Всі старіють, хоча не всі старіють однаково. Для багатьох людей пізнє життя включає погіршення здоров’я, спричинене хворобами, пов’язаними з віком. Проте є люди, які зберігають більшу молодість, і в усьому світі жінки зазвичай живуть довше за чоловіків. Чому так? У цьому епізоді Стівен Строгатц розмовляє з Джудіт Кампісі та Дена Дубаль, двоє біомедичних дослідників, які вивчають причини та наслідки старіння, щоб зрозуміти, як воно працює, і що вчені знають про відстрочення або навіть звернення процесу старіння.
Слухай далі Apple Podcasts, Spotify, Підкасти Google, брошюровщик, Налаштувати або ваш улюблений додаток для подкастингу, або ви можете транслювати його з Quanta.
Розшифровка
Стівен Строгац (00:03): Я Стів Строгац, а це так Радість чому подкаст від Журнал Quanta який приведе вас до деяких із найбільших питань науки та математики, на які немає відповіді сьогодні. У цьому епізоді ми будемо говорити про старіння. Чому саме ми старіємо? Що відбувається на клітинному рівні, коли наші тіла старіють?
(00:22) Вчені все ще шукають багато відповідей, але є деякі важливі досягнення в розумінні характерних змін, які ми називаємо старінням. Колись цей прогрес може не тільки допомогти нам жити довше, але й жити краще. Зрештою, прожити багато років може бути не дуже вигідно, якщо це означає страждати від таких хвороб, як Альцгеймера чи Паркінсона. Ми запитаємо, яку роль у старінні відіграють наші гени? І чому жінки в середньому живуть довше за чоловіків? А також, що дослідження з’ясовують про те, як ми можемо уповільнити процес старіння?
(01:00) Пізніше в цьому епізоді ми почуємо доктора Дену Дюбал, доцента відділу неврології Інституту нейронаук Вейла Каліфорнійського університету в Сан-Франциско. Але спочатку до мене приєдналася доктор Джудіт Кампісі, біохімік і клітинний біолог, професор Інституту дослідження старіння Бака. Її лабораторія зосереджена на клітинному старінні, концепції, яку ми незабаром розкриємо. Вона є співредактором журналу Старіння журнал. Джуді, велике спасибі, що приєдналася до нас сьогодні.
Джудіт Кампісі (01:34): Із задоволенням.
Строгац (01:35): Мені дуже приємно поговорити з вами про це. Ну, звичайно, всі ми старіємо, і всі це відчуваємо. Це викликає так багато запитань, наприклад, чому це відбувається? Це щось, що природа робить навмисно? Це те, що наші тіла зношуються, як стара машина? Або як нам думати про це?
Кампіси (01:54): Я думаю, що ми повинні думати про це в контексті еволюції. Якщо подумати про людей, про тривалість нашого життя, то протягом нашої еволюції старіння ніколи не відбувалося. Не було ні хвороби Паркінсона, ні Альцгеймера, ні раку. Усі були мертві у віці 40 або 45 років. Таким чином, еволюція запропонувала способи підтримувати молоді, репродуктивно придатні організми здоровими лише протягом кількох десятиліть, звичайно не протягом більшої кількості десятиліть, які ми живемо.
(02:35) Багато процесів, які відбуваються під час старіння, насправді відбуваються як наслідок зменшення сили природного відбору. Тобто природного відбору на ці хвороби не було. Процес, який ми вивчаємо, клітинне старіння, тепер ясно — і, звичайно, на мишачих моделях, — що цей процес, клітинний процес, викликає велику кількість вікових захворювань, від макулярної дегенерації до хвороби Паркінсона, серцево-судинних захворювань і навіть рак пізнього віку, але він розвинувся для захисту молодих організмів від раку.
(03:19) Тож ми точно не хочемо припиняти це, коли ми молоді. Це також допомагає точно налаштувати певні структури під час ембріогенезу. І це ініціює пологи у жінки в плаценті. Отже, це те, що еволюція відбирає. І ось чому ми повинні бути обережними у тому, як ми втручаємося. І це стосується майже всього, що відбувається з віком. Еволюція не намагалася зробити нас старими. Еволюція намагалася зробити нас молодими і здоровими. І іноді це коштувало.
Строгац (03:56): Насправді це захоплююча перспектива, що речі, які здорові для нас, коли ми молоді, і які були б відібрані еволюцією, можуть мати такі ненавмисні наслідки. Оскільки ми змогли подовжити тривалість життя — я припускаю, за допомогою кращої дієти чи ліків, усіляких речей — тепер те, що раніше нам допомагало, може нам зашкодити.
Кампіси (04:15): Так, ця ідея, що те, що добре для вас, коли ви молоді, може бути поганим для вас, коли ви старієте. Його запропонував у 1950-х роках хлопець на ім'я Джордж Вільямс, біолог-еволюціоніст на ім’я Джордж Вільямс. У той час не було молекулярних даних, знаєте. Геноми не були секвеновані. Він зазначив, що еволюція ніколи не мала тонкого налаштування простати. Якщо у вас немає хорошої простати, у вас не буде хороших дітей. Ви не робите хороших дітей. З іншого боку, майже неминуче з віком, у віці старше, скажімо, 50 або близько того, простата починає збільшуватися і, звичайно, стає ймовірним розвиток раку. Але цього не сталося протягом більшої частини нашої еволюційної історії.
Строгац (05:02): Вау. Отже, давайте перейдемо до клітин, тому що це — це так багато і чудово, що ви, ваші студенти та колеги відкривали на клітинному рівні. Тож не могли б ви визначити, що означає старіння клітини?
Кампіси (05:17): Це стан, у який входить клітина, в якому вона приймає три нові ознаки. Один із них полягає в тому, що він майже назавжди, майже назавжди, відмовляється від здатності ділитися. Він буде прагнути чинити опір смерті. І найголовніше, він прагне виділяти багато молекул, які можуть впливати на сусідні клітини, а також на кровообіг. Не так багато клітин було вивчено, коли вони старіють. І майже все інше, що ми знаємо про старіння, повільно змінюється, оскільки ми дізнаємося все більше і більше про різні типи клітин і різні шляхи старіння клітин.
(06:00) Гаразд, вони припинили поділ. І це має сенс, що це запобіжить раку. Інша річ, вони стають відносно стійкими до загибелі клітин. Тобто вони тримаються. І це може пояснити, чому вони збільшуються з віком, і вони так і є. Зараз багато людей дослідили багато-багато тканин хребетних. І здається, що чим старша тканина, тим більше в ній старіючих клітин.
(06:29) Застереження щодо цього твердження полягає в тому, що їх все ще дуже мало, навіть у дуже старих і дуже хворих тканинах. Максимум кілька відсотків. Тож чому люди думають, що це пов’язано зі старінням? Це пов’язано з третьою річчю, яка відбувається, коли клітини старіють, – вони починають виділяти велику кількість молекул, які мають біологічну активність поза клітиною. А це означає, що ці старіючі клітини можуть викликати імунні клітини до місця, де вони знаходяться, це може призвести до того, що сусідні клітини не зможуть функціонувати. І це в основному викликає ситуацію, яку класично називають хронічним запаленням. Ви знаєте, і, звичайно, хронічне запалення також є великим ризиком розвитку вікового раку. Не стільки дитячі ракові захворювання, скільки вікові.
Строгац (07:26): Таким чином, певна невелика підмножина клітин, які перестали ділитися, висить навколо протягом тривалого часу, не гине, але все ж виділяє молекули, які викликають імунні клітини або інші частини імунної системи. І що — я маю на увазі, вони сигналізують «іди і вбий мене»? Або що відбувається? Чому вони, для чого вони виділяють?
Кампіси (07:50): Так, вони виділяють велику кількість молекул. Отже, деякі з них є факторами росту. Деякий час тому ми повідомляли, що принаймні на миші, якщо ви зробите рану, наприклад, рану на шкірі — просто невелику біопсію кулаком на спині миші — на місці цієї рани за кілька хвилин утворяться старіючі клітини. днів, і вони виділяють фактори росту, які допомагають загоєнню рани.
(08:17) Ось чому еволюція вибрала цей фенотип. Не все так погано. З іншого боку, якщо поруч є передракова клітина, і ці фактори росту зараз секретуються, і ця ракова клітина бачить їх, цілком можливо, що ця ракова клітина прокинеться і почне утворювати пухлину. Отже, знову ж таки, добре для вас, коли ви молоді, погано для вас, коли ви старі.
Строгац (08:44): Що ж, дозвольте мені запитати деякі основи, поки ми говоримо про старіючі клітини, тому що я думаю, що є деякі речі, які мене цікавлять. Наприклад, чи варто мені думати про них як про клітини, що почалися, як про будь-який інший вид клітин, і щось підштовхнуло їх до старіння? Або ми народжені з ними? Або як, як правильно думати про це?
Кампіси (09:04): Я думаю, що зараз ми починаємо розуміти, що всі старіючі клітини не однакові. І тоді постає питання, чому те, що починається як звичайна клітина — отже, ви маєте рацію, ви починаєте з нормальної клітини. Що може змусити його увійти в цей дивний стан, де він не ділиться? І він має всі ці молекули, які він має створювати та виділяти. І відповідь полягає в тому, які види стресу ми схильні пов’язувати як з раком, так і зі старінням. Так, наприклад, все, що пошкоджує геном або навіть пошкоджує те, що ми зараз називаємо епігеномом. Те, як гени організовані в ядрі, все, що пошкоджує, може призвести клітину до стану старіння.
(09:51) З іншого боку, є також стреси, про які ми не думаємо як зазвичай — пов’язані, звичайно, не пов’язані з раком. Але такі речі, як, наприклад, передові кінцеві продукти глікації, хімічні реакції, які відбуваються, коли рівень глюкози надто високий. І тому це велика проблема для людей, які страждають на діабет або переддіабетичними станами. Отже, ці хімічні речовини також можуть спричинити старіння клітини. Тож доречніше називати це реакцією на стрес, за винятком того, що не всі стреси призводять до старіння.
Строгац (10:30): Давайте, якщо ми можемо, поговоримо про експерименти з мишами, які ви та ваша група провели — справді піонерські експерименти, у яких ви використовували техніку молекулярної біології трансгенних мишей. Можливо, спочатку ви повинні розповісти нам, що це таке, а потім, як ви використовуєте їх як своєрідний тестовий стенд для того, як позбутися поганих старіючих клітин.
Кампіси (10:49): Зараз у біології досить просто і легко вставити ДНК у геном миші, а потім змусити цю мишу розвинутися в повноцінну дорослу мишу, і ця доросла миша народить дітей. Отже, миша, яку ми зробили, цей транс—. Отже, це називається трансгеном, трансгенна миша, яку ми створили, несла фрагмент ДНК, який містив чужорідний білок, утворений, коли клітини стають старими. І цей чужорідний білок мав три частини. Молекула, яку ми називаємо люмінесцентною, тобто ми можемо відобразити клітини живої тварини. У ній був флуоресцентний білок, що означало, що ми могли сортувати старіючі клітини з тканин цієї миші. Але найголовніше те, що він мав ген-вбивцю, ген, який зазвичай був би абсолютно доброякісний. Але якщо ви годуєте препаратом, який також є дуже доброякісним, цей препарат і присутність цього чужорідного гена спричинять загибель старіючих клітин.
(12:01) Отже, ми зробили цю мишу досить давно. І ми поділилися нею з десятками академічних лабораторій, які вивчають різні хвороби старіння: хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, серцево-судинні захворювання, вікові ракові захворювання, остеопороз, остеоартрит тощо. І результати просто вражають.
(12:27) Якщо ви усунете старіючі клітини, можна зробити одну з трьох речей щодо вікової патології: ви або зменшите її тяжкість, або відстрочите її початок, або — і це, звичайно, який ми всі любимо — у кількох випадках ви навіть можете повернути назад цю патологію.
Строгац (12:49): О вау.
Кампіси: Я знаю. Поки що це вірно для остеоартриту. Таким чином, це начебто підштовхнуло ідею про розробку ліків, які можуть робити те, що можуть робити наші трансгени. Для будь-якої дорослої людини надто пізно отримати свої трансгени. Але якщо у вас є ненароджена дитина, це можливо.
Строгац (13:09): О, я розумію, куди ви це ведете. Я маю на увазі, що це, звісно, велика банка черв’яків для нас, хіба не думати, що, знаєте…
Кампіси (13:15): Я знаю, це занадто політично. Це вже зроблено.
Строгац (13:17): О, справді?
Кампіси (13:19): Ну, це зроблено. Це було зроблено в Китаї. правильно?
Строгац (13:22): Ви кажете, що зародки — або до зародків —
Кампіси (13:25): Це правильно. Був розроблений. так Я не знаю хлопця, який це зробив, китаєць, який це зробив, був засуджений суспільством, тому що там не було достатнього контролю. Жодного контролю і так далі, і так далі. Але це можливо. Немає жодної інтелектуальної причини, чому ми не можемо створювати трансгенних людей. І я припускаю, що це не тільки Китай.
Строгац (13:45): Гаразд, з точки зору того, що насправді було — ми знаємо, що ви зробили — ви та інші люди займалися трансгенними мишами, якщо я — просто переконайтеся, що я це зрозумів. Ви сказали, що трансген складається з трьох частин, дві з яких, здається, призначені для виявлення. Отже, є люмінесцентна та флуоресцентна частини. Але вбивча частина — це та частина, яка відіграє роль — у майбутньому — наркотиків, я припускаю, що могли б убити погані старіючі клітини. У вас був такий генетичний механізм -
Кампіси (13:46): Саме так. Отже, препарат, який ми використовуємо для знищення старіючих клітин у миші, не буде працювати на людях, оскільки люди не є трансгенними. Але ідея була б зараз розробити нові ліки. І вони розробляються. Там уже є деякі, які використовуються на мишах, і навіть деякі на ранніх стадіях клінічних випробувань на людях з ідеєю, що вони будуть імітувати те, що може робити наш трансген у присутності цього інакше безпечного препарату.
Строгац (14:13): Отже, суть тут полягає в тому, що якщо це справді станеться, це дає нам надію на, як ви сказали, відстрочку, покращення чи, у деяких випадках, можливо, знову ж таки, ми мріємо, але схоже, що є наука за цим — або, можливо, скасування деяких із цих багатьох вікових захворювань. Тільки те, про що ти нам розповідав. Так. Ого.
Кампіси (15:01): Ви помрете на тенісному корті в 110. Але ви виграєте.
Строгац (15:06): Дуже дякую, Джуді. Це була просто чудова розмова, мені приємно.
Диктор (15:14): Досліджуйте більше наукових таємниць у Журнал Quanta книга Аліса і Боб зустрічають вогненну кулю, опублікований The MIT Press. Зараз доступний за адресою Amazon.com, Barnesandnoble.com або в місцевому книжковому магазині. Також обов’язково розкажіть про це друзям Радість чому подкаст і дайте нам позитивний відгук або стежте за тим, де ви слухаєте. Це допомагає людям знайти цей подкаст.
Строгац (15:39): Чому ми старіємо і що відбувається з нашим тілом, коли ми старіємо, є двома найбільшими загадками старіння. Ще одна загадка пов'язана зі статевими відмінностями. Жінки, як правило, живуть довше за чоловіків. Часто кажуть, що вони живуть на три-п'ять років довше. Але насправді, якщо ви подивитеся на світову статистику, ви побачите, що в деяких місцях жінки живуть більше ніж на 10 років довше. Отже, що в тому, щоб бути жінкою, робить жінок більш витривалими? Тіло 70-річної жінки може бути біологічно молодшим за її 70 років порівняно з тілом 70-річного чоловіка. Дослідники старіння кажуть, що епігенетичний годинник у кожного працює по-різному.
(16:19) Якщо ми зможемо зрозуміти, чому жіночий мозок також може старіти інакше, ніж чоловічий, ми зможемо розробити методи лікування, які допоможуть усім. Дослідження цього питання приводить нас до білків, статевих хромосом і гормонів. Мета — краще зрозуміти все це. Чи можна якось уповільнити процес старіння?
(16:39) Зараз до мене, щоб обговорити все це, приєднується доктор Дена Дубал. Вона є доцентом кафедри неврології в Каліфорнійському університеті, Інституті нейронаук Вейла в Сан-Франциско. Її лабораторія вивчає довголіття жінок і старіння мозку. Що робить його стійким до зниження когнітивних функцій? Доктор Дубал також є дослідником спільноти Simons Пластичність і старіння мозку. Дена, дуже дякую, що приєдналася до нас сьогодні.
Дена Дубаль (17:06): Із задоволенням. Дякую, що запросили мене.
Строгац (17:08): Ну, я справді підкачаний цим. Знаєте, я думаю у своїй родині про те, якими кмітливими були деякі жінки навіть у 90-ті. Нещодавно у мене була тітка, яка щойно померла перед своїм 100-річчям. Вона все життя курила. Але вона була гострою. І я не знаю, як вона змогла так довго прожити. Чоловіки всі пішли, чоловіки всі померли.
Дубаль (17:32): Так, я помітив щось подібне у моїй родині походження, коли я був дуже маленьким, і це те, що жінки живуть довше за чоловіків. І кожного літа мої батьки повертали мене до Індії, країни свого походження. Вони іммігранти з Індії. І ми проводили час у дуже маленькому селі на заході Гуджарату. І це було справді чудово, що люди похилого віку насправді були переважно жінками. А в мене була прабабуся, її звали Румба, яка була просто чудовою жінкою, не освіченою, але дуже розумною. І дожила майже до 90 років. А її чоловік, мій прадід, незважаючи на те, що він був міцним, високим, красивим і дуже розумним, він помер у віці 40 років. Тож її тривалість життя була майже вдвічі довшою за його. І це дійсно було видно в усій моїй великій родині, що жінки живуть довше за чоловіків, і я завжди дивувався, чому це так.
Строгац (18:41): Я впевнений, що багато наших слухачів думають про те саме. Досить звичним є те, що жінки переживають чоловіків. Звичайно, це не універсально. Існують винятки з різних причин, але це просто дивовижна загальна тенденція.
Дубаль (18:55): Тож у кожному суспільстві, яке реєструє смертність у всьому світі, жінки живуть довше за чоловіків. Від Сьєрра-Леоне, де тривалість життя нижча, до Японії та Швеції, де тривалість життя набагато довша. Але ось справді цікава інформація: якщо ми подивимося історично на різні країни та суспільства, то під час надзвичайної смертності, як-от голод чи епідемії, дівчата житимуть довше, ніж хлопчики, а жінки — довше, ніж чоловіки.
(19:34) І це, це дійсно свідчить про те, що існує біологічна основа для довголіття жінок, тому що навіть коли в середовищі дуже високий і рівний стрес із дуже високою смертністю, дівчата переживають хлопчиків, а жінки переживають чоловіків. Є деякі дуже, дуже сумні та справді чудові часи, які демонструють це, включаючи голод в Ірландії та багато, багато інших прикладів у нашій світовій історії.
Строгац (20:04): Це справді захоплююче думати, що це якось настільки внутрішньо, що є щось — знаєте, ви згадали про культурні аспекти, але справді відчувається, що тут також відбувається щось суто біологічне. І мені цікаво, чи могли б ми в це потрапити. Я маю на увазі, чи відбувається щось у самому тілі, що могло б пояснити ці відмінності?
Дубаль (20:26): Насправді, я б сказав, може бути чотири основні причини. Якщо ми подумаємо про це, біологічно, чому можуть бути статеві відмінності та довголіття людини. Одне пов’язане зі статевими хромосомами, нашою генетикою, нашим генетичним кодом і кожною окремою клітиною нашого тіла. І це те, що самки ссавців і, звичайно, самки ссавців людини мають дві Х-хромосоми в кожній клітині. Одна з них інактивується під час розвитку, але є дві Х-хромосоми, і це комплемент статевих хромосом жінок і дівчат. Навпаки, у хлопчиків і чоловіків один X і один Y.
(21:12) І тому вже на початку є дуже чітка і разюча різниця в нашій генетиці. І тому ця різниця, і XX у жінок порівняно з XY у чоловіків, виникає з біологічних причин, через статеві відмінності в тривалості життя. Одна з них полягає в тому, що у чоловіків присутній Y-хромосома. І існує думка, хоча це експериментально не доведено, що, можливо, присутність Y-хромосоми має токсичні чи шкідливі ефекти.
Строгац (21:48): Вау, яка ідея. Ну чому живі істоти взагалі старіють? Чому б нам не жити вічно? Що спричиняє старіння в першу чергу?
Дубаль (21:56): Це дуже просте, але філософське запитання. Я б сказав, що старіння – це те, що відбувається з плином часу в біології клітин. Відбувається зміна біологічних функцій, що призводить до дисфункції та вразливості до хвороб. Однією з основних причин є генетична нестабільність. Тому з часом наш генетичний код стає все більш нестабільним. Відбудуться деякі мутації. Частини наших генів ніби стрибають — вони називаються транспозонами — і порушують інші частини нашого генетичного коду. Відбуваються зміни — епігенетичні, тобто на вершині наших генів — які зрештою змінюють спосіб самовираження наших клітин. І це стає нерегульованим і стає більш дисфункціональним з часом із старінням.
Строгац (22:54): Добре, отже, історія про те, чому ми тоді старіємо, очевидно, дуже багатогранна.
Дубаль (23:01): Так, так, і втрата того, що ми називаємо гомеостазом. Але насправді це домашнє зберігання білків. Як вони перевертаються, як модифікуються, як згортаються, що робиться з білками в наших клітинах. І запас цих білків зменшується з віком. І тоді є це накопичення, по суті, мотлоху, схожого на безлад, який дійсно гальмує клітинні процеси та також сприяє старінню. Мітохондрії є джерелом енергії наших клітин, і з віком вони дедалі більше порушуються.
(23:40) Це повертає нас до іншої можливої біологічної причини жіночого довголіття, це підводить мене до чогось, що називається «прокляттям матері». Тож усі мітохондрії у всіх твоїх клітинах, Стіве, і всі мої успадковані від наших матерів. Таким чином, у процесі поділу клітин і створення зиготи матері передають свої мітохондрії, а не батькам. І це стає дуже важливим, тому що мітохондрії можуть еволюціонувати лише в жіночому організмі. Чоловіки ніколи не передадуть свої мітохондрії.
(24:24) І врешті-решт це передбачає те, що мітохондріальна функція більш розвинена до жіночої фізіології порівняно з чоловічою. І це може вплинути на старіння, коли все починає йти не так. Жіночі клітини можуть бути більш придатними, оскільки їхні мітохондрії більш розвинені до жіночих клітин порівняно з чоловічими. Для чоловіків це було б материнським прокляттям.
Строгац (24:50): А потім материнське благословення для жінок, можливо. Цікаво. Ось така цікава штука. Ого. Тож це дає мені дуже хорошу загальну картину того, що відбувається. Отже, довше життя — це лише один аспект того, про що ми тут поговоримо. Є також проблема жити краще, чи не так? З точки зору ні — у випадку людей, які не відчувають зниження когнітивних здібностей, яке ми — або його зменшення, яке ми всі пов’язуємо зі старінням.
Дубаль (25:18): Так. Отже, тривалість життя - це одне, чи не так? Як, скільки живе? І зараз найстаріша людина в історії прожила приблизно 122 роки. Але тоді тривалість здоров’я насправді є показником того, скільки здорових років життя дорівнює одному прожитому. Це те, до чого ми справді прагнемо, – це справді гарне здоров’я, коли ми не страждаємо від раку, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, зниження когнітивних функцій і багато іншого, що відбувається з віком.
(25:58) Отже, при дуже хорошому здоров’ї людина живе здоровим життям без цих хронічних виснажливих станів, скажімо, до 100 років, а потім спокійно помирає уві сні від, скажімо, пневмонії. Але це період здоров'я. Це дійсно життя, прожите без хвороб. І, знаєте, причина, чому нас так цікавить тривалість життя, полягає в тому, що речі, які допомагають нам жити довше, зазвичай допомагають нам жити краще.
(26:32) Отже, якщо ми зможемо зрозуміти молекули, які разом працюють над довголіттям, ми зможемо зібрати ці молекули, щоб допомогти боротися з хворобами. І тому нас так цікавить: «Ого, а чому жінки живуть довше за чоловіків?» Чи існує якась біологія старіння, яку можна виявити, вивчити, а потім використати для покращення здоров’я чоловіків і жінок?
Строгац (27:02): Тоді давайте почнемо це розглядати. Я маю на увазі, я припускаю, що наш здоровий глузд сказав би, що це має бути про статеві гормони. Що ми асоціюємо тестостерон з чоловіками, естроген з жінками. Це секрет естрогену, який захищає? Або давайте, давайте почнемо з цього. Це історія про естроген?
Дубаль (27:24): Так, це золоте запитання. Отже, це підводить мене до четвертої біологічної причини статевих відмінностей у тривалості життя. Один із них: чи може наявність Y збільшити смертність? Це додатковий X у жінок, що подовжує тривалість життя? Чи це материнське прокляття мітохондріальної спадковості лише від матері діє проти чоловіків? І по-четверте, як щодо статевих гормонів? Чи може бути так, що тестостерон зменшує тривалість життя чоловіків, а естроген збільшує її у жінок?
(27:58) Я думаю, що це дійсно важлива можливість, враховуючи статеві відмінності в біології та довголітті. І ми маємо кілька дуже цікавих підказок з природних експериментів на людях і експериментів на тваринах.
(28:16) Існує деяка підтвердження того, що видалення тестостерону продовжує життя. Корейська династія Чосон мала популяцію корейських євнухів, які були кастровані. Вони були корисними та шанованими членами династії та імператорського двору. І вони прожили дуже довге життя, значно довше, ніж чоловіки того самого соціально-економічного статусу, які жили в той самий час — у середньому на 15 років довше.
Строгац (28:49): Це дивно.
Дубаль (28:51): Правда?
Строгац (28:52): Вау!
Дубаль (28:52): Це означає, що зниження рівня тестостерону продовжує життя. І ми це бачимо, насправді. Були дослідження на тваринах, у яких вівці були кастровані та живуть довше порівняно з тими, які цього не зробили. І деякі дуже надійні дослідження на собаках. Звичайно, ми стерилізуємо наших собак, і кастровані кобелі живуть довше, ніж некастровані кобелі.
(29:16): Але, Стіве, я маю сказати тобі, що це запитання, яке ти поставив, пекло мене багато-багато років. Чи можуть це гормони, які сприяють довголіттю жінок? Це естроген чи це можуть бути статеві хромосоми, які сприяють довголіттю? І до цього моменту ми провели справді чудовий експеримент, щоб з’ясувати ці дві причини, і я хотів би це пояснити, якщо зараз підійде час.
Строгац (29:42): Це ідеально, і мені подобається, що ви описуєте це як акуратне, тому що я читав — читав про це, щоб підготуватися до нашої розмови. Мені здавалося, що це така елегантність і... знаєте, це як первісна наука. Це науковий метод, щоб поставити це складне запитання та знайти спосіб отримати наближену відповідь на нього.
Дубаль (30:04): Це був справді захоплюючий експеримент. І не важливо, якими були результати, ми повинні були слідувати науці, і наука скаже нам щось про причину статевих відмінностей у довголітті.
(30:18) Щоб мати змогу з’ясувати, чи довголіття жінки обумовлено гормонами чи статевими хромосомами, ми використали справді елегантну, як ви сказали, тваринну модель, яку називають моделлю FCG, «чотири основні генотипи» модель. І в цих мишей є, є генетична маніпуляція, є генна інженерія, яка мала місце. І це на Y-хромосомі, ось це SRY, або фактор, що визначає яєчка, є ген, який викликає диференціацію чоловіків і виробництво яєчок і тестостерону.
(30:58) Тож у цій моделі SRY знімається з Y-хромосоми та додається до будь-яких інших аутосом, нестатевих хромосом. І що це дозволяє, так це успадкування цього тестикулярного визначального фактора SRY, успадкування його чоловіками XY або жінками XX. Отже, зрештою, ця генна інженерія дозволяє створювати мишей із чотирма статями: XX мишей із яєчниками, тобто типовий жіночий біологічний генотип і фенотип. XX мишей, які розвинулися як самці з яєчками. І це знову ж таки, тому що вони успадкували тестикулярний визначальний фактор SRY і вони диференціювалися як самці, і їх неможливо відрізнити від інших мишей-самців, за винятком того, що вони XX. Отже, у них є яєчка, у них чоловіча репродуктивна поведінка, вони еякулюють. Вони б'ються у своїх клітках. Вони миші-самці, але вони XX.
Строгац (32:10): Хм. Так я отримав це. Я хочу бути впевненим, що всі, хто слухає, це зрозуміли, тому що це такий неймовірний спосіб робити речі, які ви можете створити. Я маю на увазі, дозвольте мені сказати це грубо — я думаю, що це приблизно правильно — фенотипово, зовні вони виглядають як чоловіки, але всередині, з точки зору їхніх хромосом, вони виглядають як жінки.
Дубаль (32:29): Саме так. Це вірно. Потім ми робимо те ж саме з самцями, тобто створюємо XY самців, у яких відсутній визначальний фактор сім’яників і які за замовчуванням розвинулися як самки, тобто їх неможливо відрізнити від інших самок мишей. У них є яєчники, у них є матка, у них цикл, у них репродуктивна поведінка самки, вони миші-самки, за винятком того, що їхня генетика XY. І тоді ми маємо типового чоловіка, тобто чоловіка XY, який розвинув чоловічий фенотип.
(33:08) Таким чином, ця модель створює чотири статеві генотипи з самцями та самками, XX та XY, які розвинулися або з яєчниками, або з сім’яниками. І це дозволяє нам реально відстежувати, які миші проживуть довше. Це миші, які мають яєчники незалежно від XX чи XY? Або миші XX мають жіночу генетику, незважаючи на те, що вони виросли з яєчниками чи яєчками?
Строгац (33:37): Перш ніж розкрити відповідь? Дозвольте мені поставити запитання по-іншому, тому що я хочу, щоб кожен обдумав це питання в своїй голові та вгадав, яка відповідь. Питання в тому, що ви створили цю річ, про яку нам важко уявити, але я думаю, що ми це отримали. Ці чотири статі: традиційний чоловік, традиційна жінка, чоловік генетично, але я не знаю, який із них ви називаєте чоловіком. Ти називаєш — ти називаєш, називаєш чоловіком все, що XY, чи не так?
Дубаль (34:07): Знаю. Але це справа смаку і стилю.
Строгац (34:11): Гаразд, але це організм XY, але має яєчники, так. Або у вас може бути організм X. Це не орган. Це миша, яка має ХХ, але має яєчка.
Дубаль (34:24): Це, це судоку. Це ніби наукове судоку.
Строгац (34:30): Чудово.
Дубаль (34:30): Так, у нас насправді не було конкретної гіпотези, ми збиралися слідувати науці. І ми виявили, що миші з двома X-хромосомами жили довше, ніж миші з XY. Тож миші XX, незважаючи на те, що вони росли з яєчниками та мали багато естрогену, або незалежно від наявності яєчок і багато тестостерону, саме миші XX жили довше порівняно з XY. Отже, це був вирішальний генетичний експеримент, який дійсно вперше показав нам, що статеві хромосоми сприяють довголіттю жінок.
(35:14) Експеримент також навчив нас більшому. Миші, які прожили найдовше з усіх груп, або миші, які мали яєчники в поєднанні з ХХ хромосомами, ті дожили до максимальної тривалості життя, що свідчить про те, що гормони, що виробляються яєчниками, яєчники та гормони також сприяють довголіттю самок. І що, можливо, тестостерон шкідливий. Отже, відповідь була така: основний статистичний ефект полягає в тому, що статеві хромосоми сприяють довголіттю жінок. Однак і тут гормони вплинули.
Строгац (35:56): Отже, з чотирьох статей, з яких ми могли вибрати в цьому судоку, яке ви створили, традиційна жінка, якщо я можу так її називати, видається переможцем?
Дубаль (35:56): Живу найдовше. Так.
Строгац (36:12): А як щодо найгіршого? Як щодо того, хто живе найкоротше, я б здогадався?
Дубаль (36:16): XY з яєчками? Миші XX, незалежно від того, виросли вони з яєчниками чи яєчками, жили довше, ніж миші XY, які росли з яєчниками чи яєчками. Миші XX жили приблизно на 15-20% довше, ніж миші XY.
Строгац (36:33): Це величезна різниця. Це дійсно, я маю на увазі, я припускаю, що за будь-якими статистичними показниками вважалося значущим. Ваші статистики, мабуть, сказали, чи не так?
Дубаль (36:41): Абсолютно. Дуже, дуже чітко значущий, дуже чіткий ефект статевих хромосом.
Строгац (36:47): Що ж, дякую за цю надихаючу та глибоку замітку, Дено. Ви знаєте, це була просто видатна дискусія. Велике спасибі, що приєдналися до нас сьогодні.
Дубаль (36:55): Із задоволенням.
Диктор (36:58): Хочете знати, що відбувається на рубежах математики, фізики, інформатики та біології? Заплутатися з Журнал Quanta, редакційне незалежне видання, яке підтримується Фондом Сімонса. Наша місія полягає в тому, щоб висвітлювати фундаментальні наукові та математичні дослідження через суспільну журналістику. Відвідайте нас на quantamagazine.org.
Стів Строгатц (37: 22): Радість чому це подкаст від Журнал Quanta, редакційно незалежне видання за підтримки Фонду Саймонса. Рішення про фінансування, прийняті Фондом Саймонса, не впливають на вибір тем, гостей чи інші редакційні рішення в цьому подкасті або в Журнал Quanta. Радість чому продюсерами Сьюзен Валот і Поллі Страйкер. Нашими редакторами є Джон Ренні та Томас Лін за підтримки Метта Карлстрома, Енні Мелчор та Лейли Сломан. Нашу музичну тему написав Річі Джонсон. Наш логотип створено Джекі Кінгом, а ілюстрації для епізодів — Майкл Драйвер та Семюель Веласко. Я ваш господар, Стів Строгац. Якщо у вас є запитання чи коментарі до нас, будь ласка, напишіть нам на quanta@simonsfoundation.org. Спасибі за слухання.
