означають ці результати, що гіпотеза амілоїдного каскаду була правильною?

Не обов'язково. Деяким дослідникам це натякає на те, що за умови більшої коаксіації націлювання на амілоїд все ще може призвести до ефективної терапії. "Я в захваті", - сказав Руді Танзі, дослідник Массачусетської загальної лікарні. Леканемаб не пропонує «зіркового ефекту», визнав він, але це «доказ концепції», який потенційно може призвести до більш ефективних ліків або більшої ефективності, якщо приймати його раніше.

Багато дослідників, однак, не переконані. На їхню думку, невеликі чи неіснуючі розміри ефекту в цих і попередніх дослідженнях припускають, що амілоїдні бляшки не є причиною захворювання. Амілоїд — це «скоріше дим, а не вогонь… який продовжує бушувати всередині нейронів», — сказав Смолл.

Не мертвий, але недостатній

Неперевершений ефект леканемабу не здивував і не вразив Ральф Ніксон, директор з досліджень у Центрі дослідження деменції в Інституті психіатричних досліджень Натана С. Клайн у Нью-Йорку. «Якщо це була ваша мета — досягти цієї точки, щоб заявити про перемогу цієї гіпотези, тоді ви використовуєте найнижчу планку, яку я можу придумати», — сказав він.

Ніксон працював над дослідженнями хвороби Альцгеймера з перших днів гіпотези амілоїдного каскаду. Але він був лідером у дослідженні альтернативної моделі того, що викликає деменцію захворювання — однієї з багатьох інших можливих моделей, які, на думку багатьох дослідників, здебільшого ігнорувалися на користь пояснення амілоїдом, незважаючи на відсутність корисних результатів.

Потік нещодавніх відкриттів дав зрозуміти, що інші механізми можуть бути принаймні такими ж важливими, як амілоїдний каскад, як причини хвороби Альцгеймера. Сказати, що гіпотеза про амілоїд мертва, було б перебільшенням Дональд Вівер, співдиректор Інституту мозку Крембіля в Торонто, але «я б сказав, що амілоїдної гіпотези недостатньо».

Нові моделі захворювання, що з’являються, є більш складними, ніж пояснення амілоїду, і оскільки вони все ще формуються, поки що незрозуміло, як деякі з них можуть зрештою перетворитися на терапію. Але оскільки вони зосереджені на фундаментальних механізмах, що впливають на здоров’я клітин, те, що ми дізнаємося про них, може колись окупитися в нових методах лікування широкого спектру медичних проблем, включно з деякими ключовими ефектами старіння.

Багато хто в цій галузі, включаючи тих, хто досі стоїть за гіпотезою амілоїдного каскаду, погоджуються, що в складках мозку відбувається більш складна історія. Хоча колись ці альтернативні ідеї замовчувались і кидалися під килим, тепер ця сфера розширила свою увагу.

На стіні кабінету Ніксона висить набір мікроскопічних фотографій у рамці, зображень мозку пацієнта з хворобою Альцгеймера, які були зроблені майже 30 років тому в його лабораторії. Ніксон вказує на об’ємну фіолетову пляму на фотографіях.

«Ми бачили те ж саме, що бачили нещодавно… ще в 1990-х роках», — сказав Ніксон. Але через упередження щодо амілоїдних бляшок він і його колеги не могли розпізнати ці плями насправді. Навіть якби вони це зробили і якби вони комусь сказали, «нас би тоді вигнали з поля», – сказав він. «Мені вдалося вижити досить довго, щоб тепер люди повірили».

Підозрілі бляшки

Науковці, які вивчають хворобу Альцгеймера, часто привносять глибоку пристрасть у свою роботу не лише тому, що вона бореться із серйозним тягарем для здоров’я, а й тому, що вона часто вражає близьких людей. Це, звичайно, так Кайл Травальні, дослідник хвороби Альцгеймера в Інституті науки про мозок Аллена в Сіетлі.

Спекотного серпневого дня 2011 року, коли Травальіні починав свій перший курс у Каліфорнійському університеті в Лос-Анджелесі, він вітав своїх дідуся та бабусю з візитом до коледжу. У дитинстві він провів багато щасливих годин, гуляючи зі своєю бабусею в Японському саду дружби в Сан-Дієго, тому було цілком правильно, щоб вони разом відвідали кампус Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі.

Він і його дідусь і бабуся прогулювалися між гігантськими соснами університету та його величезними відкритими площами. Вони вдивлялися в прекрасні цегляно-черепичні фасади будинків, збудованих у романському стилі. Його сяючі дідусь і бабуся розпитували його про все, що проходили повз них. «Що це за будівля?» — запитала б його бабуся.

Потім вона дивилася на ту саму будівлю й запитувала знову. І знову.

«У цей тур я вперше почав помічати… щось дійсно не так», — сказав Травальіні. У наступні роки його бабуся часто списувала свою забудькуватість на втому. «Я не думаю, що вона насправді хотіла, щоб ми це побачили», — сказав він. «Це було багато маскування». Згодом у його бабусі діагностували хворобу Альцгеймера, як і у її рідної матері та десятків мільйонів інших людей у ​​всьому світі.

Його дід спочатку опирався ідеї, що вона хвора на хворобу Альцгеймера, як це часто роблять подружжя пацієнтів, за словами Патіри. Ця відмова зрештою перетворилася на розчарування, що вони нічого не могли зробити, сказав Травагліні.

Старість не гарантує розвитку хвороби Альцгеймера, але це найбільший фактор ризику. І оскільки середня тривалість життя у всьому світі зростає, хвороба Альцгеймера залишається серйозним тягарем для охорони здоров’я та однією з найбільших нерозгаданих таємниць сучасної медицини.

Починаючи з погіршення пам’яті та зниження когнітивних функцій, хвороба з часом впливає на поведінку, мову, орієнтацію та навіть на здатність людини рухатися. Оскільки живий людський мозок є складним і експерименти з ним практично неможливі, вченим часто доводиться покладатися на моделі хвороби на гризунах, які не завжди переносяться на людей. Більше того, пацієнти з хворобою Альцгеймера часто одночасно мають інші типи деменції, що ускладнює визначення того, що саме відбувається в мозку.

Хоча ми досі не знаємо, що викликає хворобу Альцгеймера, наші знання про цю хворобу різко зросли з 1898 року, коли Еміль Редліх, лікар Другої психіатричної клініки Віденського університету, вперше використав слово «бляшки», щоб описати те, що він побачив у мозку двох пацієнтів з діагнозом «старече слабоумство». У 1907 році німецький психіатр Алоїз Альцгеймер описав наявність бляшок, клубків і атрофії, візуалізованих за допомогою техніки фарбування сріблом у мозку Огюста Детера, жінки, яка померла у віці 55 років від «передстаречої деменції». Того ж року чеський психіатр Оскар Фішер повідомив про 12 випадків утворення бляшок, які він назвав «drusen» за німецьким словом, що означає порожнину в скелі, всередині якої вистелено кристалами.

До 1912 року Фішер ідентифікував десятки хворих на деменцію з бляшками, і він описав їхні випадки в безпрецедентних подробицях. І все ж Еміль Крепелін, засновник сучасної психіатрії та керівник психіатричної клініки в Мюнхені, Німеччина, хворий на хворобу Альцгеймера, постановив, що захворювання має бути названо «хворобою Альцгеймера». Фішер і його внески були втрачені протягом десятиліть після того, як він був заарештований гестапо в 1941 році і відправлений до нацистської політичної в'язниці, де він і помер.

Протягом наступних кількох десятиліть з’явилося більше знань про хворобу, але вона залишалася нішевою сферою інтересів. Ларсон згадує, що коли він був студентом медичного факультету в 1970-х роках, хвороба Альцгеймера все ще ігнорувалась дослідниками, як і старіння загалом. Прийнято вважати, що коли ви старієте, ви перестаєте пам’ятати речі.

«Лікування» цих станів старості може бути жахливим. «Людей прив’язували до крісел, людям давали ліки, від яких їм ставало гірше», — сказав Ларсон. Усі вважали, що деменція — це лише наслідок старіння.

Однак усе змінилося у 1980-х роках, коли в ряді робіт було зроблено критичний висновок про те, що мозок літніх пацієнтів із деменцією та мозок молодших пацієнтів із пресенільною деменцією виглядають однаково. Лікарі та дослідники зрозуміли, що деменція може бути не просто наслідком похилого віку, а окремим захворюванням, яке потенційно піддається лікуванню. Потім увага почала привертати увагу. «Поле просто тріщить по швах протягом десятиліть», - сказав Ларсон.

Спочатку існувало багато розпливчастих, неперевірених теорій про те, що може спричиняти хворобу Альцгеймера, починаючи від вірусів і впливу алюмінію на навколишнє середовище та туманної ідеї під назвою «прискорене старіння». Поворотний момент настав у 1984 році, коли Джордж Гленнер і Кейн Вонг з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго виявили, що бляшки при хворобі Альцгеймера та бляшки в мозку людей із синдромом Дауна (хромосомний розлад трисомія 21) складаються з той самий амілоїдний бета-білок. Утворення амілоїдних бляшок при синдромі Дауна було генетично зумовлене, тож чи може це означати, що те саме стосується хвороби Альцгеймера?

Звідки взявся бета-амілоїд, було незрозуміло. Можливо, він був вивільнений самими нейронами, або, можливо, він прийшов з інших частин тіла та проник у мозок через кров. Але раптом у дослідників з’явився ймовірний підозрюваний, якого можна звинуватити в нейродегенерації, яка послідувала.

Стаття Гленнера та Вонга привернула увагу до ідеї, що амілоїд може бути основною причиною хвороби Альцгеймера. Але для цього знадобилося серйозне генетичне відкриття Джон Харділабораторії в медичній школі лікарні Святої Марії в Лондоні, щоб електрифікувати дослідницьку спільноту.

Прокляття сім'ї 23

Це почалося однієї ночі 1987 року, коли Гарді переглядав купу листів на своєму столі. Оскільки він намагався виявити генетичні мутації, які могли призвести до хвороби Альцгеймера, він і його команда розмістили оголошення в інформаційному бюлетені Товариства Альцгеймера, звертаючись за допомогою до сімей, в яких більше ніж одна людина розвинула хворобу. У відповідь надійшли листи. Харді почав читати зверху стосу, але перший лист, який команда отримала — той, який усе змінив — був унизу.

«Я… вважаю, що моя сім’я може бути корисною», — говорилося в листі від Керол Дженнінгс, шкільної вчительки з Ноттінгема. У батька Дженнінгс і кількох її тіток і дядьків діагностували хворобу Альцгеймера у віці 50 років. Дослідники послали медсестру взяти зразки крові Дженнінгс та її родичів, яких Харді анонімно назвав у своїй роботі Сім’єю 23 (оскільки лист Дженнінгса був 23-м, який він прочитав). Протягом наступних кількох років вони секвенували гени сім’ї, шукаючи спільну мутацію, яка могла б стати Розеттським каменем для розуміння захворювання.

20 листопада 1990 року Харді та його товариші по команді стояли в офісі своєї лабораторії, слухаючи свого колегу. Марі-Крістін Шартьє-Харлін опишіть останні результати її генетичного секвенування. «Як тільки вона виявила мутацію, ми зрозуміли, що це означає», — сказав Харді. Сім'я Дженнінгса мала мутацію в гені білка-попередника амілоїду (APP), який дослідники вперше виділили лише кілька років тому. Як випливає з назви, АРР — це молекула, яку ферменти розщеплюють, утворюючи бета-амілоїд; мутація викликала надмірне виробництво амілоїду.

Того дня Харді поспішав додому, і він пам’ятає, як сказав своїй дружині, яка годувала грудьми їхню першу дитину, коли слухала його новини, що те, що вони щойно знайшли, «змінить наше життя».

Через кілька місяців, під час Різдва, Харді та його команда організували конференцію в геріатричній клініці в лікарні в Ноттінгемі, щоб представити свої висновки Дженнінгс та її родині. Була одна сестра, згадує Харді, яка постійно повторювала: «Слава богу, вона скучила за мною». Але Гарді, провівши з нею трохи часу, зрозумів, що це не так; всі інші в родині вже знали, що вона також хвора.

Харді сказав, що родина Дженнінгса була помірно релігійною. Вони постійно казали, що, можливо, їх обрали для допомоги в дослідженні. Вони були засмучені, але пишалися тим, що зробили – як і повинно бути, сказав Харді.

Наступного лютого Харді та його команда опублікували свої результати in природа, ключ до світу до APP мутація та її значення. Форма хвороби Альцгеймера, яку має родина Дженнінгс, є рідкісною, вражаючи лише близько 600 сімей у всьому світі. Люди, чиї батьки є носіями мутації, мають 50% шансів успадкувати її та розвинути захворювання — якщо вони це зроблять, майже напевно, що вони розвинуть це до 65 років.

Ніхто не здогадувався, наскільки подібність може зайти між типом успадкованої хвороби Альцгеймера Дженнінгсів і набагато більш поширеною формою з пізнім початком, яка зазвичай виникає після 65 років. Тим не менш, відкриття було натякаючим.

Наступного року протягом довгих вихідних Гарді та його колега Джеральд Хіггінс надрукували текст знаковий ракурс який вперше використав термін «гіпотеза амілоїдного каскаду». «Я написав, на мою думку, просту статтю, в якій говориться, що якщо амілоїд викликає хворобу в цьому випадку, можливо, амілоїд є причиною в усіх випадках», — сказав Харді. «Я щойно набрав це, надіслав наука і вони взяли його без жодних змін». Він не передбачив, наскільки він стане популярним: зараз його процитували понад 10,000 XNUMX разів. Це та попередній огляд, опублікований Денніс Селко, дослідник Гарвардської медичної школи та жіночої лікарні Бригама в Бостоні, стали основоположними документами для нової гіпотези амілоїдного каскаду.

Озираючись на ті перші дні, «я думав, що антиамілоїдна терапія буде як чарівна куля», — сказав Харді. «Зараз я точно так не думаю. Я не думаю, що ніхто так думає».

Діряві мішки з кислотою

Невдовзі дослідники почали скупчуватися на красу та простоту гіпотези амілоїдного каскаду, і почала з’являтися спільна мета – боротися з бляшками та позбутися їх як ліки від хвороби Альцгеймера.

На початку 1990-х років галузь стала «монолітною у своєму мисленні», - сказав Ніксон. Але його та деяких інших не переконали. Ідея про те, що амілоїд вбивав нейрони лише після того, як він був виділений і утворював відкладення між клітинами, мав для нього менший сенс, ніж можливість того, що амілоїд накопичувався всередині нейронів і вбивав їх до того, як вивільнився.

У Гарвардській медичній школі Ніксон слідував нитці іншої теорії. У той час у Гарварді був один із перших банків мозку в країні. Коли хтось помирав і віддавав свій мозок науці, його різали на шматочки та заморожували при мінус 80 градусах Цельсія для подальшого дослідження. «Це була масштабна операція, — сказав Ніксон, і завдяки їй Гарвард став центром досліджень хвороби Альцгеймера.

Одного разу Ніксон увімкнув мікроскоп і навів його на шматочок мозку, пофарбований антитілами проти певних ферментів. У світлі мікроскопа він міг побачити, що антитіла збираються на бляшках поза клітинами. Це було неймовірно дивно: ферменти, про які йдеться, зазвичай можна побачити лише в органелах, які називаються лізосомами. «Це натякає на те, що лізосома ненормальна і виділяє ці ферменти», — сказав Ніксон.

Бельгійський біохімік Крістіан де Дюве, який відкрив лізосоми в 1950-х роках, іноді називав їх «сумками самогубців», оскільки вони відіграють важливу роль у життєво важливому (але на той час погано вивченому) процесі, що називається аутофагією («самопоїданням»). Лізосоми — це мембранні везикули, що містять кислу суспензію ферментів, які розщеплюють застарілі молекули, органели та все, що клітині більше не потрібно, включаючи потенційно шкідливі неправильно згорнуті білки та патогени. Аутофагія — важливий процес, але він особливо критичний для нейронів, оскільки, на відміну від майже всіх інших клітин в організмі, зрілі нейрони не діляться і не замінюють себе. Вони повинні мати можливість вижити протягом усього життя.

Чи дегенерували частини сусідніх нейронів і витікали ферменти? Чи нейрони розпалися повністю? Що б не відбувалося, це натякало на те, що бляшки були не просто продуктами амілоїду, який накопичувався в просторі між нейронами і вбивав їх. Щось може піти не так всередині самих нейронів, можливо, ще до того, як утворилися бляшки.

Але Селко та інші колеги з Гарварду не поділяли ентузіазму Ніксона щодо відкриття лізосом. Вони не були ворожі до цієї ідеї, і всі вони залишалися колегіальними. Ніксон навіть працював у комітеті з дисертації Танзі, який назвав APP ген і був одним із перших, хто виділив його, і став палким прихильником гіпотези амілоїдного каскаду.

«Усі ці люди були друзями. … Ми просто мали різні погляди», – сказав Ніксон. Він нагадує, що вони вітали добре виконану роботу, але з відтінком, як він сказав, «ми особисто не вважаємо, що це має таке відношення до хвороби Альцгеймера, як історія бета-амілоїду. І нам відверто байдуже».

Альтернативи не допускаються

Навряд чи Ніксон був єдиним, хто виношував альтернативи гіпотезі амілоїдного каскаду. Деякі дослідники вважали, що відповідь може критися в клубках тау — аномальних пучках білків всередині нейронів, які також є ознаками хвороби Альцгеймера і ще тісніше пов’язані з когнітивними симптомами, ніж амілоїдні бляшки. Інші вважали, що надмірна або неправильна імунна активність може викликати запалення та пошкодження ніжної нервової тканини. Треті почали підозрювати дисфункції метаболізму холестерину або мітохондрій, які живлять нейрони.

Але, незважаючи на низку альтернативних теорій, до кінця 1990-х років гіпотеза амілоїдного каскаду була явним улюбленцем біомедичних дослідницьких установ. Фінансові агентства та фармацевтичні компанії почали вливати мільярди в розробку антиамілоїдних методів лікування та клінічних випробувань. Принаймні з точки зору відносного фінансування, альтернативи були замовчені.

Варто подумати чому. Хоча основні елементи амілоїдної гіпотези все ще були шифром, наприклад, звідки взявся амілоїд і як він вбивав нейрони, ця ідея була певним чином надзвичайно конкретною. Воно вказувало на молекулу; воно вказувало на ген; це вказувало на стратегію: позбутися цих бляшок, щоб зупинити хворобу. Усім, хто відчайдушно намагається покінчити з лихом хвороби Альцгеймера, він принаймні запропонував план дій.

На відміну від цього, інші теорії все ще були відносно безформними (значною мірою через те, що вони не привернули стільки уваги). Зіткнувшись з вибором: шукати ліки на основі амілоїду або шукати туманне щось більше, ніж амілоїд, медичні та фармацевтичні спільноти зробили вибір, який здавався раціональним.

«Було своєрідне дарвінівське змагання ідей щодо того, які з них будуть перевірені, — сказав Харді, — і перемогла амілоїдна гіпотеза».

У період з 2002 по 2012 рік 48% ліків від Альцгеймера, що розроблялися, і 65.6% клінічних випробувань були зосереджені на бета-амілоїді. Лише 9% препаратів були спрямовані на клубки тау, єдині мішені, крім амілоїду, які вважалися потенційними причинами захворювання. Усі інші препарати-кандидати мали на меті захистити нейрони від дегенерації, щоб пом’якшити наслідки хвороби після її початку. Альтернатив гіпотезі амілоїдного каскаду майже не було.

Якби тільки препарати, орієнтовані на амілоїд, спрацювали.

Наркотики та зруйновані надії

Незабаром почали надходити невтішні результати випробувань ліків і експериментальних перевірок амілоїдної гіпотези. У 1999 році фармацевтична компанія Elan створила вакцину, яка мала навчити імунну систему атакувати амілоїдний білок. Однак компанія припинила випробування в 2002 році, оскільки у деяких пацієнтів, які отримували вакцину, розвинулося небезпечне запалення мозку.

У наступні роки кілька компаній перевірили дію синтетичних антитіл проти амілоїду та виявили, що вони не викликають змін у пізнавальній діяльності у пацієнтів з хворобою Альцгеймера, які їх отримували. Інші випробування ліків були спрямовані на ферменти, які відщеплювали амілоїд-бета від батьківського білка АРР, а деякі намагалися очистити наявні бляшки в мозку пацієнтів. Жоден із них не спрацював, як сподівався.

До 2017 року 146 препаратів-кандидатів для лікування хвороби Альцгеймера були визнані невдалими. Лише чотири препарати були схвалені, і вони лікували симптоми хвороби, а не її основну патологію. Результати були настільки невтішними, що в 2018 році компанія Pfizer вийшла з дослідження хвороби Альцгеймера.

2021 огляд які порівняли результати 14 основних випробувань, підтвердили, що зменшення позаклітинного амілоїду значно не покращує пізнання. Були також невдачі в випробуваннях, які зосереджувалися на інших мішенях, ніж амілоїд, таких як запалення та холестерин, хоча було набагато менше випробувань щодо цих альтернатив, а отже, і невдач.

«Це було просто жахливо», - сказав Джессіка Янг, доцент Вашингтонського університету. Коли вона навчалася в школі, спочатку займаючись клітинною біологією, потім нейробіологією і, нарешті, дослідженням хвороби Альцгеймера, вона спостерігала, як клінічне випробування за клінічним випробуванням провалилося. «Це викликало розчарування у молодих вчених, які справді хотіли спробувати змінити ситуацію», – сказала вона. «Як ми подолаємо це? Не працює."

Проте була одна коротка світла пляма. У 2016 році раннє випробування адуканумабу, препарату, розробленого компанією Biogen, виявилося перспективним для зменшення амілоїдних бляшок і уповільнення когнітивного зниження у пацієнтів з хворобою Альцгеймера, автори повідомили в природа.

Але в 2019 році компанія Biogen закрила свою фазу 3 клінічних випробувань, заявивши, що адуканумаб не працює. Наступного року, після повторного аналізу даних і висновку, що адуканумаб все-таки спрацював в одному з випробувань — скромно, на підгрупі пацієнтів — Biogen запросив схвалення препарату в Управлінні з контролю за продуктами й ліками.

FDA схвалила адуканумаб у 2021 році, незважаючи на заперечення своїх наукових радників, які стверджували, що його переваги здавалися надто незначними, щоб переважити ризики. Навіть кілька дослідників, які були лояльні до амілоїдної гіпотези, були обурені таким рішенням. Medicare вирішив не покривати вартість препарату, тому лише люди, які приймають адуканумаб, проходять клінічні випробування або можуть заплатити за нього зі своєї кишені. Після трьох десятиліть глобальних досліджень, зосереджених головним чином на амілоїдній гіпотезі, адуканумаб є єдиним схваленим препаратом, який націлений на основну нейробіологію, щоб уповільнити прогресування захворювання.

«Ви можете мати найкрасивішу гіпотезу, але якщо вона не має терапевтичної ефективності, тоді вона нічого не варта», — сказав Ніксон.

«Ще один експеримент»

Звичайно, невдачі клінічних випробувань не обов’язково означають, що наука, на якій вони базуються, недійсна. Насправді прихильники амілоїдної гіпотези часто стверджували, що багато спроб лікування могли бути невдалими, оскільки пацієнти, які брали участь у дослідженнях, не отримували антиамілоїдні препарати на досить ранньому етапі прогресування хвороби.

Проблема з цим захистом полягає в тому, що оскільки ніхто не знає напевно, що викликає хворобу Альцгеймера, неможливо дізнатися, наскільки ранніми повинні бути втручання. Фактори ризику можуть виникнути, коли вам виповниться 50 років або 15 років. Якщо вони трапляються в дуже ранньому віці, чи є вони остаточними причинами стану, який виникає через десятиліття? І наскільки корисним може бути потенційне лікування, якщо його потрібно призначати так рано?

«Гіпотеза про амілоїд з часом еволюціонувала так, що щоразу, коли з’являється новий набір знахідок, які ставлять під сумнів певний її аспект, вона перетворюється на іншу гіпотезу», — сказав Ніксон. Але фундаментальна передумова, що позаклітинні амілоїдні бляшки є тригером для всіх інших патологій, залишилася незмінною.

Смоллу, досліднику, який працює над альтернативними теоріями, кілька прихильників амілоїдного каскаду, які продовжують затамувати подих від обнадійливих результатів, «перейшли від безпристрасних вчених до трохи більш ідеологічних і релігійних», сказав він. «Вони перебувають у такому самореалізованому світі, де завжди «ще один експеримент». Це не має наукового сенсу».

Більше того, Смолл зазначає, що в той час, як випробування ліків йшли нанівець, нові наукові відкриття також руйнували фундаментальну гіпотезу. Дослідження нейровізуалізації, наприклад, підтверджували попередні висновки розтину, що деякі люди, які померли з великими відкладеннями амілоїду в мозку, ніколи не страждали від деменції чи інших когнітивних проблем.

Невдачі також надають більшого значення «анатомічній невідповідності», ніж хворобі Альцгеймера зазначив, більше ста років тому: дві області мозку, де починається нервова патологія хвороби Альцгеймера — гіпокамп і прилегла енторінальна кора — зазвичай демонструють найменше накопичення амілоїдних бляшок. Натомість амілоїдні бляшки спочатку відкладаються у фронтальній корі головного мозку, яка залучається на пізніх стадіях захворювання та не демонструє великої загибелі клітин, сказав Смолл. Можуть пройти десятиліття між першою появою амілоїдних і тау-відкладень і нейронною смертю та зниженням когнітивних функцій, які спостерігаються при захворюванні, що викликає питання про причинно-наслідковий зв’язок між ними.

Ця гіпотеза зазнала ще одного удару в липні минулого року стаття-бомба in наука розкрив ці дані у впливовій 2006 природа папір зв’язок між амілоїдними бляшками та когнітивними симптомами хвороби Альцгеймера, можливо, був сфабрикований. Зв'язок, про який стверджується в статті, переконав багатьох дослідників продовжувати в той час теорію амілоїду. Для багатьох із них нове викриття створило «велику проб’ятину» в теорії амілоїду, сказав Патіра.

Айзен визнає, що наука повинна заохочувати дослідників застосовувати різні підходи. «Але, звичайно, в академічній медицині та комерційній науці всі багато в чому залежать від результату», — сказав він. «Кар'єра залежить від відповіді».

І багато чого ґрунтувалося на амілоїдній гіпотезі. Щоб розробити єдиний препарат від хвороби Альцгеймера, потрібно в середньому більше десяти років і 5.7 мільярда доларів. «Фармацевтичні компанії не соромляться заявляти, що вони інвестували в це багато мільярдів доларів», — сказав Ніксон.

Можливо, через ці важкі зобов’язання та те, що амілоїдна гіпотеза майже не привернула уваги громадськості, деякі дослідники зіткнулися з тиском, щоб прийняти її навіть після того, як її невдалий досвід став очевидним.

Коли Травальіні навчався на першому курсі аспірантури в Стенфордському університеті в 2015 році, його привернуло дослідження хвороби Альцгеймера в якості основної теми для його докторської дисертації. Це здавалося природним вибором: у його бабусі офіційно діагностували хворобу, і він уже витратив десятки годин на пошуки інформації, яка могла б їй допомогти, у медичній літературі. Він звернувся за порадою до двох професорів, які проводили курс клітинної біології, який він відвідував.

«Вони сказали: «Навіть не зосереджуйте свій класний проект на цьому», — сказав Травагліні. Вони запевнили його, що хвороба Альцгеймера в основному вже вирішена. "Це буде амілоїд", - пам'ятає він, як вони сказали. «Протягом наступних двох-трьох років з’являться антиамілоїдні препарати, які працюватимуть. Не хвилюйся про це».

Потім Травагліні звернувся до третього професора, який також сказав йому уникати хвороби Альцгеймера не тому, що її потрібно буде вирішити, а тому, що «це надто складно». Замість цього поставтеся до боротьби з хворобою Паркінсона, сказав професор: вчені набагато краще розуміли цю хворобу, і це була набагато простіша проблема.

Травагліні відклав свої плани працювати над хворобою Альцгеймера і замість цього написав дисертацію про картографування легенів.

Дослідники, які вже були віддані неамілоїдним підходам до хвороби Альцгеймера, кажуть, що вони наштовхнулися на великий опір. Було багато людей, які «страждали під ярмом амілоїдних людей», сказав Смолл. Вони не могли отримати гранти чи фінансування — і, загалом, у них не було бажання розвивати теорії, які вони справді хотіли.

«Мені було неприємно намагатися оприлюднити різні історії», — сказав Вівер. Це була «важка боротьба», щоб отримати фінансування для його неамілоїдної роботи.

Коли Джордж Перрі, професор Техаського університету в Сан-Антоніо, висунув свою теорію про те, що амілоїд надходить ізсередини нейронів, «усі це ненавиділи», — сказав він. «Я припинив роботу, тому що не міг отримати на неї фінансування».

«Немає якоїсь великої змови чи чогось іншого», щоб заборонити альтернативні підходи, сказав Рік Лівсі, професор біології стовбурових клітин в Університетському коледжі Лондона. Але він зазначає, що «є деякі проблеми навколо інновацій у дослідженні деменції».

У 2016, Крістіан Бел, професор біохімії в Університетському медичному центрі Університету Йоганна Гутенберга в Майнці в Німеччині, зробив сміливий крок, організувавши зустріч під назвою «Поза межами амілоїду», відкритого обговорення нових ідей щодо причин хвороби Альцгеймера. «Я особисто отримав чимало критики від різних колег з амілоїдних полів, яким не сподобалася ідея провести таку зустріч», — сказав він.

Збільшені ендосоми

Незважаючи на перешкоди, на початку 2000-х років деякі неамілоїдні каскадні дослідження все-таки досягли значного прогресу. Зокрема, критичне відкриття на рубежі тисячоліть відродило інтерес до лізосомального пояснення.

Енн Катальдо, постдокторант лабораторії Ніксона, вивчала властивості органел, які називаються ендосомами, у мозку, подарованому Гарварду. Ендосоми - це високодинамічна мережа везикул, які знаходяться під клітинною мембраною та допомагають лізосомам. Їх робота полягає в тому, щоб приймати білки та інші матеріали ззовні клітини, сортувати їх і відправляти куди їм потрібно — іноді в лізосоми для аутофагії. (Подумайте про ендосоми як про клітинну версію FedEx, сказав Янг.)

Катальдо помітив, що в мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера ендосоми в нейронах були аномально великими, ніби ендосоми намагалися обробити білки, які вони збирали. Якщо молекули, призначені для знищення, не маркуються, не переробляються або не відправляються належним чином, це порушення ендосомально-лізосомального шляху може викликати каскад проблем як усередині, так і поза клітиною. (Уявіть собі несортовані, недоставлені пакунки, які накопичуються в парку вантажівок FedEx.)

Збільшення ендосом могло здатися лише наслідком зростаючої патології мозку, за винятком двох важливих моментів: це не відбувалося в мозку людей з іншими нейродегенеративними захворюваннями, які вони досліджували, лише з хворобою Альцгеймера. І збільшення почало відбуватися ще до відкладення амілоїдних бляшок.

«Це відкриття було дуже важливим», — сказав Ніксон.

Крім того, Катальдо показав, що ендосоми були збільшені у людей, які ще не мали симптомів хвороби Альцгеймера, але які були носіями мутації, APOE4, що вплинуло на те, як їхній організм справляється з холестерином. APOE4 є найбільш значущим генетичним фактором ризику, коли-небудь знайденим для пізнього початку хвороби Альцгеймера. (Це мутація, про яку нещодавно дізнався актор Кріс Гемсворт, відомий як кіносупергерой Тор.) Люди, які мають одну копію APOE4 мають у два-три рази підвищений ризик розвитку хвороби Альцгеймера; такі люди, як Гемсворт, які мають дві копії, мають у вісім-дванадцять разів підвищений ризик.

Катальдо, Ніксон та їхні колеги опублікували свої висновки у 2000 році. Відтоді докази вказують на те, що лізосомальні порушення викликають різноманітні проблеми, починаючи від нейродегенеративних захворювань і закінчуючи «хворобами накопичення лізосом», коли токсичні молекули накопичуються в лізосомах замість того, щоб руйнуватися. Було також виявлено, що коли АРР розщеплюється для утворення бета-амілоїду в нейронах, це відбувається всередині їхніх ендосом. Дослідження показали, що ендосомально-лізосомальна система регулярно починає сповільнюватися та працювати з ладу в старіючих клітинах — факт, який зробив ці органели гарячою темою для досліджень довголіття.

Катальдо помер у 2009 році, і робота над ендосомами в лабораторії Ніксона та з його співробітниками зупинилася. Але Смолл і його команда в той час були по коліно в цій галузі досліджень. У 2005 році вони знайдені докази що в певних ендосомах комплекс білків, відомий як ретромер, може бути несправним при хворобі Альцгеймера та викликати ендосомальні пробки, які призводять до накопичення амілоїду в нейронах.

Переконлива сила генетики

Подібно до того, як генетичні експерименти в лабораторії Харді та інших вперше допомогли підняти гіпотезу амілоїдного каскаду на популярність, генетики зробили щось подібне для альтернативних гіпотез протягом останніх 15 років. «Генетика, безперечно, розглядається як якір, за допомогою якого люди намагаються зрозуміти щось», — сказав Лівсі.

Починаючи з 2007 рокумасові статистичні дослідження геному виявили десятки нових генетичних ризиків для хвороби Альцгеймера. Ці гени, як правило, були набагато слабшими за своїм ефектом, ніж APOE4, але всі вони збільшували ймовірність розвитку хвороби Альцгеймера. Вони також безпосередньо пов’язали пізні форми захворювання з кількома біохімічними шляхами в клітинах, включаючи імунну систему, метаболізм холестерину та ендосомально-лізосомну систему. Багато з цих генів також були одними з перших, які стали активними при хворобі Альцгеймера. Ці відкриття сталися тоді, коли інші почали вірити, що «це має сенс», — сказав Ніксон.

Ендосомально-лізосомна гіпотеза не тільки ставала більш конкретною; все більше здавалося, що він стане важливою частиною головоломки хвороби Альцгеймера.

Однак прихильники гіпотези амілоїдного каскаду все ще вважають, що генетика на їхньому боці. Єдині три гени, які, як відомо, безпосередньо викликають хворобу Альцгеймера, а не просто збільшують ризик захворювання, це білки АРР (прокляття родини Дженнінгсів), пресенілін 1 і пресенілін 2 — і мутації в усіх трьох з них викликають накопичення амілоїду. .

«Будь-хто, хто дивиться на це і каже, що амілоїд не є причиною, або просто ховає голову в землю, або нещирий», — сказав Танзі. «Генетика звільнить вас».

Але дослідження також показали, що ці гени можуть бути задіяні способами, які не залежать від амілоїдної гіпотези. Наприклад, у 2010 році Ніксон і його команда повідомляє що мутації в пресеніліні 1 порушили функцію лізосом. Докази також свідчать про те, що всі три причинні гени беруть участь у набуханні ендосом.

Дебати про те, що означають ці висновки, все ще запеклі, але багато дослідників у галузі хвороби Альцгеймера відчувають гуркіт під ногами, оскільки поле зміщується в бік ідеї, що «амілоїд не є неважливим, але це не єдине», - сказав Ніксон. «Тепер [на борту] достатня кількість людей, і я думаю, що повідомлення таке: «Робіть свою справу зараз».

Квіти деменції

На столі Ніксона лежить примірник червневого випуску Nature Neuroscience, а поруч — кухоль із надрукованою обкладинкою номера, подарований провідним автором дослідження.

На обкладинці цього випуску Ніксон і його команда повідомили про одне з найвагоміших доказів того, що проста версія амілоїдної гіпотези є хибною і що щось глибше в нейронах фундаментально не працює. Якщо їхні висновки на мишах і невеликій кількості людських тканин підтвердяться в подальших дослідженнях, вони можуть критично змінити наше розуміння походження хвороби Альцгеймера.

Використовуючи новий зонд, вони флуоресцентно позначили лізосоми, що беруть участь в аутофагії у мишей, які генетично індукували розвиток хвороби Альцгеймера. Зонд дозволив дослідникам спостерігати за прогресуванням хвороби у живих мишей під гігантським конфокальним мікроскопом. Перша з отриманих мікрофотографій була «найбільш захоплюючим зображенням, яке ми коли-небудь збирали», сказав Ніксон. «Це було так поза межами того, що я бачив». Він показав структури в мозку, схожі на квіти.

Ці «квіти» виявилися нейронами, наповненими токсичними скупченнями білків і молекул. Після змагання серед членів команди команда вирішила назвати ці нейрони «PANTHOS», від давньогрецького слова, що означає квітка (ánthos), з додаванням «p» для отрути.

Подальша робота показала, що нейрони PANTHOS були продуктом аутофагії, яка пішла неправильно. Зазвичай під час аутофагії висококислі лізосоми, що несуть травні ферменти, зливаються з везикулами, що несуть відходи. Результатом злиття є структура, відома як автолізосома, в якій відходи перетравлюються, а потім переробляються в клітину. У мишей з хворобою Альцгеймера, однак, аутолізосоми набухали через накопичення бета-амілоїду та інших відпрацьованих білків. Лізосоми та автолізосоми були недостатньо кислими, щоб ферменти перетравлювали відходи.

Нейрони створювали все більше і більше аутолізосом, кожна з яких ставала все більшою і більшою. Невдовзі вони втикалися в клітинну мембрану, виштовхуючи її назовні, утворюючи «пелюстки» квіткових форм, які бачив Ніксон. Наповнені автолізосоми також накопичувалися в центрі нейрона, зливаючись з органелами там і утворюючи купи амілоїдних фібрил, які починали виглядати як бляшки.

Згодом аутолізосоми лопаються і виділяють свої токсичні ферменти, пошкоджуючи та повільно вбиваючи клітину. Потім вміст мертвої клітини просочився в навколишній простір — і почав отруювати сусідні клітини, які, у свою чергу, також стали нейронами PANTHOS перед вибухом. Мікроглія, клітини, які є частиною імунної системи мозку, налетіла, щоб прибрати безлад, але в процесі вони також почали пошкоджувати найближчі нейрони.

Ніксон і його співробітники також зрозуміли дещо інше: за допомогою традиційних методів фарбування та візуалізації маси білків, що накопичуються в аутолізосомах всередині нейронів PANTHOS, виглядали б точно як класичні амілоїдні бляшки поза клітинами. Позаклітинні амілоїдні бляшки не вбивали клітини — тому що клітини вже були мертві.

Їхнє відкриття означало, що антиамілоїдна терапія буде марною. «Це як спроба вилікувати хворобу людини, яка похована на цвинтарі», — сказав Ніксон. «Зняти пам’ятну дошку — це зняти надгробок».

Оскільки їх початкові висновки були на мишах, команда шукала подібні нейрони PANTHOS у зразках людини. Знаючи, що шукати, вони їх легко знайшли. Сидячи за пультом конфокального мікроскопа, який заповнював половину темної та курної кімнати в лабораторії Ніксона, науковець-дослідник Філіп Ставрід перемикав поле фокусування вгору та вниз над одним із зразків людського мозку Альцгеймера. Яскраві спалахи зелені, червоні та сині відтінки отруйних «квітів» заповнили екран мікроскопа.

«Це справді дуже цікава стаття, і вона на крок ближче до мети», — сказав Шарлотта Теуніссен, професор нейрохімії в медичних центрах Амстердамського університету. Розуміння механізмів ранніх збоїв у хворобі Альцгеймера може допомогти не тільки в розробці ліків, але й у ідентифікації біомаркерів, додала вона. Стаття "була винятковою", сказав Перрі.

Люди довго обговорювали, яка форма амілоїду найбільш токсична і де вона завдає найбільшої шкоди, і це дослідження надало достатньо доказів того, що внутрішньоклітинний амілоїд може відігравати важливу роль у захворюванні, сказав Айзен. Зараз, за ​​його словами, може бути цікаво, щоб невропатологи перевірили, наскільки часто та широко ці аномалії з’являються в мозку Альцгеймера. Для досліджень медикаментозної терапії, на його думку, зараз є «ще більше причин продовжувати досліджувати малі молекули, які можуть проникати в клітину і фактично інгібувати ферменти, які генерують бета-амілоїд».

З моменту публікації статті PANTHOS Ніксон і його команда, можливо, виявили, чому лізосоми у пацієнтів з хворобою Альцгеймера не підкислюються належним чином. Коли АРР перетравлюється в ендосомі, одним із побічних продуктів є бета-амілоїд, а іншим є білок під назвою бета-CTF. Занадто багато бета-CTF пригнічує систему підкислення лізосом. Таким чином, Beta-CTF може бути ще однією важливою потенційною мішенню для розробки ліків, яка зазвичай ігнорується, сказав Ніксон.

Усі частини слона

Через тиждень після того, як він опублікував статтю PANTHOS, Ніксон та кілька інших дослідників були нагороджені премією Оскара Фішера, нагородою, яка вручається Техаським університетом у Сан-Антоніо за нові ідеї, які виходять за рамки поширених теорій хвороби Альцгеймера.

Спочатку нагорода була призначена для однієї людини, яка придумала найбільш вичерпне пояснення причин хвороби Альцгеймера. Але зрештою засновники розділили його на кілька призів, «оскільки неможливо охопити кожен інший аспект» такої складної хвороби, сказав Ніксон.

Ніксон отримав нагороду за опис проблем здатності ендосом транспортувати білки, а лізосом очищати білки. Інші здобули перемогу за роботу з аномалій метаболізму холестерину, мітохондрій, нейронних стовбурових клітин і ідентичності нейронів.

Гіпотетична послідовність подій у патології туманна; можна навести різні аргументи щодо того, що стоїть першим, другим чи третім. Але всі дисфункціональні шляхи — за участю ендосом і лізосом, імунної системи, метаболізму холестерину, мітохондрій, нейронних стовбурових клітин та іншого — можуть бути переплетеними частинами єдиної гігантської головоломки.

«На мій погляд, усі вони можуть бути об’єднані в одну сутність, яку я називаю слоном», — сказав Ніксон. Ендосомально-лізосомальні дисфункції, наприклад, можуть легко вплинути на всі інші шляхи та викликати збої в окремих клітинах і мозку. Але якщо дисфункції переплітаються, може не бути єдиного остаточного тригера для хвороби Альцгеймера.

Інші дослідники також починають розглядати хворобу Альцгеймера не як окремий розлад, а як набір процесів, які йдуть не так разом. Якщо це правда, лікування, націлене лише на один білок у цьому каскаді, такий як амілоїд, може не мати великої терапевтичної користі. Але коктейлю з ліків — скажімо, одного, який діє на ноги слона, іншого — на його хвіст, а іншого — на його хобот — може бути достатньо, щоб збити тварину.

Тим не менш, занадто багато людей наполягають на тому, щоб дискусію про те, що викликає хворобу Альцгеймера, розглядали як проблему або-або, сказав Ніксон. Вони дорікають йому, стверджуючи, що його переконання щодо важливості ендосомально-лізосомального механізму означають, що він не вірить, що бета-амілоїд відіграє будь-яку роль у хворобі. «Це схоже на те, що ви не можете тримати дві релевантні ідеї поруч», — сказав він.

За його словами, при хворобі Альцгеймера бета-амілоїд може бути одним із вбивць, але може існувати низка токсичних накопичувальних білків, які однаково важливі для знищення клітини. Амілоїд-бета схожий на бананову шкірку в сміттєвому баку. «Є ціла купа іншого сміття, яке може бути ще огиднішим, ніж бананова шкірка», — сказав Ніксон.

Смолл погоджується, що ендосомально-лізосомну гіпотезу, гіпотезу нейрозапалення та гіпотезу амілоїдного каскаду було б доцільніше об’єднати в якийсь момент в одну більшу теорію. «Це можна як бритва Оккама», — сказав він.

Наслідки такого ширшого погляду можуть виходити за межі області хвороби Альцгеймера. Підказки, отримані від хвороби Альцгеймера, можуть допомогти нам зрозуміти інші нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Паркінсона та бічний аміотрофічний склероз (БАС або хвороба Лу Геріга) — і старіння. Також може бути зворотне: Вівер також часто читає літературу про БАС і хворобу Паркінсона, сподіваючись, що їхнє розуміння «перенесеться на наш світ», сказав він.

Нові ліки, нові теорії

Ентузіазм щодо пояснень, окрім гіпотези амілоїдного каскаду, не означає, що люди втратили інтерес до антиамілоїдних препаратів, які зараз тестуються. Айзен та багато інших дослідників все ще оптимістично налаштовані, що ми можемо спиратися на помірний успіх леканемабу. Навіть якщо ліки лікують лише частину того, що не так у хворобі Альцгеймера, будь-яке покращення може стати порятунком для пацієнтів.

«Пацієнтам щось потрібно», — сказав Вівер. «Я дуже сподіваюся, що одна з цих [ідей] виявиться правильною».

Після стількох років невдач із застосуванням ліків результати застосування леканемабу стали приємною новиною для Харді. Він прилетів із Лондона до Сан-Франциско, щоб бути присутнім на презентації результатів наприкінці листопада на конференції з клінічних випробувань хвороби Альцгеймера. Він міг спостерігати за результатами з дому в Інтернеті, але він хотів бути частиною хвилювання та «почути, що інші люди думають про результати».

Незважаючи на те, що Харді допоміг створити гіпотезу амілоїдного каскаду десятиліття тому і досі вірить у її силу, він завжди був надзвичайно сприйнятливим до нових ідей.

У 2013 році Харді та його команда виявили, що мутації в гені, задіяному в імунній системі, можуть збільшити ризик розвитку хвороби Альцгеймера з пізнім початком. Відтоді він переніс фокус своєї лабораторії на вивчення мікроглії. Він підозрює, що відкладення амілоїду можуть безпосередньо активувати мікроглію, викликаючи руйнівне запалення.

Для багатьох дослідників імунна система пропонує привабливе гнучке пояснення хвороби Альцгеймера, яке відповідає як амілоїдній гіпотезі, так і іншим ідеям. Звіт у випуску за липень 2020 року The Lancet перерахував ряд відомих факторів ризику деменції, починаючи від забруднення повітря до повторюваних травм голови та системних інфекцій. «Я маю на увазі, це продовжується і продовжується», — сказав Вівер. «Вони різні, як ніч і день».

Ниткою, яка їх з’єднує, продовжив він, є імунна система. Якщо ви вдаритеся головою і пошкодите тканини, імунна система втрутиться, щоб прибрати безлад; якщо ви заразилися вірусом, ваша імунна система прокидається для боротьби з ним; забруднене повітря активізує імунну систему і викликає запалення. Дослідження показали, що навіть соціальна ізоляція може призвести до запалення мозку, а депресія є відомим фактором ризику деменції, сказав Вівер.

Імунна система також тісно пов'язана з лізосомною системою. «Те, як клітини використовують лізосомальний шлях для інтерналізації, деградації або переробки білків, має вирішальне значення для того, як може виникнути нейроімунна відповідь», — сказав Янг.

Але ендосомально-лізосомальна мережа також дуже тонко налаштована і має безліч рухомих частин, які працюють по-різному в різних типах клітин. Це ускладнює націлювання, сказав Янг. Тим не менш, вона сподівається, що в найближчі кілька років відбудеться сплеск нових клінічних випробувань, спрямованих на цю мережу. Янг, Смолл і Ніксон працюють над різними аспектами цієї мережі.

Частково привабливість гіпотези амілоїдного каскаду полягала в тому, що вона пропонувала просте рішення хвороби Альцгеймера. Деякі з цих інших гіпотез створюють додаткові рівні складності, але це складність, з якою вчені — і все більше стартапів — тепер, схоже, готові впоратися.

В очікуванні полегшення

Травагліні повернувся до досліджень хвороби Альцгеймера на пізньому етапі своєї докторської роботи. У жовтні 2021 року він почав працювати в Інституті Аллена, аналізуючи фрагменти зразків мозку людей, які померли від хвороби. Він і його команда збирають Атлас клітин хвороби Альцгеймера в Сіетлі — довідка, яка докладно описує вплив хвороби на різноманітну суміш клітин мозку. У рамках цієї роботи вони аналізують зміни в активності понад ста видів клітин кори під час прогресування хвороби Альцгеймера.

«Клітинне обличчя хвороби настільки важливе, оскільки воно поміщає всі ці молекулярні зміни та гіпотези в контекст клітини, в якій вони насправді відбуваються», — сказав Травагліні. Якщо ви нанесете білок амілоїд або тау на клітини в чашці, клітини почнуть руйнуватися і гинуть. «Але не так зрозуміло, як змінюються різні типи клітин».

Його робота вже виявила цікаві висновки, наприклад, той факт, що нейрони, найбільш вразливі до хвороби, це ті, які встановили наддовгі зв’язки в корі головного мозку — там, де виникає значна частина наших когнітивних здібностей. За його словами, щось у цьому типі клітин може зробити їх більш сприйнятливими до хвороби.

Травагліні та його співробітники також спостерігали збільшення кількості клітин, таких як мікроглія, додаючи ще більше доказів до ідеї, що нейрозапалення є основною частиною процесу. Вони також вже виявили низку генів, які неправильно експресуються в мозку людей із хворобою Альцгеймера, включаючи гени, пов’язані з лізосомально-ендосомальною мережею. Зрештою, їхня робота може допомогти виявити час, коли в конкретних клітинах щось йде не так, розкриваючи одну з найбільших таємниць хвороби.

Травальіні намагався якомога частіше відвідувати бабусю і дідуся. Нещодавно його бабусю потрібно було перевезти до будинку пам’яті для дітей із підтримкою; пішов і його дід. «Він хотів бути з нею», — сказав Травальіні.

Вони були постійними компаньйонами з тих пір, як зустрілися у Філадельфії в коледжі; вони одружилися понад 60 років тому в Японії, де він проходив військову службу. Йому завжди було важко бачити, як вона вислизає, але нещодавно це стало ще важче, коли йому також поставили діагноз деменція, хоча не хвороба Альцгеймера. Він говорив про неї з любов’ю, але потім додавав: «Я їй більше не подобаюся», — сказав Травальїні. Родина нагадувала йому, що це неправда, що це була хвороба.

Рано вранці 1 грудня померла бабуся Травальїні. Їй був 91.

Її хвороба Альцгеймера прогресувала занадто далеко, щоб вона могла зрозуміти, над чим працював її онук, але його дід принаймні мав можливість знати, що Травальіні займався дослідженнями в області деменції. «Він справді пишався цим», — сказав Травальіні.

Підтримка сім’ї важлива для таких дослідників, як Травальіні, кількома способами. Мільйони сімей добровільно допомагають випробовувати нові ліки та нові ідеї для покращення розуміння хвороби Альцгеймера, добре знаючи, що результати, швидше за все, не матеріалізуються досить швидко, щоб допомогти їм.

Доки не буде знайдено ефективних методів лікування, Патіра продовжуватиме лікувати хворих на деменцію, які перебувають під її опікою, тримаючи їх за руки під час подорожі та допомагаючи їм орієнтуватися у їхніх стосунках із родинами, що розвиваються. Найбільше її пацієнти бояться, що вони більше не зможуть впізнати своїх онуків. «Це боляче думати самому», — сказала вона. «І про це боляче думати для близьких».

Дослідження в цій галузі, тепер більш відкриті для інших альтернатив, продовжуватимуть просуватися, маючи як хороші, так і погані новини. «Навіть якщо дослідження не спрацьовують, ви чомусь навчитеся на невдачах», — сказав Патіра. «Це розчаровує як клініциста, але це добре для науки».

«Керол знала наслідки»

Незабаром після відкриття Гарді, що APP Ген, чому її родина так страждала від хвороби Альцгеймера, Керол Дженнінгс залишила роботу вчителя, щоб працювати повний робочий день, підтримуючи та відстоюючи дослідження хвороби Альцгеймера. У наступні десятиліття вона тісно співпрацювала з Харді, а потім з іншими дослідниками в Університетському коледжі Лондона.

Дженнінгс ніколи не проходив генетичний тест на APP мутація, яка призвела до розвитку хвороби Альцгеймера у її батька, трьох тіток і дядька — у п’яти з 11 осіб у її родині. «Вона не вважала, що це було б доцільним, тому що ми нічого не могли зробити», — сказав Стюарт Дженнінгс, чоловік Керол, який є методистським служителем та істориком. «Вона говорила: «Завтра мене може збити автобус; навіщо турбуватися про те, що станеться через 30 років?» Двоє їхніх дітей також не пройшли тестування.

У 2012 році у Керол Дженнінгс діагностували хворобу Альцгеймера. Їй було 58 років.

Керол Дженнінгс — одна з небагатьох людей, на яких дослідники можуть поглянути й точно сказати, чому її мозок погіршився. Мозок переважної більшості пацієнтів з хворобою Альцгеймера, хвороба яких не пов’язана з певним геном, більш відкрита для інтерпретації.

«Цікаво те, що ранні симптоми полягали в тому, що речі, які вона робила погано, погіршилися», — сказав Стюарт Дженнінгс. «Ми всі жартували, що вона може заблукати, йдучи зі спальні у ванну». Згодом це стало буквально правдою. Вона завжди зволікала, але це сталося в останню хвилину.

Потім те, у чому вона добре вміла, як-от пакування та порядок, почало псуватися. Їй знадобилися роки, щоб отримати офіційний діагноз, але як тільки вона це зробила, це було травмуючим протягом перших кількох днів, сказав Стюарт: «Керол знала, що це означає».

Тож вона почала давати вказівки. Коли вона помре, сказала вона Стюарту, її мозок має бути передано до банку мозку, яким керує команда Університетського коледжу Лондона, як це було зроблено з мозками інших постраждалих членів її родини. Вона сказала йому, що він не повинен тримати її вдома, якщо він не може впоратися, але він повинен тримати її чистою. Всі дрібниці були відпрасовані. «Вона була блискучою. Вона все організувала. Я просто підтримав її, справді», – сказав Стюарт.

Йому вдалося утримати її вдома, а дослідники UCL продовжують стежити за родиною Дженнінгс. Син Керол і Стюарта Джон також тісно співпрацює з ними.

Коли він говорив через Zoom, Стюарт іноді гладив Керол по голові зі свого місця поруч із нею, коли вона лежала в ліжку із застудою. Через хворобу Альцгеймера вона не може встати з ліжка чи говорити, окрім як відповідати «так» або «ні» на певні підказки. Під час розмови вона то впадала в сон, то впадала в сон, але коли вона прокинулася й дивилася інтерв’ю, не здавалося, що вона мовчала.

Можливо, у ті моменти якась частина її поверталася на сцену, читаючи лекції про хворобу Альцгеймера, з легкістю складаючи слова, надихаючи та захоплюючи аудиторію. У своїх виступах вона наголошувала на ідеї, що «йдеться про сім’ї, а не про пробірки та лабораторії», — сказав Стюарт. «Мені здається, це було досить потужно, щоб почути представники з наркотиків».

Керол не турбувалася, що лікування, що змінює хворобу, не прибуло вчасно, щоб допомогти їй — для неї це була дрібниця. «Керол завжди працювала за принципом, що це для дітей і для наступних поколінь», — сказав Стюарт.