'Thuốc sống' CAR T đang gánh chịu một số tai họa y tế tồi tệ nhất của nhân loại

'Thuốc sống' CAR T đang gánh chịu một số tai họa y tế tồi tệ nhất của nhân loại

Dấu thời gian: 28:2023 sáng ngày 10 tháng 00 năm XNUMX
'Thuốc sống' CAR T đang đối mặt với một số tai họa y tế tồi tệ nhất của nhân loại PlatoBlockchain Data Intelligence. Tìm kiếm dọc. Ái.

Hãy hỏi một nhà nghiên cứu về bệnh ung thư xem phương pháp điều trị đột phá của thập kỷ này là gì, và họ sẽ cho bạn biết CAR T chiếm ngôi vương.

Liệu pháp này biến đổi gen các tế bào miễn dịch của chính một người, biến chúng thành những siêu chiến binh săn lùng các tế bào máu ung thư. Với tốc độ đáng kinh ngạc, nhiều liệu pháp CAR T đã được phê duyệt bởi FDA cho các bệnh ung thư máu không thể điều trị trước đây. Cho đến nay, hơn 15,000 bệnh nhân đã được điều trị bằng liệu pháp này.

Đối với Tiến sĩ Carl June, người tiên phong về công nghệ tại Đại học Pennsylvania, chúng tôi mới chỉ vạch ra tiềm năng của CAR T.

Trong một quan điểm bài báo được xuất bản trong Thiên nhiên tuần này, June và các đồng nghiệp đã vạch ra một con đường phía trước.

Về gốc rễ, liệu pháp CAR T khai thác “bản năng sát thủ” tự nhiên của một loại tế bào miễn dịch, được gọi là tế bào T, và hướng nó đến một mục tiêu cụ thể—ví dụ như các tế bào ung thư máu. Nhưng với thiết kế lại cẩn thận, liệu pháp CAR T có thể được biến đổi gen để giải quyết nhiều kẻ thù y học nổi bật nhất của loài người: bệnh tự miễn dịch, hen suyễn và tim, bệnh gan và thận do cơ bắp ngày càng cứng lại.

Thậm chí hấp dẫn hơn, CAR T có thể giúp làm sạch các tế bào “thây ma” lão hóa, có liên quan đến các bệnh liên quan đến tuổi tác, hoặc chống HIV và các bệnh truyền nhiễm do virus khác.

“Chúng tôi chỉ mới bắt đầu nhận ra tiềm năng đầy đủ của loại thuốc sống này,” nói các tác giả.

CAR T lại là gì?

CAR T là viết tắt của “liệu ​​pháp thụ thể kháng nguyên thể khảm T”. Tôi thích nghĩ về nó như một Mr. Potato Head với các bộ phận plug-and-play.

“Củ khoai tây” cốt lõi là tế bào T miễn dịch, một họ tế bào thường khảo sát cơ thể chúng ta để tìm kiếm và tiêu diệt những kẻ xâm lược như ung thư hoặc nhiễm trùng. Thêm vào “các bộ phận” CAR này: các “móc” protein biến đổi gen có thể bám vào một loại protein cụ thể trên tế bào bị bệnh.

CAR T lần đầu tiên được phát triển để chống lại HIV—với kết quả mờ nhạt—nhưng nó đã nổi lên nhờ hiệu quả điều trị ung thư máu. Đây là cách nó thường diễn ra: các tế bào T của bệnh nhân được phân lập từ mẫu máu và được tăng cường di truyền với các cấu trúc protein CAR trong phòng thí nghiệm. Sau khi được truyền trở lại cơ thể, các siêu chiến binh trốn tránh sự phòng thủ của các tế bào khối u, với một tế bào được thiết kế duy nhất giết chết hàng trăm, nếu không muốn nói là hàng ngàn kẻ thù ung thư.

Các tác giả cho biết CAR T thực sự là “một trụ cột trị liệu mới”. Với các tế bào T liên quan đến các bệnh khác, liệu pháp này có thể làm được nhiều hơn không?

Một cuộc đấu tranh vững chắc

Động thái đầu tiên để mở rộng CAR T ngoài ung thư máu là nhắm mục tiêu vào ung thư rắn — hãy nghĩ đến tuyến tụy, vú, ruột kết và các loại ung thư khác. Các tác giả cho biết, đáng buồn là các kết quả “phần lớn gây thất vọng” trong nhiều thử nghiệm lâm sàng cho đến nay.

Nhưng từ những thất bại này, chúng tôi đã học được rất nhiều điều. Không giống như ung thư máu, các khối u rắn xây dựng một “pháo đài” sinh học cục bộ và bơm ra các chất hóa học ngăn chặn tế bào T và làm giảm hoạt động phá hoại của chúng. Một ý tưởng giúp họ đột phá là tiêm trực tiếp tế bào CAR T vào các khối u. Một cách khác là sử dụng CRISPR để trang bị cho các tế bào CAR T với một hồ sơ di truyền—thêm hoặc xóa một số gen nhất định—tránh được các biện pháp phòng vệ này.

Thật không may, các rào cản khác vẫn còn. Các khối u rắn thường bao gồm một hỗn hợp các tế bào, mỗi tế bào có dấu vết riêng biệt của các protein bề mặt. Điều này gây khó khăn cho một thiết kế CAR T duy nhất trong việc săn lùng tất cả các tế bào ung thư. Một số mục tiêu protein, được gọi là kháng nguyên, cũng nằm rải rác bên ngoài các tế bào khỏe mạnh, gây ra tổn thương tài sản thế chấp.

Sau đó, có cơ hội khuấy động một cơn bão miễn dịch. Tại đây, các tế bào CAR-T nhanh chóng mở rộng bên trong cơ thể để chiến đấu với mục tiêu ung thư của chúng, nhưng lại đẩy hệ thống miễn dịch của cơ thể vào chế độ khủng hoảng—một tình trạng gọi là “hội chứng giải phóng cytokine”. Kết quả cuối cùng có thể rất tàn khốc, với sốt, tụt huyết áp nhanh chóng và thậm chí là suy đa cơ quan.

Như với bất kỳ loại thuốc nào khác, liều lượng là chìa khóa. Một cách tiềm năng để tránh tình trạng quá tải miễn dịch là cung cấp cho các tế bào T một sự thúc đẩy có giới hạn thời gian. Thay vì thêm CAR trực tiếp vào mã di truyền của tế bào để biến chúng vĩnh viễn thành siêu chiến binh CAR T, một giải pháp thay thế là sử dụng mRNA—"bộ dịch" của gen. Kết quả cuối cùng cũng tương tự, với tế bào phù hợp để hoạt động với các protein CAR mới của nó. Nhưng không giống như các phần chèn gen, mRNA là tạm thời, nghĩa là các tế bào CAR T có thể rũ bỏ nhân cách siêu chiến binh của chúng và trở lại bản sắc tế bào T thông thường của chúng—đến lượt nó, cho phép hệ thống miễn dịch bình tĩnh lại.

Một vũ trụ mở rộng

Ung thư thể rắn rất khó chữa khỏi, nhưng tin tốt là khả năng phòng vệ của chúng không tồn tại đối với các bệnh khác. Ví dụ, rối loạn tự miễn dịch, tiểu đường, xơ cứng cơ tim hoặc tế bào thây ma nói chung không có pháo đài bảo vệ, nghĩa là CAR T dễ dàng xâm nhập và duy trì hoạt động sát thủ của chúng hơn. Không giống như bệnh ung thư—nổi tiếng với khả năng đột biến—những căn bệnh này thường có đặc điểm di truyền ổn định, do đó CAR có thể duy trì hiệu quả của chúng.

Cho đến nay, ứng dụng hứa hẹn nhất của CAR T ngoài ung thư là đối với các bệnh tự miễn dịch.

Trở lại trong 2022, một thử nghiệm lâm sàng nhỏ ở những bệnh nhân mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE)—một chứng rối loạn tự miễn dịch đe dọa tính mạng—đã phát hiện ra rằng các tế bào CAR T nhanh chóng phát triển trong cơ thể họ và làm giảm các triệu chứng.

SLE là loại lupus phổ biến nhất. Tại đây, hệ thống miễn dịch của cơ thể gây chiến với các mô của chính nó. Thủ phạm chính là một loại tế bào miễn dịch khác, được gọi là tế bào B, thường tạo ra các kháng thể để chống lại nhiễm trùng. Trong các bệnh tự miễn dịch, các tế bào B nhầm bạn là thù, đánh dấu các mô khỏe mạnh—tim, phổi, thận—là mục tiêu để loại bỏ.

Sau liệu pháp CAR T, không ai trong số năm người trong cuộc thử nghiệm dựa vào thuốc ức chế miễn dịch hàng ngày của họ nữa. Đáng ngạc nhiên là các tế bào B của họ đã quay trở lại vài tháng sau đó nhưng không có bất kỳ triệu chứng hay tổn thương nào đối với các cơ quan của họ.

trong một bằng chứng về khái niệm, một nhóm đã sử dụng CAR T cho một bệnh nhân mắc hội chứng kháng synthetase, một bệnh tự miễn dịch phá hủy phổi và cơ, đồng thời gây viêm khớp. Ba tháng sau, các cơ của bệnh nhân được cải thiện, cùng với tình trạng viêm phổi ít hơn.

Các nhà khoa học là hiện đang thử nghiệm với CAR T trong mô hình chuột mắc bệnh hen suyễn nặng, với các tế bào bảo vệ chống lại các cuộc tấn công nghiêm trọng kéo dài sau khi điều trị. Những nỗ lực khác đang giải quyết các bệnh tự miễn dịch, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp và bệnh đa xơ cứng, ảnh hưởng đến lớp vỏ bảo vệ xung quanh dây thần kinh.

Mặc dù đầy hứa hẹn, cấu hình CAR T hiện tại không phân biệt giữa các tế bào B khỏe mạnh hay bị bệnh. Nhiều nỗ lực đang tối ưu hóa các “móc” CAR để nhắm mục tiêu cụ thể những cái có hại. Một nghiên cứu ở những con chuột mắc bệnh máu khó đông - một chứng rối loạn chảy máu - phát hiện ra rằng các thiết kế mới hơn chỉ để lại các tế bào B khỏe mạnh. Các thử nghiệm lâm sàng để thử nghiệm thiết kế đang được tiến hành.

Miền Tây hoang dã

Đây là nơi CAR T thực sự thử nghiệm.

Ví dụ như chứng xơ hóa tim—tình trạng xơ cứng cơ tim—có thể xảy ra sau chấn thương hoặc bệnh mãn tính hoặc trong quá trình lão hóa, và cuối cùng dẫn đến suy tim. Có rất ít lựa chọn điều trị.

Trong một bằng chứng về khái niệm, một nghiên cứu năm ngoái đã phát hiện ra rằng việc lập trình lại trực tiếp các tế bào T bên trong cơ thể chuột bằng cách sử dụng mRNA đã đảo ngược mô sẹo trong tim của chúng sau một lần tiêm. Xơ hóa không chỉ xảy ra với trái tim. Gan, thận, phổi và cơ bắp cũng bị xơ cứng tương tự, khiến chúng trở thành mục tiêu lý tưởng cho liệu pháp CAR T.

Các tác giả cho biết: “Với sự thiếu hụt các liệu pháp nhắm trực tiếp vào xơ hóa, các tế bào CAR T có thể cung cấp một cách hiệu quả và có chọn lọc để điều trị các bệnh như vậy”.

Nhưng có lẽ việc sử dụng liệu pháp CAR T táo bạo nhất là tiêu diệt các tế bào “thây ma” già yếu. Mặc dù còn sống nhưng những tế bào này không hoàn thành nhiệm vụ bình thường của chúng, thay vào đó chúng bơm ra một loạt các phân tử độc hại vào môi trường xung quanh. Tấn bằng chứng chương trình rằng việc loại bỏ các tế bào này bằng hóa chất hoặc kỹ thuật di truyền sẽ làm tăng tuổi thọ, nhưng với hiệu quả khác nhau.

Đây là nơi CAR T có thể giúp đỡ. Các tế bào lão hóa có các kháng nguyên cụ thể, khiến chúng trở thành mục tiêu hoàn hảo cho liệu pháp này. Một nghiên cứu điều trị cho những con chuột bị ung thư phổi và bệnh gan đã phát hiện ra rằng việc loại bỏ các tế bào xác sống sẽ kéo dài tuổi thọ.

Phần kết luận? Các tế bào CAR T đang nhanh chóng mở rộng ra ngoài lĩnh vực ung thư. Rào cản vẫn còn: liệu pháp này rất tốn kém và có khả năng gây nguy hiểm cho việc kích hoạt các cơn bão miễn dịch. Chúng tôi vẫn chưa biết liệu các tế bào có thể làm hỏng—hoặc làm trẻ hóa—các mô khỏe mạnh khi chúng di chuyển trong cơ thể hay không.

Nhưng đối với các tác giả, chúng ta đang bước vào chương tiếp theo của một phương pháp điều trị biến đổi. “Các ứng dụng lý thuyết là rất lớn và nền tảng này rất mạnh mẽ… chúng tôi chỉ mới bắt đầu nhận ra tiềm năng đầy đủ của loại thuốc sống này.”

Ảnh:  phòng thí nghiệm / Shutterstock.com

Dấu thời gian:

Thêm từ Trung tâm cá biệt