Sử dụng RStudio trên Amazon SageMaker để tạo các bản đệ trình theo quy định cho ngành khoa học đời sống

Các công ty dược phẩm đang tìm kiếm sự chấp thuận của các cơ quan quản lý như Cơ quan Quản lý Thực phẩm & Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) hoặc Cơ quan Dược phẩm và Thiết bị Y tế Nhật Bản (PMDA) để bán thuốc của họ trên thị trường phải gửi bằng chứng để chứng minh rằng thuốc của họ an toàn và hiệu quả theo dự kiến. sử dụng. Một nhóm bác sĩ, nhà thống kê, nhà hóa học, dược sĩ và các nhà khoa học lâm sàng khác xem xét dữ liệu gửi thử nghiệm lâm sàng và đề xuất ghi nhãn. Nếu việc xem xét cho thấy có đủ bằng chứng thống kê để chứng minh rằng lợi ích sức khỏe của thuốc lớn hơn nguy cơ, thì thuốc đó được chấp thuận để bán.

Gói gửi thử nghiệm lâm sàng bao gồm dữ liệu được lập bảng, dữ liệu phân tích, siêu dữ liệu thử nghiệm và báo cáo thống kê bao gồm các bảng thống kê, danh sách và số liệu. Trong trường hợp của FDA Hoa Kỳ, tài liệu kỹ thuật chung điện tử (eCTD) là định dạng tiêu chuẩn để gửi đơn đăng ký, sửa đổi, bổ sung và báo cáo cho Trung tâm Đánh giá và Nghiên cứu Sinh học của FDA (CBER) và Trung tâm Nghiên cứu và Đánh giá Thuốc ( CDER). Đối với FDA và PMDA Nhật Bản, yêu cầu quy định là phải gửi dữ liệu được lập bảng trong Mô hình lập bảng dữ liệu chuẩn CDISC (SDTM), dữ liệu phân tích trong Mô hình tập dữ liệu phân tích CDISC (ADaM) và siêu dữ liệu thử nghiệm trong CDISC Define-XML (dựa trên Mô hình dữ liệu hoạt động (ODM)).

Trong bài đăng này, chúng tôi trình bày cách chúng tôi có thể sử dụng RStudio trên Amazon SageMaker để tạo các phân phối đệ trình theo quy định như vậy. Bài đăng này mô tả quy trình gửi thử nghiệm lâm sàng, cách chúng tôi có thể nhập dữ liệu nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, lập bảng và phân tích dữ liệu, sau đó tạo báo cáo thống kê — bảng tóm tắt, danh sách dữ liệu và số liệu (TLF). Phương pháp này có thể cho phép khách hàng dược phẩm kết nối liền mạch với dữ liệu lâm sàng được lưu trữ trong môi trường AWS của họ, xử lý dữ liệu đó bằng R và giúp đẩy nhanh quá trình nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng.

Quá trình phát triển thuốc

Nhìn chung, quá trình phát triển thuốc có thể được chia thành năm bước chính, như được minh họa trong hình sau.

Phải mất trung bình 10–15 năm và khoảng 1–3 tỷ USD để một loại thuốc nhận được sự chấp thuận thành công trong số khoảng 10,000 phân tử tiềm năng. Trong giai đoạn đầu của nghiên cứu (giai đoạn khám phá thuốc), các ứng cử viên thuốc có triển vọng đã được xác định, chúng sẽ tiến xa hơn đến nghiên cứu tiền lâm sàng. Trong giai đoạn tiền lâm sàng, các nhà nghiên cứu cố gắng tìm ra độc tính của thuốc bằng cách thực hiện ống nghiệm thí nghiệm trong phòng thí nghiệm và trong cơ thể thí nghiệm trên động vật. Sau khi thử nghiệm tiền lâm sàng, thuốc chuyển sang giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, nơi chúng phải được thử nghiệm trên người để xác định tính an toàn và hiệu quả của chúng. Các nhà nghiên cứu thiết kế các thử nghiệm lâm sàng và trình bày chi tiết kế hoạch nghiên cứu trong phác đồ thử nghiệm lâm sàng. Họ xác định các giai đoạn nghiên cứu lâm sàng khác nhau — từ các nghiên cứu Giai đoạn 1 nhỏ để xác định độ an toàn và liều lượng của thuốc, đến thử nghiệm Giai đoạn 2 lớn hơn để xác định hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc, đến các thử nghiệm Giai đoạn 3 và 4 thậm chí lớn hơn để xác định hiệu quả, độ an toàn của thuốc và theo dõi các phản ứng có hại. Sau khi thử nghiệm lâm sàng thành công trên người, nhà tài trợ thuốc sẽ nộp Đơn đăng ký thuốc mới (NDA) để tiếp thị thuốc. Các cơ quan quản lý xem xét tất cả dữ liệu, làm việc với nhà tài trợ về thông tin ghi nhãn theo toa và phê duyệt thuốc. Sau khi thuốc được phê duyệt, các cơ quan quản lý sẽ xem xét các báo cáo an toàn sau khi đưa ra thị trường để đảm bảo tính an toàn của sản phẩm hoàn chỉnh.

Năm 1997, Tổ chức Tiêu chuẩn Trao đổi Dữ liệu Lâm sàng (CDISC), một tổ chức toàn cầu, phi lợi nhuận bao gồm các công ty dược phẩm, CRO, công nghệ sinh học, các tổ chức học thuật, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe và các cơ quan chính phủ, được thành lập như một nhóm tình nguyện. CDISC đã xuất bản các tiêu chuẩn dữ liệu để hợp lý hóa luồng dữ liệu từ việc thu thập thông qua việc đệ trình và tạo điều kiện thuận lợi cho việc trao đổi dữ liệu giữa các đối tác và nhà cung cấp. CDISC đã xuất bản các tiêu chuẩn sau:

• CDASH (Hài hòa các tiêu chuẩn thu thập dữ liệu lâm sàng) - Tiêu chuẩn cho dữ liệu thu thập
• SDTM (Mô hình lập bảng dữ liệu nghiên cứu) - Tiêu chuẩn để gửi dữ liệu được lập bảng
• ADaM (Mô hình Dữ liệu Phân tích) - Tiêu chuẩn cho dữ liệu phân tích
• GỬI (Tiêu chuẩn để trao đổi dữ liệu phi lâm sàng) - Tiêu chuẩn cho dữ liệu phi kỹ thuật
• PRM (Mô hình đại diện giao thức) - Tiêu chuẩn cho giao thức

Các tiêu chuẩn này có thể giúp người đánh giá được đào tạo phân tích dữ liệu hiệu quả và nhanh chóng hơn bằng cách sử dụng các công cụ tiêu chuẩn, do đó giảm thời gian phê duyệt thuốc. Đó là yêu cầu quy định từ FDA Hoa Kỳ và PMDA Nhật Bản để gửi tất cả dữ liệu được lập bảng sử dụng định dạng SDTM.

R để gửi nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

SAS và R là hai trong số những phần mềm phân tích thống kê được sử dụng nhiều nhất trong ngành dược phẩm. Khi CDISC bắt đầu phát triển các tiêu chuẩn SDTM, SAS đã được sử dụng gần như phổ biến trong ngành dược phẩm và tại FDA. Tuy nhiên, R đang trở nên phổ biến ngày nay vì nó là mã nguồn mở, các gói và thư viện mới liên tục được thêm vào. Sinh viên chủ yếu sử dụng R trong quá trình học tập và nghiên cứu của họ, và họ đưa sự quen thuộc với R này vào công việc của họ. R cũng cung cấp hỗ trợ cho các công nghệ mới nổi như tích hợp học sâu nâng cao.

Các nhà cung cấp đám mây như AWS hiện đã trở thành nền tảng được khách hàng dược phẩm lựa chọn để lưu trữ cơ sở hạ tầng của họ. AWS cũng cung cấp các dịch vụ được quản lý như SageMaker, giúp dễ dàng tạo, đào tạo và triển khai các mô hình học máy (ML) trên đám mây. SageMaker cũng cho phép truy cập RStudio IDE từ mọi nơi thông qua trình duyệt web. Bài đăng này trình bày chi tiết cách các nhà lập trình thống kê và nhà thống kê sinh học có thể nhập dữ liệu lâm sàng của họ vào môi trường R, cách mã R có thể được chạy và cách lưu trữ kết quả. Chúng tôi cung cấp các đoạn mã cho phép các nhà khoa học dữ liệu thử nghiệm lâm sàng nhập tệp XPT vào môi trường R, tạo khung dữ liệu R cho SDTM và ADaM, và cuối cùng tạo TLF có thể được lưu trữ trong Dịch vụ lưu trữ đơn giản của Amazon (Amazon S3) nhóm lưu trữ đối tượng.

RStudio trên SageMaker

Vào ngày 2 tháng 2021 năm XNUMX, AWS phối hợp với RStudio PBC công bố sự sẵn có chung của RStudio trên SageMaker, RStudio Workbench IDE được quản lý hoàn toàn đầu tiên trong ngành trên đám mây. Giờ đây, bạn có thể mang theo giấy phép RStudio hiện tại của mình để dễ dàng di chuyển môi trường RStudio tự quản lý của mình sang SageMaker chỉ trong vài bước đơn giản. Để tìm hiểu thêm về sự hợp tác thú vị này, hãy xem Thông báo RStudio trên Amazon SageMaker.

Cùng với RStudio Workbench, bộ RStudio dành cho các nhà phát triển R cũng cung cấp RStudio Connect và RStudio Package Manager. RStudio Connect được thiết kế để cho phép các nhà khoa học dữ liệu xuất bản thông tin chi tiết, trang tổng quan và ứng dụng web. Nó giúp bạn dễ dàng chia sẻ những hiểu biết sâu sắc về ML và khoa học dữ liệu từ công việc phức tạp của các nhà khoa học dữ liệu và đưa nó vào tay những người ra quyết định. RStudio Connect cũng làm cho việc lưu trữ và quản lý nội dung trở nên đơn giản và có thể mở rộng để tiêu thụ rộng rãi.

Tổng quan về giải pháp

Trong các phần sau, chúng tôi thảo luận về cách chúng tôi có thể nhập dữ liệu thô từ kho lưu trữ từ xa hoặc nhóm S3 trong RStudio trên SageMaker. Cũng có thể kết nối trực tiếp với Dịch vụ cơ sở dữ liệu quan hệ của Amazon (Amazon RDS) và các kho dữ liệu như Amazon RedShift (xem Kết nối R với Amazon Redshift) trực tiếp từ RStudio; tuy nhiên, điều này nằm ngoài phạm vi của bài đăng này. Sau khi dữ liệu đã được nhập từ một số nguồn khác nhau, chúng tôi xử lý nó và tạo khung dữ liệu R cho một bảng. Sau đó, chúng tôi chuyển đổi khung dữ liệu bảng thành tệp RTF và lưu trữ kết quả trở lại trong nhóm S3. Các đầu ra này sau đó có thể được sử dụng cho các mục đích đệ trình theo quy định, miễn là các gói R được sử dụng trong bài đăng đã được xác nhận để sử dụng cho các đệ trình theo quy định của khách hàng.

Thiết lập RStudio trên SageMaker

Để biết hướng dẫn về cách thiết lập RStudio trên SageMaker trong môi trường của bạn, hãy tham khảo Bắt đầu với RStudio trên SageMaker. Đảm bảo rằng vai trò thực thi của RStudio trên SageMaker có quyền truy cập để tải xuống và tải dữ liệu lên nhóm S3 nơi dữ liệu được lưu trữ. Để tìm hiểu thêm về cách quản lý gói R và xuất bản phân tích của bạn bằng RStudio trên SageMaker, hãy tham khảo Thông báo RStudio được quản lý hoàn toàn trên SageMaker dành cho các nhà khoa học dữ liệu.

Nhập dữ liệu vào RStudio

Trong bước này, chúng tôi nhập dữ liệu từ nhiều nguồn khác nhau để cung cấp dữ liệu cho phiên R của chúng tôi. Chúng tôi nhập dữ liệu ở định dạng SAS XPT; tuy nhiên, quá trình này cũng tương tự nếu bạn muốn nhập dữ liệu ở các định dạng khác. Một trong những lợi thế của việc sử dụng RStudio trên SageMaker là nếu dữ liệu nguồn được lưu trữ trong tài khoản AWS của bạn, thì SageMaker có thể truy cập dữ liệu một cách tự nhiên bằng cách sử dụng Quản lý truy cập và nhận dạng AWS (IAM) vai trò.

Truy cập dữ liệu được lưu trữ trong kho lưu trữ từ xa

Trong bước này, chúng tôi nhập dữ liệu ADaM từ Kho lưu trữ GitHub của FDA. Chúng tôi tạo một thư mục cục bộ có tên là data trong môi trường RStudio để lưu trữ dữ liệu và tải xuống dữ liệu nhân khẩu học (dm.xpt) từ kho lưu trữ từ xa. Trong ngữ cảnh này, thư mục cục bộ đề cập đến một thư mục được tạo trên bộ lưu trữ Amazon EFS riêng tư của bạn, được đính kèm theo mặc định với môi trường phiên R của bạn. Xem đoạn mã sau:

######################################################
# Step 1.1 – Ingest Data from Remote Data Repository #
######################################################

# Remote Data Path 
raw_data_url = “https://github.com/FDA/PKView/raw/master/Installation%20Package/OCP/data/clinical/DRUG000/0000/m5/datasets/test001/tabulations/sdtm”
raw_data_name = “dm.xpt”

#Create Local Directory to store downloaded files
dir.create(“data”)
local_file_location <- paste0(getwd(),”/data/”)
download.file(raw_data_url, paste0(local_file_location,raw_data_name))

Khi bước này hoàn tất, bạn có thể thấy dm.xpt đang được tải xuống bằng cách điều hướng đến Các tập tin, dữ liệu, dm.xpt.

Truy cập dữ liệu được lưu trữ trong Amazon S3

Trong bước này, chúng tôi tải xuống dữ liệu được lưu trữ trong bộ chứa S3 trong tài khoản của chúng tôi. Chúng tôi đã sao chép nội dung từ kho lưu trữ GitHub của FDA sang nhóm S3 có tên aws-sagemaker-rstudio cho ví dụ này. Xem đoạn mã sau:

#####################################################
# Step 1.2 - Ingest Data from S3 Bucket             #
#####################################################
library("reticulate")

SageMaker = import('sagemaker')
session <- SageMaker$Session()

s3_bucket = "aws-sagemaker-rstudio"
s3_key = "DRUG000/test001/tabulations/sdtm/pp.xpt"

session$download_data(local_file_location, s3_bucket, s3_key)

Khi bước hoàn tất, bạn có thể thấy pp.xpt đang được tải xuống bằng cách điều hướng đến Các tập tin, dữ liệu, pp.xpt.

Xử lý dữ liệu XPT

Bây giờ chúng ta có các tệp SAS XPT có sẵn trong môi trường R, chúng ta cần chuyển đổi chúng thành các khung dữ liệu R và xử lý chúng. Chúng tôi sử dụng haven thư viện để đọc các tệp XPT. Chúng tôi hợp nhất các tập dữ liệu CDISC SDTM dm và pp để tạo tập dữ liệu ADPP. Sau đó, chúng tôi tạo một bảng thống kê tóm tắt bằng cách sử dụng khung dữ liệu ADPP. Bảng tóm tắt sau đó được xuất ở định dạng RTF.

Đầu tiên, các tệp XPT được đọc bằng cách sử dụng read_xpt chức năng của thư viện thiên đường. Sau đó, một tập dữ liệu phân tích được tạo bằng cách sử dụng sqldf chức năng của sqldf thư viện. Xem đoạn mã sau:

########################################################
# Step 2.1 - Read XPT files. Create Analysis dataset.  #
########################################################

library(haven)
library(sqldf)


# Read XPT Files, convert them to R data frame
dm = read_xpt("data/dm.xpt")
pp = read_xpt("data/pp.xpt")

# Create ADaM dataset
adpp = sqldf("select a.USUBJID
                    ,a.PPCAT as ACAT
                    ,a.PPTESTCD
                    ,a.PPTEST
                    ,a.PPDTC
                    ,a.PPSTRESN as AVAL
                    ,a.VISIT as AVISIT
                    ,a.VISITNUM as AVISITN
                    ,b.sex
                from pp a 
           left join dm b 
                  on a.usubjid = b.usubjid
             ")

Sau đó, một khung dữ liệu đầu ra được tạo bằng cách sử dụng các hàm từ Tplyr và dplyr thư viện:

########################################################
# Step 2.2 - Create output table                       #
########################################################

library(Tplyr)
library(dplyr)

t = tplyr_table(adpp, SEX) %>% 
  add_layer(
    group_desc(AVAL, by = "Area under the concentration-time curve", where= PPTESTCD=="AUC") %>% 
      set_format_strings(
        "n"        = f_str("xx", n),
        "Mean (SD)"= f_str("xx.x (xx.xx)", mean, sd),
        "Median"   = f_str("xx.x", median),
        "Q1, Q3"   = f_str("xx, xx", q1, q3),
        "Min, Max" = f_str("xx, xx", min, max),
        "Missing"  = f_str("xx", missing)
      )
  )  %>% 
  build()

output = t %>% 
  rename(Variable = row_label1,Statistic = row_label2,Female =var1_F, Male = var1_M) %>% 
  select(Variable,Statistic,Female, Male)

Khung dữ liệu đầu ra sau đó được lưu trữ dưới dạng tệp RTF trong thư mục đầu ra trong môi trường RStudio:

#####################################################
# Step 3 - Save the Results as RTF                  #
#####################################################
library(rtf)

dir.create("output")
rtf = RTF("output/tab_adpp.rtf")  
addHeader(rtf,title="Section 1 - Tables", subtitle="This Section contains all tables")
addParagraph(rtf, "Table 1 - Pharmacokinetic Parameters by Sex:n")
addTable(rtf, output)
done(rtf)

Tải kết quả đầu ra lên Amazon S3

Sau khi đầu ra đã được tạo, chúng tôi đưa dữ liệu trở lại một thùng S3. Chúng ta có thể đạt được điều này bằng cách tạo lại phiên SageMaker, nếu phiên đó chưa hoạt động và tải nội dung của thư mục đầu ra lên nhóm S3 bằng cách sử dụng session$upload_data chức năng:

#####################################################
# Step 4 - Upload outputs to S3                     #
#####################################################
library("reticulate")

SageMaker = import('sagemaker')
session <- SageMaker$Session()
s3_bucket = "aws-sagemaker-rstudio"
output_location = "output/"
s3_folder_name = "output"
session$upload_data(output_location, s3_bucket, s3_folder_name)

Với các bước này, chúng tôi đã nhập dữ liệu, xử lý dữ liệu và tải lên kết quả để sẵn sàng trình các cơ quan quản lý.

Làm sạch

Để tránh phát sinh bất kỳ chi phí nào ngoài ý muốn, bạn cần phải thoát phiên hiện tại của mình. Ở góc trên cùng bên phải của trang, chọn biểu tượng nguồn. Điều này sẽ tự động dừng phiên bản cơ bản và do đó ngừng phát sinh bất kỳ chi phí tính toán ngoài ý muốn nào.

Những thách thức

Bài đăng đã nêu các bước để nhập dữ liệu thô được lưu trữ trong nhóm S3 hoặc từ kho lưu trữ từ xa. Tuy nhiên, có nhiều nguồn dữ liệu thô khác cho thử nghiệm lâm sàng, chủ yếu là dữ liệu eCRF (biểu mẫu báo cáo trường hợp điện tử) được lưu trữ trong các hệ thống EDC (thu thập dữ liệu điện tử) như Oracle Clinical, Medidata Rave, OpenClinica, hoặc Snowflake; dữ liệu phòng thí nghiệm; dữ liệu từ eCOA (đánh giá kết quả lâm sàng) và ePRO (kết quả bệnh nhân được báo cáo điện tử); dữ liệu thế giới thực từ các ứng dụng và thiết bị y tế; và hồ sơ sức khỏe điện tử (EHRs) tại bệnh viện. Quá trình xử lý trước quan trọng được thực hiện trước khi dữ liệu này có thể được sử dụng để đệ trình theo quy định. Xây dựng các trình kết nối với các nguồn dữ liệu khác nhau và thu thập chúng trong một kho dữ liệu tập trung (CDR) hoặc một hồ dữ liệu lâm sàng, trong khi vẫn duy trì các biện pháp kiểm soát truy cập thích hợp, đặt ra những thách thức đáng kể.

Một thách thức quan trọng khác cần vượt qua là tuân thủ quy định. Hệ thống máy tính được sử dụng để tạo đầu ra gửi theo quy định phải tuân thủ các quy định thích hợp, chẳng hạn như 21 CFR Part 11, HIPAA, GDPR hoặc bất kỳ yêu cầu GxP nào khác hoặc hướng dẫn ICH. Điều này có nghĩa là làm việc trong một môi trường được xác nhận và đủ điều kiện với các biện pháp kiểm soát truy cập, bảo mật, sao lưu và khả năng kiểm tra tại chỗ. Điều này cũng có nghĩa là bất kỳ gói R nào được sử dụng để tạo đầu ra trình quy định phải được xác nhận trước khi sử dụng.

Kết luận

Trong bài đăng này, chúng tôi thấy rằng một số phân phối chính cho một lần gửi eCTD là CDISC SDTM, bộ dữ liệu ADaM và TLF. Bài đăng này phác thảo các bước cần thiết để tạo các phân phối gửi theo quy định này bằng cách nhập dữ liệu đầu tiên từ một vài nguồn vào RStudio trên SageMaker. Sau đó, chúng tôi đã xem cách chúng tôi có thể xử lý dữ liệu đã nhập ở định dạng XPT; chuyển đổi nó thành các khung dữ liệu R để tạo SDTM, ADaM và TLF; và cuối cùng tải kết quả lên thùng S3.

Chúng tôi hy vọng rằng với những ý tưởng bao quát được trình bày trong bài đăng, các nhà lập trình thống kê và nhà thống kê sinh học có thể dễ dàng hình dung quy trình đầu cuối của quá trình tải, xử lý và phân tích dữ liệu nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng vào RStudio trên SageMaker và sử dụng các kiến ​​thức này để xác định một tùy chỉnh quy trình làm việc phù hợp với quy định của bạn.

Bạn có thể nghĩ ra bất kỳ ứng dụng nào khác của việc sử dụng RStudio để giúp các nhà nghiên cứu, nhà thống kê và lập trình viên R làm cho cuộc sống của họ dễ dàng hơn không? Chúng tôi rất thích nghe về ý tưởng của bạn! Và nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào, hãy chia sẻ chúng trong phần bình luận.

Thông tin

Để biết thêm thông tin, hãy truy cập các liên kết sau:

Giới thiệu về tác giả

Rohit Banga là một Chuyên gia ngành Phát triển Lâm sàng Toàn cầu có trụ sở tại Luân Đôn, Vương quốc Anh. Anh ấy là một nhà thống kê sinh học bằng cách đào tạo và giúp khách hàng của Healthcare và LifeScience triển khai các giải pháp phát triển lâm sàng sáng tạo trên AWS. Anh ấy rất đam mê về cách thức khoa học dữ liệu, AI / ML và các công nghệ mới nổi có thể được sử dụng để giải quyết các vấn đề kinh doanh thực tế trong ngành Chăm sóc sức khỏe và Khoa học đời sống. Khi rảnh rỗi, Rohit thích trượt tuyết, nướng thịt ngoài trời và dành thời gian cho gia đình và bạn bè.

Georgios Schinas là Kiến trúc sư Giải pháp Chuyên gia về AI / ML trong khu vực EMEA. Anh ấy có trụ sở tại London và làm việc chặt chẽ với các khách hàng ở Vương quốc Anh và Ireland. Georgios giúp khách hàng thiết kế và triển khai các ứng dụng học máy trong sản xuất trên AWS đặc biệt quan tâm đến các hoạt động MLOps và cho phép khách hàng thực hiện học máy trên quy mô lớn. Khi rảnh rỗi, anh ấy thích đi du lịch, nấu nướng và dành thời gian cho bạn bè và gia đình.