Điều gì gây ra bệnh Alzheimer? Các nhà khoa học đang suy nghĩ lại về câu trả lời

Nó thường tinh tế lúc đầu. Một chiếc điện thoại bị mất. Một lời đã quên. Một sự lỡ hẹn. Vào thời điểm một người bước vào văn phòng bác sĩ, lo lắng về các dấu hiệu hay quên hoặc suy giảm nhận thức, những thay đổi trong não của họ đã diễn ra từ lâu — những thay đổi mà chúng ta chưa biết cách ngăn chặn hoặc đảo ngược. Bệnh Alzheimer, dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất, không có thuốc chữa.

“Bạn không thể làm gì nhiều. Không có phương pháp điều trị hiệu quả. Riddhi Patira, một nhà thần kinh học hành vi ở Pennsylvania, chuyên về các bệnh thoái hóa thần kinh, cho biết không có thuốc.

Đó không phải là cách câu chuyện được cho là sẽ diễn ra.

Ba thập kỷ trước, các nhà khoa học nghĩ rằng họ đã giải mã được bí ẩn y học về nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer với một ý tưởng được gọi là giả thuyết thác amyloid. Nó cáo buộc một loại protein gọi là amyloid-beta hình thành các mảng dính, độc hại giữa các tế bào thần kinh, giết chết chúng và kích hoạt một loạt các sự kiện khiến não bị lãng phí.

Giả thuyết thác amyloid rất đơn giản và “hấp dẫn một cách quyến rũ,” cho biết Scott nhỏ, giám đốc Trung tâm nghiên cứu bệnh Alzheimer tại Đại học Columbia. Và ý tưởng nhắm thuốc vào các mảng amyloid để ngăn chặn hoặc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh đã gây bão trên lĩnh vực này.

Nhiều thập kỷ làm việc và hàng tỷ đô la đã được tài trợ cho các thử nghiệm lâm sàng của hàng chục hợp chất thuốc nhắm vào các mảng amyloid. Tuy nhiên, hầu như không có thử nghiệm nào cho thấy lợi ích có ý nghĩa đối với bệnh nhân mắc bệnh.

Đó là, cho đến tháng XNUMX, khi gã khổng lồ dược phẩm Biogen và Eisai công bố rằng trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, những bệnh nhân dùng thuốc chống amyloid lecanemab cho thấy sức khỏe nhận thức của họ suy giảm ít hơn 27% so với những bệnh nhân dùng giả dược. Tuần trước, các công ty đã tiết lộ dữ liệu, hiện đã được công bố trên tạp chí Tạp chí Y học New England, trước một cử tọa hào hứng tại một buổi họp ở San Francisco.

Bởi vì bệnh Alzheimer tiến triển trong 25 năm, hy vọng rằng lecanemab, khi được dùng cho những người mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu, sẽ làm chậm quá trình đó, ông nói Paul Aisen, giáo sư thần kinh học tại Trường Y khoa Keck thuộc Đại học Nam California. Bằng cách kéo dài các giai đoạn nhẹ hơn của bệnh, loại thuốc này có thể mang lại cho mọi người nhiều năm độc lập hơn và nhiều thời gian hơn để quản lý tài chính của họ trước khi được thể chế hóa. “Đối với tôi, điều đó thực sự quan trọng,” anh nói.

Một số ít hy vọng rằng kết quả sẽ cho thấy bất kỳ sự khác biệt có ý nghĩa nào. Patira nói: “Không có gì khác [so với] những gì chúng ta đã thấy trong các thử nghiệm trước đó.

“Sự khác biệt quan trọng về mặt lâm sàng có lẽ không nằm ở đó,” ông nói Eric Larson, một giáo sư y khoa tại Đại học Washington. Ở quy mô mà các công ty sử dụng để kiểm tra tính hiệu quả - được tính toán từ các cuộc phỏng vấn với bệnh nhân và người chăm sóc họ về trí nhớ, khả năng phán đoán và các chức năng nhận thức khác - kết quả của họ có ý nghĩa thống kê nhưng khiêm tốn. Và ý nghĩa thống kê, có nghĩa là kết quả có thể không phải do ngẫu nhiên, không phải lúc nào cũng tương đương với ý nghĩa lâm sàng, Larson nói. Ví dụ, sự khác biệt về tốc độ suy giảm có thể không được chú ý đối với những người chăm sóc.

Hơn nữa, các báo cáo về sưng não ở một số người tham gia và hai trường hợp tử vong - mà các công ty phủ nhận là do thuốc - khiến một số người lo ngại về sự an toàn của thuốc. Nhưng thuốc điều trị bệnh Alzheimer là một lĩnh vực quen với thất vọng hơn là thành công, và ngay cả thông báo của Roche rằng loại thuốc thứ hai được chờ đợi nhiều, gantenerumab, đã thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 cũng không làm giảm sự phấn khích đối với tin tức về lecanemab.

Những kết quả này có nghĩa là giả thuyết tầng amyloid là đúng?

Không cần thiết. Nó gợi ý cho một số nhà nghiên cứu rằng với việc dỗ dành nhiều hơn, nhắm mục tiêu amyloid vẫn có thể dẫn đến phương pháp trị liệu hiệu quả. “Tôi rất vui,” nói Rudy Tanzi, một điều tra viên tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts. Lecanemab không mang lại “hiệu ứng xuất sắc”, ông thừa nhận, nhưng đó là một “bằng chứng về khái niệm” có khả năng dẫn đến các loại thuốc hiệu quả hơn hoặc hiệu quả hơn nếu được sử dụng sớm hơn.

Tuy nhiên, nhiều nhà nghiên cứu không bị thuyết phục. Đối với họ, kích thước ảnh hưởng nhỏ đến không tồn tại trong các thử nghiệm này và các thử nghiệm trước đó cho thấy các mảng amyloid không phải là nguyên nhân gây bệnh. Amyloid “là khói chứ không phải lửa… tiếp tục hoành hành bên trong các tế bào thần kinh,” Small nói.

Không chết nhưng không đủ

Tác dụng tuyệt vời của lecanemab không gây ngạc nhiên cũng không ấn tượng Raph Nixon, giám đốc nghiên cứu tại Trung tâm Nghiên cứu Chứng mất trí nhớ tại Viện Nghiên cứu Tâm thần Nathan S. Kline ở New York. “Nếu đó là mục tiêu của bạn, đạt đến điểm này để tuyên bố chiến thắng của giả thuyết đó, thì bạn đang sử dụng thanh thấp nhất có thể mà tôi có thể nghĩ ra,” ông nói.

Nixon đã làm việc trong lĩnh vực nghiên cứu bệnh Alzheimer kể từ những ngày đầu tiên của giả thuyết thác amyloid. Nhưng ông là người đi đầu trong việc khám phá một mô hình thay thế cho nguyên nhân gây ra chứng mất trí nhớ - một trong nhiều mô hình khả thi khác mà phần lớn bị bỏ qua để ủng hộ giải thích amyloid mặc dù nó thiếu kết quả hữu ích, theo nhiều nhà nghiên cứu.

Một loạt các phát hiện gần đây đã làm rõ rằng các cơ chế khác có thể ít nhất cũng quan trọng như dòng thác amyloid là nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer. Nói rằng giả thuyết amyloid đã chết sẽ là cường điệu hóa nó, ông nói Donald Weaver, đồng giám đốc của Viện não Krembil ở Toronto, nhưng “Tôi muốn nói rằng giả thuyết amyloid là không đủ.”

Các mô hình mới xuất hiện của bệnh phức tạp hơn so với cách giải thích về amyloid và vì chúng vẫn đang hình thành nên vẫn chưa rõ làm thế nào một số trong số chúng cuối cùng có thể chuyển thành các liệu pháp điều trị. Nhưng vì chúng tập trung vào các cơ chế cơ bản ảnh hưởng đến sức khỏe của tế bào, nên những gì đang học về chúng một ngày nào đó có thể mang lại kết quả trong các phương pháp điều trị mới cho nhiều vấn đề y tế, có thể bao gồm một số tác động chính của quá trình lão hóa.

Nhiều người trong lĩnh vực này, bao gồm cả một số người vẫn ủng hộ giả thuyết thác amyloid, đồng ý rằng có một câu chuyện phức tạp hơn đang diễn ra trong các nếp gấp của não. Trong khi những ý tưởng thay thế này đã từng bị bưng bít và ném xuống dưới tấm thảm, thì giờ đây, lĩnh vực này đã được mở rộng sự chú ý của nó.

Trên tường văn phòng của Nixon treo một bộ ảnh kính hiển vi được đóng khung, hình ảnh từ bộ não của một bệnh nhân Alzheimer được chụp cách đây gần 30 năm trong phòng thí nghiệm của ông. Nixon chỉ vào một đốm màu tím cồng kềnh trong các bức ảnh.

Nixon nói: “Chúng tôi đã thấy những điều tương tự mà chúng tôi đã thấy gần đây… vào những năm 1990. Nhưng vì định kiến ​​về các mảng amyloid, ông và đồng nghiệp không thể nhận ra các đốm màu thực sự là gì. Ngay cả khi họ có, và nếu họ nói với bất kỳ ai, thì “lúc đó chúng tôi đã chạy ra khỏi cánh đồng,” anh nói. “Tôi đã có thể tồn tại đủ lâu để được mọi người tin tưởng.”

Các mảng khả nghi

Các nhà khoa học nghiên cứu về bệnh Alzheimer thường mang lại niềm đam mê sâu sắc cho công việc của họ, không chỉ vì nó giải quyết gánh nặng sức khỏe lớn mà còn vì nó thường xảy ra gần nhà. Đó chắc chắn là trường hợp cho Kyle Travaglini, một nhà nghiên cứu bệnh Alzheimer tại Viện Khoa học Não bộ Allen ở Seattle.

Vào một ngày tháng 2011 nóng nực năm XNUMX, khi Travaglini đang bắt đầu năm thứ nhất tại Đại học California, Los Angeles, anh đã đón ông bà của mình đến thăm trường đại học. Khi còn là một cậu bé, anh ấy đã dành nhiều giờ hạnh phúc khi đi dạo với bà của mình trong Vườn Hữu nghị Nhật Bản ở San Diego, vì vậy việc họ cùng nhau tham quan khuôn viên UCLA có vẻ là điều đúng đắn.

Anh và ông bà đi dạo giữa những cây thông khổng lồ của trường đại học và băng qua những quảng trường rộng lớn, thoáng đãng của nó. Họ ngước nhìn mặt tiền bằng gạch ngói tuyệt đẹp của những tòa nhà được xây dựng theo phong cách La Mã. Ông bà rạng rỡ hỏi anh về mọi thứ họ đã đi qua. “Tòa nhà này là gì?” bà của anh ấy sẽ hỏi.

Sau đó, cô ấy sẽ đối mặt với tòa nhà tương tự và hỏi lại. Và một lần nữa.

Travaglini nói: “Chuyến lưu diễn đó là lần đầu tiên tôi bắt đầu nhận thấy… có điều gì đó thực sự không ổn. Những năm sau đó, bà của anh thường đổ lỗi cho sự mệt mỏi hay quên của cô. “Tôi không nghĩ cô ấy thực sự muốn chúng tôi xem nó,” anh nói. “Đó là rất nhiều mặt nạ.” Cuối cùng, bà của anh được chẩn đoán mắc bệnh Alzheimer, giống như mẹ của anh và hàng chục triệu người khác trên khắp thế giới.

Theo Patira, ông của anh ban đầu phản đối ý nghĩ rằng cô mắc bệnh Alzheimer, như vợ hoặc chồng của bệnh nhân thường làm. Travaglini nói rằng sự từ chối đó cuối cùng đã trở thành sự thất vọng rằng họ không thể làm được gì.

Tuổi già không đảm bảo sự phát triển của bệnh Alzheimer - nhưng đó là yếu tố rủi ro lớn nhất. Và khi tuổi thọ trung bình toàn cầu tăng lên, bệnh Alzheimer vẫn tồn tại như một gánh nặng lớn đối với sức khỏe cộng đồng và là một trong những bí ẩn lớn nhất chưa có lời giải của y học hiện đại.

Bắt đầu với sự suy giảm trí nhớ và suy giảm nhận thức, căn bệnh này cuối cùng ảnh hưởng đến hành vi, lời nói, định hướng và thậm chí cả khả năng di chuyển của một người. Bởi vì bộ não của con người sống rất phức tạp và các thí nghiệm về nó phần lớn là không thể, các nhà khoa học thường phải dựa vào các mô hình loài gặm nhấm của căn bệnh không phải lúc nào cũng lây sang người. Hơn nữa, bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer thường mắc các loại chứng mất trí nhớ khác cùng một lúc, điều này gây khó khăn cho việc xác định chính xác điều gì đang xảy ra trong não.

Mặc dù chúng ta vẫn chưa biết nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer, nhưng hiểu biết của chúng ta về căn bệnh này đã tăng lên đáng kể kể từ năm 1898, khi Emil Redlich, một bác sĩ tại Phòng khám Tâm thần thứ hai của Đại học Vienna, lần đầu tiên sử dụng từ “mảng bám” để mô tả những gì ông ấy mắc phải. nhìn thấy trong não của hai bệnh nhân được chẩn đoán mắc chứng “chứng mất trí nhớ do tuổi già”. Năm 1907, bác sĩ tâm thần người Đức Alois Alzheimer đã mô tả sự hiện diện của các mảng, đám rối và teo não được hình dung bằng kỹ thuật nhuộm màu bạc trong não của Auguste Deter, một phụ nữ đã qua đời ở tuổi 55 vì chứng “chứng mất trí nhớ tuổi già”. Cùng năm đó, bác sĩ tâm thần người Séc Oskar Fischer đã báo cáo 12 trường hợp mảng bám mà ông gọi là "drusen" theo từ tiếng Đức cho một lỗ hổng trong một tảng đá với phần bên trong được lót bằng tinh thể.

Đến năm 1912, Fischer đã xác định được hàng chục bệnh nhân sa sút trí tuệ có mảng bám và ông đã mô tả các trường hợp của họ một cách chi tiết chưa từng có. Tuy nhiên, Emil Kraepelin, người sáng lập ngành tâm thần học hiện đại và là ông chủ của bệnh Alzheimer tại một phòng khám tâm thần ở Munich, Đức, đã ra quyết định rằng tình trạng này phải được đặt tên là “Bệnh Alzheimer”. Fischer và những đóng góp của ông đã bị thất lạc trong nhiều thập kỷ sau khi ông bị Gestapo bắt vào năm 1941 và đưa đến nhà tù chính trị của Đức Quốc xã, nơi ông qua đời.

Trong vài thập kỷ tiếp theo, nhiều kiến ​​thức hơn về căn bệnh này đã được đưa vào, nhưng nó vẫn là một lĩnh vực được quan tâm. Larson nhớ lại rằng khi ông còn là sinh viên y khoa vào những năm 1970, bệnh Alzheimer hầu như vẫn bị các nhà nghiên cứu phớt lờ - cũng như tình trạng lão hóa nói chung. Người ta chấp nhận rằng khi bạn già đi, bạn không còn khả năng ghi nhớ mọi thứ.

“Phương pháp điều trị” cho những tình trạng tuổi già này có thể rất khó khăn. Larson nói: “Mọi người bị trói vào ghế, và mọi người được cho uống thuốc khiến họ trở nên tồi tệ hơn. Mọi người đều nghĩ chứng mất trí nhớ chỉ là hậu quả của tuổi già.

Tuy nhiên, tất cả những điều đó đã thay đổi vào những năm 1980, khi một loạt bài báo đưa ra phát hiện quan trọng rằng não của bệnh nhân cao tuổi mắc chứng mất trí nhớ và não của bệnh nhân trẻ mắc chứng mất trí nhớ tuổi già trông giống nhau. Các bác sĩ và nhà nghiên cứu nhận ra rằng chứng mất trí nhớ có thể không chỉ là hậu quả của tuổi già mà là một căn bệnh rời rạc và có khả năng điều trị được. Sau đó, sự chú ý bắt đầu đổ dồn vào. “Lĩnh vực này đã bùng nổ trong nhiều thập kỷ nay,” Larson nói.

Lúc đầu, có nhiều lý thuyết mơ hồ, không thể kiểm chứng về nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer, từ vi rút và nhôm tiếp xúc với chất độc môi trường và một ý tưởng viển vông gọi là “lão hóa nhanh”. Một bước ngoặt xảy ra vào năm 1984, khi George Glenner và Caine Wong tại Đại học California, San Diego phát hiện ra rằng các mảng bám trong bệnh Alzheimer và các mảng bám trong não của những người mắc hội chứng Down (rối loạn nhiễm sắc thể 21 nhiễm sắc thể XNUMX) được tạo thành từ cùng một protein amyloid-beta. Sự hình thành các mảng amyloid trong hội chứng Down là do di truyền, vậy điều đó có nghĩa là điều tương tự cũng đúng với bệnh Alzheimer?

Không rõ amyloid-beta này đến từ đâu. Có thể nó được giải phóng bởi chính các tế bào thần kinh, hoặc có thể nó đến từ nơi khác trong cơ thể và xâm nhập vào não qua máu. Nhưng đột nhiên các nhà nghiên cứu có một nghi phạm có khả năng đổ lỗi cho sự thoái hóa thần kinh xảy ra sau đó.

Bài báo của Glenner và Wong đã thu hút sự chú ý đến ý kiến ​​cho rằng amyloid có thể là nguyên nhân gốc rễ của bệnh Alzheimer. Nhưng phải mất một phát hiện di truyền tinh dịch bởi John Hardycủa phòng thí nghiệm tại Trường Y Bệnh viện St. Mary ở London để điện khí hóa cộng đồng nghiên cứu.

Lời Nguyền Gia Tộc 23

Nó bắt đầu vào một đêm năm 1987, khi Hardy đang sàng lọc một chồng thư trên bàn của mình. Bởi vì anh ấy đang cố gắng phát hiện ra những đột biến gen có thể dẫn đến bệnh Alzheimer, anh ấy và nhóm của mình đã đăng một quảng cáo trong bản tin của Hiệp hội Alzheimer, tìm kiếm sự hỗ trợ của các gia đình có nhiều người mắc bệnh. Những lá thư đã đến để đáp lại. Hardy bắt đầu đọc từ trên cùng của chồng sách, nhưng lá thư đầu tiên mà nhóm nhận được - lá thư đã thay đổi mọi thứ - lại ở dưới cùng.

“Tôi… nghĩ rằng gia đình tôi có ích,” đọc lá thư của Carol Jennings, một giáo viên ở Nottingham. Cha của Jennings và một số cô, chú của cô đều đã được chẩn đoán mắc bệnh Alzheimer ở ​​độ tuổi ngoài 50. Các nhà nghiên cứu đã cử một y tá đến lấy mẫu máu của Jennings và người thân của cô ấy, những người mà Hardy đã ẩn danh trong tác phẩm của mình là Gia đình 23 (vì lá thư của Jennings là lá thư thứ 23 mà anh ấy đọc được). Trong vài năm tiếp theo, họ giải trình tự gen của gia đình, tìm kiếm một đột biến chung có thể là viên đá Rosetta để tìm hiểu tình trạng bệnh.

Vào ngày 20 tháng 1990 năm XNUMX, Hardy và các đồng đội của mình đứng trong văn phòng phòng thí nghiệm của họ, lắng nghe đồng nghiệp của họ Marie-Christine Chartier-Harlin mô tả các kết quả mới nhất của trình tự gen của cô ấy. Hardy nói: “Ngay sau khi cô ấy phát hiện ra đột biến, chúng tôi đã biết nó có nghĩa là gì. Gia đình của Jennings có đột biến gen về protein tiền chất amyloid (APP), mà các nhà nghiên cứu đã phân lập lần đầu tiên chỉ vài năm trước đó. Đúng như tên gọi của nó, APP là phân tử mà các enzym phân tách để tạo thành amyloid-beta; đột biến gây ra sự sản xuất quá mức của amyloid.

Hardy vội vã về nhà vào ngày hôm đó, và anh ấy nhớ đã nói với vợ mình, người đang cho đứa con đầu lòng của họ bú khi cô ấy nghe tin tức của anh ấy, rằng điều họ vừa tìm thấy “sẽ thay đổi cuộc sống của chúng tôi.”

Vài tháng sau, vào dịp Giáng sinh, Hardy và nhóm của ông tổ chức một hội nghị tại phòng khám lão khoa của một bệnh viện ở Nottingham để trình bày những phát hiện của họ với Jennings và gia đình cô. Hardy nhớ lại có một người chị cứ nói, “Ơn trời, nó nhớ tôi.” Nhưng Hardy thấy rõ ràng sau khi dành một chút thời gian với cô ấy rằng điều đó đã không xảy ra; những người khác trong gia đình đã biết rằng cô ấy cũng mắc bệnh.

Hardy cho biết gia đình Jennings rất sùng đạo. Họ cứ nói rằng có thể họ được chọn để giúp đỡ trong nghiên cứu. Hardy nói, họ rất đau khổ nhưng tự hào về những gì họ đã đóng góp - như họ nên làm.

Tháng XNUMX năm sau, Hardy và nhóm của anh ấy công bố kết quả của họ in Thiên nhiên, bám vào thế giới với APP đột biến và ý nghĩa của nó. Dạng bệnh Alzheimer mà gia đình Jennings mắc phải rất hiếm, chỉ ảnh hưởng đến khoảng 600 gia đình trên toàn thế giới. Những người có cha hoặc mẹ mang đột biến có 50% cơ hội thừa hưởng nó và phát triển tình trạng này - nếu họ làm như vậy, gần như chắc chắn rằng họ sẽ phát triển nó trước 65 tuổi.

Không ai biết mức độ tương đồng giữa loại bệnh Alzheimer di truyền của Jennings và dạng khởi phát muộn phổ biến hơn nhiều thường xảy ra sau tuổi 65. Tuy nhiên, phát hiện này mang tính gợi ý.

Năm sau, trong một kỳ nghỉ cuối tuần dài, Hardy và đồng nghiệp Gerald Higgins đã đánh máy một quan điểm mang tính bước ngoặt lần đầu tiên sử dụng thuật ngữ “giả thuyết thác amyloid”. “Tôi đã viết những gì tôi nghĩ là một bài báo đơn giản nói rằng, về cơ bản, nếu amyloid gây bệnh trong trường hợp này, thì có thể amyloid là nguyên nhân trong mọi trường hợp,” Hardy nói. “Tôi vừa đánh máy, gửi cho Khoa học và họ đã lấy nó mà không có bất kỳ thay đổi nào. Anh ấy đã không lường trước được nó sẽ trở nên phổ biến như thế nào: Nó hiện đã được trích dẫn hơn 10,000 lần. Nó và một đánh giá trước đó được xuất bản bởi Dennis Selkoe, một nhà nghiên cứu tại Trường Y Harvard và Bệnh viện Brigham and Women's ở Boston, đã trở thành tài liệu nền tảng cho giả thuyết thác amyloid mới.

Nhìn lại những ngày đầu đó, “Tôi nghĩ rằng các liệu pháp chống amyloid sẽ giống như một viên đạn thần kỳ,” Hardy nói. “Tôi chắc chắn không nghĩ như vậy bây giờ. Tôi không nghĩ có ai nghĩ như vậy.”

Túi axit bị rò rỉ

Các nhà nghiên cứu sớm bắt đầu đổ xô đến vẻ đẹp và sự đơn giản của giả thuyết thác amyloid, và mục tiêu chung là nhắm mục tiêu vào các mảng và loại bỏ chúng như một phương pháp chữa trị bệnh Alzheimer bắt đầu xuất hiện.

Vào đầu những năm 1990, lĩnh vực này đã trở thành “đơn khối trong suy nghĩ của nó,” Nixon nói. Nhưng ông và một số người khác đã không bị thuyết phục. Ý tưởng rằng amyloid giết tế bào thần kinh chỉ sau khi nó được tiết ra và hình thành cặn giữa các tế bào đối với anh ta ít có ý nghĩa hơn so với khả năng amyloid tích lũy bên trong tế bào thần kinh và giết chết chúng trước khi nó được giải phóng.

Nixon đang theo chủ đề của một lý thuyết khác tại Trường Y Harvard. Vào thời điểm đó, Harvard có một trong những ngân hàng não bộ đầu tiên trên toàn quốc. Khi bất kỳ ai qua đời và hiến tặng bộ não của họ cho khoa học, nó sẽ được cắt thành nhiều lát và đông lạnh ở nhiệt độ âm 80 độ C để kiểm tra sau này. “Đó là một hoạt động khổng lồ,” Nixon nói, và là một hoạt động đã biến Harvard thành trung tâm nghiên cứu bệnh Alzheimer.

Một ngày nọ, Nixon bật kính hiển vi và nhắm nó vào một lát não được nhuộm bằng kháng thể chống lại một số enzym. Qua ánh sáng của kính hiển vi, ông có thể thấy rằng các kháng thể đang tụ tập trên các mảng bám bên ngoài tế bào. Thật vô cùng ngạc nhiên: Các enzym được đề cập thường chỉ được tìm thấy trong các bào quan gọi là lysosome. Nixon nói: “Điều đó gợi ý cho chúng tôi rằng lysosome không bình thường và đang tiết ra các enzym này.

Nhà hóa học người Bỉ Christian de Duve, người đã phát hiện ra lysosome vào những năm 1950, đôi khi gọi chúng là "túi tự sát" vì chúng là công cụ trong một quá trình quan trọng (nhưng tại thời điểm đó vẫn chưa được hiểu rõ) được gọi là autophagy ("tự ăn"). Lysosome là các túi màng chứa một hỗn hợp axit có tính axit giúp phá vỡ các phân tử, bào quan lỗi thời và bất kỳ thứ gì khác mà tế bào không cần nữa, bao gồm cả các protein và mầm bệnh có khả năng gây hại. Autophagy là một quá trình thiết yếu, nhưng nó đặc biệt quan trọng đối với tế bào thần kinh vì không giống như hầu hết các tế bào khác trong cơ thể, tế bào thần kinh trưởng thành không tự phân chia và thay thế. Họ phải có khả năng tồn tại suốt đời.

Có phải các bộ phận của các tế bào thần kinh liền kề bị thoái hóa và rò rỉ các enzym? Có phải các tế bào thần kinh sụp đổ hoàn toàn? Dù chuyện gì đang xảy ra, thì nó cũng gợi ý rằng các mảng này không chỉ đơn giản là sản phẩm của amyloid tích tụ trong khoảng trống giữa các tế bào thần kinh và giết chết chúng. Có thể có điều gì đó không ổn xảy ra bên trong chính các tế bào thần kinh, thậm chí có thể trước khi các mảng hình thành.

Nhưng Selkoe và các đồng nghiệp khác tại Harvard đã không chia sẻ sự nhiệt tình của Nixon về những phát hiện lysosomal. Họ không thù địch với ý tưởng này, và tất cả họ đều ở lại tập thể. Nixon thậm chí còn phục vụ trong ủy ban luận án cho Tanzi, người đã đặt tên cho APP gen và là một trong những người đầu tiên phân lập được nó, đồng thời là người ủng hộ nhiệt thành cho giả thuyết thác amyloid.

“Tất cả những người này đều là bạn bè. … Chúng tôi chỉ có quan điểm khác nhau,” Nixon nói. Anh ấy nhớ lại rằng họ đã chúc mừng vì công việc đã được hoàn thành tốt nhưng anh ấy nói với giọng điệu ẩn ý rằng “Cá nhân chúng tôi không nghĩ rằng nó liên quan đến bệnh Alzheimer như câu chuyện về amyloid-beta. Và chúng tôi thẳng thắn không quan tâm.”

Không có lựa chọn thay thế nào được phép

Nixon hầu như không phải là người duy nhất nuôi dưỡng các lựa chọn thay thế cho giả thuyết thác amyloid. Một số nhà nghiên cứu cho rằng câu trả lời có thể nằm ở đám rối tau - các bó protein bất thường bên trong tế bào thần kinh cũng là dấu hiệu đặc trưng của bệnh Alzheimer và thậm chí còn liên quan chặt chẽ hơn đến các triệu chứng nhận thức so với các mảng amyloid. Những người khác nghĩ rằng hoạt động miễn dịch quá mức hoặc không đúng chỗ có thể gây viêm và làm hỏng các mô thần kinh mỏng manh. Vẫn còn những người khác bắt đầu nghi ngờ rối loạn chức năng chuyển hóa cholesterol hoặc trong ty thể cung cấp năng lượng cho các tế bào thần kinh.

Nhưng bất chấp hàng loạt các lý thuyết thay thế, vào cuối những năm 1990, giả thuyết thác amyloid rõ ràng là con cưng của cơ sở nghiên cứu y sinh. Các cơ quan tài trợ và các công ty dược phẩm đã bắt đầu đổ hàng tỷ đô la vào việc phát triển các phương pháp điều trị chống amyloid và thử nghiệm lâm sàng. Ít nhất là về kinh phí tương đối, các lựa chọn thay thế đã bị cuốn theo thảm.

Đó là giá trị xem xét lý do tại sao. Mặc dù các yếu tố chính của giả thuyết amyloid vẫn là một mật mã, chẳng hạn như amyloid đến từ đâu và nó giết tế bào thần kinh như thế nào, ý tưởng này theo một số cách rất cụ thể. Nó chỉ vào một phân tử; nó chỉ vào một gen; nó chỉ ra một chiến lược: Loại bỏ những mảng bám này để ngăn chặn căn bệnh này. Đối với những người tuyệt vọng muốn chấm dứt sự khốn khổ của căn bệnh Alzheimer, ít nhất nó cũng đưa ra một kế hoạch hành động.

Ngược lại, các lý thuyết khác vẫn còn tương đối mơ hồ (một phần không nhỏ là do chúng không được chú ý nhiều). Đối mặt với sự lựa chọn theo đuổi phương pháp chữa trị dựa trên amyloid hoặc theo đuổi một thứ gì đó mơ hồ hơn amyloid, cộng đồng y tế và dược phẩm đã đưa ra lựa chọn có vẻ hợp lý.

Hardy nói: “Có một kiểu cạnh tranh ý tưởng kiểu Darwin về ý tưởng nào sẽ được thử nghiệm,” Hardy nói, “và giả thuyết amyloid đã thắng.”

Từ năm 2002 đến 2012, 48% thuốc điều trị bệnh Alzheimer đang được phát triển và 65.6% thử nghiệm lâm sàng tập trung vào amyloid-beta. Chỉ có 9% thuốc nhắm vào các đám rối tau, những mục tiêu duy nhất ngoài amyloid được coi là nguyên nhân tiềm ẩn của bệnh. Tất cả các ứng cử viên thuốc còn lại nhằm mục đích bảo vệ tế bào thần kinh khỏi thoái hóa để chống lại tác động của căn bệnh sau khi nó bắt đầu. Các giải pháp thay thế cho giả thuyết tầng amyloid hiếm khi có trong bức tranh.

Giá như các loại thuốc tập trung vào amyloid đã hoạt động.

Ma túy và Hy vọng tiêu tan

Không mất nhiều thời gian để các kết quả đáng thất vọng bắt đầu xuất hiện từ các thử nghiệm thuốc và thử nghiệm thực nghiệm về giả thuyết amyloid. Năm 1999, công ty dược phẩm Elan đã tạo ra một loại vắc-xin nhằm huấn luyện hệ thống miễn dịch tấn công protein amyloid. Tuy nhiên, công ty đã ngừng thử nghiệm vào năm 2002 do một số bệnh nhân tiêm vắc xin bị viêm não nguy hiểm.

Trong những năm tiếp theo, một số công ty đã thử nghiệm tác động của các kháng thể tổng hợp chống lại amyloid và nhận thấy rằng chúng không gây ra thay đổi nào về nhận thức ở bệnh nhân Alzheimer khi sử dụng chúng. Các thử nghiệm thuốc khác nhắm vào các enzym tách amyloid-beta khỏi protein APP gốc và một số thử nghiệm đã cố gắng loại bỏ các mảng bám hiện có trong não của bệnh nhân. Không ai trong số này làm việc như mong đợi.

Đến năm 2017, 146 ứng cử viên thuốc điều trị bệnh Alzheimer đã được coi là không thành công. Chỉ có bốn loại thuốc đã được phê duyệt và chúng điều trị các triệu chứng của bệnh chứ không phải bệnh lý cơ bản của nó. Kết quả đáng thất vọng đến mức vào năm 2018, Pfizer đã rút khỏi nghiên cứu về bệnh Alzheimer.

Một 2021 xem xét so sánh kết quả của 14 trong số các thử nghiệm lớn đã xác nhận rằng việc giảm amyloid ngoại bào không cải thiện đáng kể khả năng nhận thức. Cũng có những thất bại trong các thử nghiệm tập trung vào các mục tiêu khác ngoài amyloid, như chứng viêm và cholesterol, mặc dù có ít thử nghiệm hơn cho những lựa chọn thay thế này và do đó cũng ít thất bại hơn.

“Thật là ảm đạm,” nói Jessica trẻ, một phó giáo sư tại Đại học Washington. Khi còn đi học, đầu tiên cô theo đuổi sinh học tế bào, sau đó là sinh học thần kinh, và cuối cùng là nghiên cứu cụ thể về bệnh Alzheimer, cô đã xem thử nghiệm lâm sàng sau khi thử nghiệm lâm sàng thất bại. Bà nói: “Điều đó làm nản lòng các nhà khoa học trẻ, những người thực sự muốn cố gắng tạo ra sự khác biệt. “Giống như, làm thế nào để chúng ta vượt qua điều này? Nó không hoạt động."

Tuy nhiên, có một điểm sáng ngắn ngủi. Vào năm 2016, một cuộc thử nghiệm ban đầu về aducanumab, một loại thuốc do Biogen phát triển, đã cho thấy triển vọng làm giảm các mảng amyloid và làm chậm quá trình suy giảm nhận thức của bệnh nhân Alzheimer, các tác giả báo cáo trong Thiên nhiên.

Nhưng vào năm 2019, Biogen đã ngừng thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của họ, nói rằng aducanumab không hoạt động. Năm sau, sau khi phân tích lại dữ liệu và kết luận rằng aducanumab rốt cuộc đã có tác dụng trong một trong các thử nghiệm — một cách khiêm tốn, ở một nhóm nhỏ bệnh nhân — Biogen đã yêu cầu Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt loại thuốc này.

FDA đã phê duyệt aducanumab vào năm 2021 trước sự phản đối của các cố vấn khoa học, những người cho rằng lợi ích của nó dường như quá nhỏ so với rủi ro. Ngay cả một số nhà nghiên cứu trung thành với giả thuyết amyloid cũng tức giận với quyết định này. Medicare đã quyết định không thanh toán chi phí thuốc, vì vậy những người duy nhất dùng aducanumab đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng hoặc có khả năng tự trả tiền túi. Sau ba thập kỷ nghiên cứu toàn cầu chủ yếu tập trung vào giả thuyết amyloid, aducanumab là loại thuốc duy nhất được phê duyệt nhằm vào sinh học thần kinh cơ bản để làm chậm sự tiến triển của bệnh.

Nixon nói: “Bạn có thể có một giả thuyết đẹp nhất, nhưng nếu nó không phát huy hiệu quả điều trị, thì nó chẳng có giá trị gì cả.

'Chỉ một thử nghiệm nữa thôi'

Tất nhiên, sự thất bại của các thử nghiệm lâm sàng không nhất thiết có nghĩa là cơ sở khoa học mà chúng dựa vào là không hợp lệ. Trên thực tế, những người ủng hộ giả thuyết amyloid thường lập luận rằng nhiều phương pháp điều trị đã cố gắng có thể đã thất bại vì bệnh nhân tham gia thử nghiệm không được dùng thuốc chống amyloid đủ sớm trong quá trình tiến triển của bệnh.

Vấn đề với sự bảo vệ đó là vì không ai biết chắc chắn nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer, nên không có cách nào để biết cần phải can thiệp sớm như thế nào. Các yếu tố rủi ro có thể phát sinh khi bạn 50 tuổi hoặc khi bạn 15 tuổi. Nếu chúng xảy ra rất sớm trong đời, liệu chúng có phải là nguyên nhân chính gây ra tình trạng bệnh xảy ra hàng thập kỷ sau đó không? Và một phương pháp điều trị tiềm năng có thể hữu ích như thế nào nếu nó cần được kê đơn sớm như vậy?

Nixon nói: “Giả thuyết amyloid đã phát triển theo thời gian để mỗi khi có một loạt phát hiện mới đặt câu hỏi về một số khía cạnh của nó, thì nó lại biến thành một giả thuyết khác. Nhưng tiền đề cơ bản, đó là các mảng amyloid ngoại bào là tác nhân gây ra tất cả các bệnh lý khác, vẫn không thay đổi.

Đối với Small, một nhà nghiên cứu nghiên cứu về các lý thuyết thay thế, một số người ủng hộ dòng thác amyloid tiếp tục nín thở vì những kết quả đáng khích lệ đã “chuyển từ việc trở thành những nhà khoa học vô tư trở thành một người có tư tưởng và tôn giáo hơn một chút,” ông nói. “Họ đang ở trong một thế giới tự thỏa mãn luôn luôn là 'chỉ một thử nghiệm nữa thôi.' Nó không có ý nghĩa khoa học.”

Hơn nữa, Small lưu ý rằng trong khi các cuộc thử nghiệm thuốc đang gặp khó khăn, những phát hiện khoa học mới cũng đang chọc thủng những lỗ hổng trong giả thuyết cơ bản. Ví dụ, các nghiên cứu về hình ảnh thần kinh đã xác nhận những phát hiện khám nghiệm tử thi trước đó rằng một số người chết với lượng amyloid tích tụ nhiều trong não không bao giờ mắc chứng mất trí nhớ hoặc các vấn đề về nhận thức khác.

Những thất bại cũng có ý nghĩa hơn đối với một “sự không phù hợp về mặt giải phẫu” mà bệnh Alzheimer lưu ý hơn một trăm năm trước: Hai vùng não nơi bệnh lý thần kinh của bệnh Alzheimer bắt đầu — hồi hải mã và vỏ não bên trong — thường cho thấy sự tích tụ ít nhất của các mảng amyloid. Thay vào đó, các mảng amyloid đầu tiên lắng đọng ở vỏ não trước, tham gia vào các giai đoạn sau của bệnh và không có nhiều tế bào chết, Small nói. Nhiều thập kỷ có thể trôi qua giữa lần xuất hiện đầu tiên của amyloid và lắng đọng tau và cái chết thần kinh và sự suy giảm nhận thức được thấy trong căn bệnh này - điều này đặt ra câu hỏi về mối liên hệ nhân quả giữa chúng.

Giả thuyết đã đạt một thành công khác vào tháng XNUMX năm ngoái khi một bài báo bom tấn in Khoa học tiết lộ rằng dữ liệu trong ảnh hưởng 2006 Thiên nhiên giấy liên kết các mảng amyloid với các triệu chứng nhận thức của bệnh Alzheimer có thể đã bịa đặt. Mối liên hệ mà bài báo tuyên bố đã thuyết phục nhiều nhà nghiên cứu tiếp tục theo đuổi các lý thuyết amyloid vào thời điểm đó. Đối với nhiều người trong số họ, cuộc triển lãm mới đã tạo ra một “vết lõm lớn” trong lý thuyết amyloid, Patira nói.

Aisen thừa nhận rằng khoa học nên khuyến khích các nhà nghiên cứu thực hiện các cách tiếp cận khác nhau. “Nhưng tất nhiên, trong y học hàn lâm và khoa học thương mại, mọi người đều phụ thuộc rất nhiều vào kết quả,” ông nói. “Sự nghiệp phụ thuộc vào câu trả lời.”

Và đã có rất nhiều giả thuyết về amyloid. Trung bình phải mất hơn một thập kỷ và 5.7 tỷ đô la để phát triển một loại thuốc duy nhất cho bệnh Alzheimer. Nixon nói: “Các công ty dược phẩm không ngại nói rằng họ đã đầu tư nhiều tỷ đô la vào việc này.

Có lẽ vì những cam kết nặng nề đó và sự gần như khóa chặt mà giả thuyết amyloid đã thu hút sự chú ý của công chúng, một số nhà nghiên cứu đã phải đối mặt với áp lực phải chấp nhận nó ngay cả sau khi hồ sơ theo dõi không thành công của nó đã rõ ràng.

Khi Travaglini còn là sinh viên tốt nghiệp năm thứ nhất tại Đại học Stanford vào năm 2015, anh đã bị thu hút bởi nghiên cứu về bệnh Alzheimer như một trọng tâm cho luận án tiến sĩ của mình. Nó giống như một sự lựa chọn tự nhiên: Bà của anh ấy đã được chẩn đoán chính thức mắc bệnh, và anh ấy đã dành hàng chục giờ để lùng sục các tài liệu y khoa để tìm thông tin có thể giúp ích cho bà. Anh ấy đã tìm kiếm lời khuyên của hai giáo sư đang dạy một lớp sinh học tế bào mà anh ấy đang theo học.

Travaglini nói: “Họ giống như, 'Đừng tập trung vào dự án lớp học của bạn về điều đó'. Họ đảm bảo với ông rằng bệnh Alzheimer về cơ bản đã được giải quyết. “Nó sẽ là amyloid,” anh ấy nhớ họ đã nói như vậy. “Sẽ có những loại thuốc chống amyloid sẽ phát huy tác dụng trong hai hoặc ba năm tới. Đừng lo lắng về điều đó.”

Travaglini sau đó đến gặp một giáo sư thứ ba, người cũng bảo ông tránh xa bệnh Alzheimer, không phải vì nó sẽ được giải quyết mà vì “nó quá phức tạp”. Thay vào đó, hãy giải quyết bệnh Parkinson, giáo sư nói: Các nhà khoa học hiểu rõ hơn về căn bệnh đó và đó là một vấn đề đơn giản hơn nhiều.

Travaglini gác lại kế hoạch nghiên cứu bệnh Alzheimer và thay vào đó thực hiện luận án về lập bản đồ phổi.

Các nhà nghiên cứu đã cam kết với các phương pháp tiếp cận không amyloid đối với bệnh Alzheimer nói rằng họ gặp phải rất nhiều sự kháng cự. Có rất nhiều người “chịu đựng dưới ách thống trị của những người amyloid,” Small nói. Họ không thể nhận được trợ cấp hoặc tài trợ - và nói chung, họ không được khuyến khích theo đuổi những lý thuyết mà họ thực sự muốn theo đuổi.

Weaver nói: “Thật khó chịu khi cố gắng đưa ra những câu chuyện khác nhau. Đó là “một cuộc đấu tranh khó khăn” để có được tài trợ cho công việc không amyloid của anh ấy.

Thời Gian George Perry, một giáo sư tại Đại học Texas, San Antonio đưa ra giả thuyết của mình rằng amyloid đến từ bên trong tế bào thần kinh, “mọi người đều ghét nó,” ông nói. “Tôi đã ngừng công việc vì tôi không thể nhận được tài trợ cho nó.”

“Không có một âm mưu lớn hay bất cứ điều gì” để cấm các phương pháp thay thế, cho biết Rick Livesey, giáo sư sinh học tế bào gốc tại Đại học College London. Nhưng anh ấy lưu ý rằng “có một số vấn đề xung quanh sự đổi mới trong nghiên cứu chứng mất trí nhớ.”

Trong 2016, Christian Behl, giáo sư hóa sinh tại Trung tâm Y tế Đại học của Đại học Johannes Gutenberg Mainz ở Đức, đã thực hiện một bước táo bạo khi tổ chức một cuộc họp có tên “Vượt qua Amyloid”, một cuộc thảo luận cởi mở về những ý tưởng mới về nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer. Anh ấy nói: “Cá nhân tôi đã nhận được khá nhiều lời chỉ trích từ các đồng nghiệp khác nhau trong lĩnh vực amyloid không thích ý tưởng tổ chức một cuộc họp như vậy.

Endosome mở rộng

Bất chấp những trở ngại, một số nghiên cứu về tầng không amyloid đã đạt được tiến bộ mang tính bước ngoặt vào đầu những năm 2000. Đặc biệt, một phát hiện quan trọng vào khoảng thời gian chuyển giao thiên niên kỷ đã khơi dậy mối quan tâm đến lời giải thích về lysosomal.

Anne Cataldo, một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Nixon, đang nghiên cứu các đặc tính của bào quan gọi là endosome trong bộ não hiến tặng của Harvard. Endosome là một mạng lưới các túi năng động cao nằm dưới màng tế bào và hỗ trợ lysosome. Công việc của chúng là thu nhận protein và các vật liệu khác từ bên ngoài tế bào, sắp xếp chúng và vận chuyển chúng đến nơi cần đến - đôi khi đến các lysosome để tự thực. (Hãy nghĩ về endosome như một phiên bản FedEx của tế bào, Young nói.)

Cataldo nhận thấy rằng trong não của bệnh nhân Alzheimer, các endosome trong tế bào thần kinh lớn bất thường, như thể các endosome đang vật lộn để xử lý các protein mà chúng thu nhận. Nếu các phân tử dự kiến ​​bị tiêu hủy không được dán nhãn, tái chế hoặc vận chuyển đúng cách, thì sự gián đoạn của con đường nội nhũ-lysosomal có thể gây ra một loạt các vấn đề cả bên trong và bên ngoài tế bào. (Hãy tưởng tượng những gói hàng chưa được phân loại, chưa được giao chất đống trong đội xe tải của FedEx.)

Sự mở rộng nội nhũ có vẻ như chỉ là hậu quả của bệnh lý não ngày càng tăng ngoại trừ hai điểm quan trọng: Nó không xảy ra trong não của những người mắc các bệnh thoái hóa thần kinh khác mà họ đã kiểm tra, chỉ bệnh Alzheimer. Và sự mở rộng bắt đầu xảy ra trước khi các mảng amyloid lắng đọng.

Nixon nói: “Phát hiện đó rất quan trọng.

Hơn nữa, Cataldo đã chỉ ra rằng các endosome được mở rộng ở những người chưa có triệu chứng của bệnh Alzheimer nhưng mang đột biến, APOE4, ảnh hưởng đến cách cơ thể họ xử lý cholesterol. APOE4 là yếu tố rủi ro di truyền quan trọng nhất từng được tìm thấy đối với bệnh Alzheimer khởi phát muộn. (Đó là dạng đột biến mà diễn viên Chris Hemsworth, người nổi tiếng với vai siêu anh hùng Thor trong phim, gần đây mới biết rằng anh ta mang). APOE4 có nguy cơ mắc bệnh Alzheimer cao gấp hai đến ba lần; những người như Hemsworth có hai bản sao có nguy cơ cao gấp XNUMX đến XNUMX lần.

Cataldo, Nixon và các cộng sự của họ công bố những phát hiện của họ vào năm 2000. Kể từ đó, bằng chứng cho thấy sự gián đoạn lysosomal liên quan đến các vấn đề từ bệnh thoái hóa thần kinh đến “bệnh lưu trữ lysosomal”, trong đó các phân tử độc hại tích tụ trong lysosome thay vì bị phá vỡ. Người ta cũng phát hiện ra rằng khi APP bị phân cắt để tạo amyloid-beta trong tế bào thần kinh, nó sẽ xảy ra bên trong nội nhũ của chúng. Và các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hệ thống nội nhũ-lysosomal thường xuyên bắt đầu hoạt động chậm lại và gặp trục trặc trong các tế bào lão hóa — một thực tế đã khiến các bào quan này trở thành chủ đề nóng cho nghiên cứu về tuổi thọ.

Cataldo qua đời vào năm 2009, và công việc nghiên cứu endosome trong phòng thí nghiệm của Nixon và các cộng tác viên của ông bị đình trệ. Nhưng Small và nhóm của anh ấy đã nghiên cứu sâu về lĩnh vực nghiên cứu này vào thời điểm đó. Năm 2005, chúng tìm thấy bằng chứng rằng trong một số nội thể nhất định, một phức hợp protein được gọi là retromer có thể gặp trục trặc trong bệnh Alzheimer và gây ra tắc nghẽn giao thông nội sinh khiến amyloid tích tụ trong tế bào thần kinh.

Sức mạnh thuyết phục của di truyền học

Giống như các thí nghiệm di truyền học trong phòng thí nghiệm của Hardy và những người khác lần đầu tiên giúp đẩy giả thuyết thác amyloid trở nên nổi bật, di truyền học đã làm điều gì đó tương tự đối với các giả thuyết thay thế trong 15 năm qua. Livesey nói: “Di truyền học chắc chắn được coi là mỏ neo để mọi người thử và hiểu ý nghĩa của mọi thứ.

Bắt đầu từ năm 2007, các nghiên cứu thống kê lớn về bộ gen đã xác định được hàng chục nguy cơ di truyền mới đối với bệnh Alzheimer. Những gen này nhìn chung có tác dụng yếu hơn nhiều so với APOE4, nhưng tất cả đều làm tăng khả năng ai đó có thể mắc bệnh Alzheimer. Họ cũng kết nối trực tiếp các dạng khởi phát muộn của bệnh với nhiều con đường sinh hóa trong tế bào, bao gồm hệ thống miễn dịch, chuyển hóa cholesterol và hệ thống nội nhũ-lysosomal. Nhiều gen trong số này cũng nằm trong số những gen sớm nhất hoạt động trong bệnh Alzheimer. Nixon nói: “Những khám phá này là khi những người khác bắt đầu tin rằng “điều này có ý nghĩa”.

Giả thuyết endosomal-lysosomal không chỉ trở nên cụ thể hơn; nó ngày càng có vẻ là một phần thiết yếu của câu đố về bệnh Alzheimer.

Tuy nhiên, những người ủng hộ giả thuyết thác amyloid vẫn tin rằng di truyền đứng về phía họ. Ba gen duy nhất được biết là trực tiếp gây ra bệnh Alzheimer, thay vì chỉ làm tăng nguy cơ mắc bệnh, là đối với các protein APP (nguyên nhân gây bệnh của họ Jennings), presenilin 1 và presenilin 2 — và đột biến ở cả ba gen này gây ra sự tích tụ amyloid .

Tanzi nói: “Bất cứ ai nhìn vào điều đó và nói rằng amyloid không phải là nguyên nhân gây bệnh thì hoặc là họ đang giấu đầu dưới đất, hoặc họ đang không trung thực. "Di truyền học sẽ giải phóng bạn."

Nhưng các nghiên cứu cũng gợi ý rằng những gen đó có thể liên quan theo những cách không phụ thuộc vào giả thuyết amyloid. Ví dụ, vào năm 2010, Nixon và nhóm của ông báo cáo rằng các đột biến trong presenilin 1 đã phá vỡ chức năng lysosomal. Bằng chứng cũng cho thấy rằng cả ba gen nguyên nhân đều tham gia vào việc làm cho nội nhũ sưng lên.

Các cuộc tranh luận về ý nghĩa của những phát hiện này vẫn còn gay gắt, nhưng nhiều nhà nghiên cứu trong lĩnh vực bệnh Alzheimer đang cảm thấy tiếng ầm ầm dưới chân họ khi lĩnh vực này chuyển sang ý tưởng rằng “amyloid không phải là không quan trọng, nhưng nó không phải là điều duy nhất,” Nixon nói. “Bây giờ đã có đủ số người [trên tàu] mà tôi nghĩ rằng thông điệp là, 'Hãy làm việc của riêng bạn ngay bây giờ.'”

Hoa mất trí nhớ

Trên bàn của Nixon là một bản sao của tạp chí số ra tháng Sáu. Nature Neuroscience, và bên cạnh đó là một chiếc cốc có in bìa của vấn đề do tác giả chính của nghiên cứu đưa cho anh ta.

Trong phần trang bìa của vấn đề đó, Nixon và nhóm của ông đã báo cáo một trong những bằng chứng mạnh mẽ nhất cho thấy phiên bản đơn giản của giả thuyết amyloid là sai và một thứ gì đó sâu hơn bên trong tế bào thần kinh đang bị trục trặc về cơ bản. Nếu phát hiện của họ ở chuột và một số ít mô người đúng trong các nghiên cứu tiếp theo, thì họ có thể thay đổi quan trọng sự hiểu biết của chúng ta về nguồn gốc của bệnh Alzheimer.

Sử dụng một đầu dò mới, họ dán nhãn huỳnh quang cho các lysosome liên quan đến quá trình tự thực ở những con chuột đã được tạo ra di truyền để phát triển bệnh Alzheimer. Cuộc thăm dò cho phép các nhà nghiên cứu theo dõi tiến trình bệnh ở chuột sống dưới kính hiển vi đồng tiêu khổng lồ. Nixon cho biết bức ảnh vi mô đầu tiên thu được là “hình ảnh ngoạn mục nhất mà chúng tôi từng thu thập được”. "Nó nằm ngoài phạm vi của bất cứ thứ gì tôi từng thấy." Nó cho thấy các cấu trúc trong não trông giống như những bông hoa.

Những “bông hoa” này hóa ra là những tế bào thần kinh phình ra với sự tích tụ độc hại của protein và phân tử. Sau một cuộc thi giữa các thành viên trong nhóm, nhóm đã quyết định đặt tên cho các tế bào thần kinh này là “PANTHOS,” từ tiếng Hy Lạp cổ đại có nghĩa là hoa (ánthos) có thêm chữ “p” có nghĩa là chất độc.

Công việc tiếp theo tiết lộ rằng các tế bào thần kinh PANTHOS là sản phẩm của quá trình tự thực đã sai. Thông thường trong quá trình tự thực, các lysosome có tính axit cao mang theo các enzym tiêu hóa hợp nhất với các túi mang chất thải. Sự hợp nhất dẫn đến một cấu trúc được gọi là autolysosome, trong đó chất thải được tiêu hóa và sau đó được tái chế vào tế bào. Tuy nhiên, ở những con chuột mắc bệnh Alzheimer, các autolysosome sưng lên với sự tích tụ của amyloid-beta và các protein thải khác. Các lysosome và autolysosome không đủ axit để các enzyme tiêu hóa chất thải.

Các tế bào thần kinh tiếp tục tạo ra ngày càng nhiều autolysosome, mỗi autolysosome ngày càng lớn hơn. Chẳng mấy chốc, chúng chọc vào màng tế bào, đẩy nó ra ngoài để tạo thành những “cánh hoa” có hình dạng bông hoa mà Nixon đã nhìn thấy. Các autolysosome căng cứng cũng tích tụ ở trung tâm của tế bào thần kinh, hợp nhất với các bào quan ở đó và tạo thành các đống sợi amyloid bắt đầu trông giống như các mảng.

Cuối cùng, các autolysosome vỡ ra và giải phóng các enzym độc hại của chúng, gây tổn hại và từ từ giết chết tế bào. Nội dung của tế bào chết sau đó rò rỉ ra không gian xung quanh — và bắt đầu đầu độc các tế bào lân cận, từ đó cũng trở thành tế bào thần kinh PANTHOS trước khi phát nổ. Microglia, các tế bào là một phần của hệ thống miễn dịch của não, xông vào để dọn dẹp mớ hỗn độn, nhưng trong quá trình đó, chúng cũng bắt đầu làm hỏng các tế bào thần kinh gần đó.

Nixon và các đồng nghiệp của ông cũng nhận ra một điều khác: Với các phương pháp chụp ảnh và nhuộm màu truyền thống, khối lượng protein tích tụ trong các autolysosome bên trong tế bào thần kinh PANTHOS sẽ trông giống hệt như các mảng amyloid cổ điển bên ngoài tế bào. Các mảng amyloid ngoại bào không giết chết các tế bào - bởi vì các tế bào đã chết.

Phát hiện của họ ngụ ý rằng các liệu pháp chống amyloid sẽ vô ích. Nixon nói: “Giống như cố gắng chữa bệnh cho một người được chôn cất trong nghĩa trang. “Xóa mảng bám là dỡ bỏ bia mộ”.

Vì những phát hiện ban đầu của họ là ở chuột nên nhóm nghiên cứu đã tìm kiếm các tế bào thần kinh PANTHOS tương tự trong các mẫu người. Biết những gì cần tìm, họ tìm thấy chúng một cách dễ dàng. Ngồi ở bộ phận điều khiển của chiếc kính hiển vi đồng tiêu chiếm một nửa căn phòng tối tăm và bụi bặm trong phòng thí nghiệm của Nixon, nhà khoa học nghiên cứu Philip Stavride chuyển trường tiêu điểm lên và xuống trên một trong những mẫu não của người mắc bệnh Alzheimer. Những chùm sáng xanh lục, đỏ và xanh lam của những “bông hoa” độc tràn ngập màn hình kính hiển vi.

“Đây thực sự là một bài báo rất thú vị, và là một bước tiến gần hơn đến nguyên nhân,” nói Charlotte Teunissen, giáo sư hóa học thần kinh tại Trung tâm Y tế Đại học Amsterdam. Cô ấy nói thêm, hiểu được cơ chế gây ra sự gián đoạn sớm trong bệnh Alzheimer không chỉ giúp phát triển các loại thuốc mà còn giúp xác định các dấu ấn sinh học. Bài báo “thật đặc biệt,” Perry nói.

Aisen cho biết, từ lâu mọi người đã tranh luận về dạng amyloid nào là độc nhất và nó gây hại nhiều nhất ở đâu, và nghiên cứu này đã cung cấp nhiều bằng chứng cho thấy amyloid nội bào có thể đóng một vai trò quan trọng trong căn bệnh này. Ông nói, điều thú vị bây giờ là các nhà thần kinh học sẽ kiểm tra tần suất và mức độ xuất hiện của những bất thường này trong não của bệnh nhân Alzheimer. Đối với nghiên cứu điều trị bằng thuốc, ông cho rằng giờ đây “có nhiều lý do hơn để tiếp tục khám phá các phân tử nhỏ có thể xâm nhập vào tế bào và thực sự ức chế các enzym tạo ra amyloid-beta.”

Kể từ khi bài báo PANTHOS được xuất bản, Nixon và nhóm của ông có thể đã khám phá ra lý do tại sao các lysosome ở bệnh nhân Alzheimer không được axit hóa đúng cách. Khi APP đang được tiêu hóa trong endosome, một trong những sản phẩm phụ là amyloid-beta, nhưng một sản phẩm khác là protein gọi là beta-CTF. Quá nhiều beta-CTF ức chế hệ thống axit hóa của lysosome. Nixon cho biết Beta-CTF có thể là một mục tiêu tiềm năng quan trọng khác để phát triển thuốc thường bị bỏ qua.

Tất cả các bộ phận của con voi

Một tuần sau khi ông xuất bản bài báo PANTHOS, Nixon và một số nhà nghiên cứu khác đã được trao giải Oskar Fischer, giải thưởng được trao tại Đại học Texas, San Antonio cho những ý tưởng mới lạ vượt ra ngoài các lý thuyết phổ biến về bệnh Alzheimer.

Ban đầu, giải thưởng được dành cho người đưa ra lời giải thích toàn diện nhất về nguyên nhân của bệnh Alzheimer. Nhưng những người sáng lập cuối cùng đã chia nó thành nhiều giải thưởng “vì không thể nắm bắt được mọi khía cạnh khác nhau” của một căn bệnh phức tạp như vậy, Nixon nói.

Nixon đã giành chiến thắng nhờ mô tả các vấn đề về khả năng vận chuyển protein của endosome và lysosome để loại bỏ protein. Những người khác giành chiến thắng nhờ nghiên cứu về những bất thường trong quá trình chuyển hóa cholesterol, ty thể, tế bào gốc thần kinh và nhận dạng tế bào thần kinh.

Trình tự giả thuyết của các sự kiện trong bệnh lý là âm u; nhiều lý lẽ khác nhau có thể được đưa ra cho những gì đến trước, thứ hai hoặc thứ ba. Nhưng tất cả các con đường rối loạn chức năng - liên quan đến endosome và lysosome, hệ thống miễn dịch, chuyển hóa cholesterol, ty thể, tế bào gốc thần kinh và phần còn lại - có thể là những mảnh đan xen của một câu đố khổng lồ duy nhất.

Nixon nói: “Theo tôi, tất cả chúng đều có thể được tích hợp vào một thực thể mà tôi gọi là con voi. Ví dụ, rối loạn chức năng nội nhũ-lysosomal có thể dễ dàng ảnh hưởng đến tất cả các con đường khác và gây ra sự gián đoạn lan khắp các tế bào riêng lẻ và não bộ. Nhưng nếu các rối loạn chức năng đan xen với nhau, thì có thể không có một tác nhân dứt khoát nào gây ra bệnh Alzheimer.

Các nhà nghiên cứu khác cũng bắt đầu coi bệnh Alzheimer không phải là một chứng rối loạn rời rạc đơn lẻ mà là một tập hợp các quá trình hoạt động sai lệch cùng nhau. Nếu đó là sự thật, các phương pháp điều trị chỉ nhắm vào một loại protein trong dòng thác này, chẳng hạn như amyloid, có thể không có nhiều lợi ích điều trị. Nhưng một hỗn hợp thuốc - ví dụ, một loại nhắm vào chân voi, một loại nhắm vào đuôi và một loại nhắm vào thân của nó - có thể đủ để hạ gục con vật.

Tuy nhiên, vẫn còn quá nhiều người khăng khăng coi cuộc tranh luận về nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer là một trong hai hoặc một vấn đề, Nixon nói. Họ khiển trách anh ta, lập luận rằng niềm tin của anh ta về tầm quan trọng của cơ chế nội nhũ-lysosomal có nghĩa là anh ta không tin amyloid-beta có bất kỳ vai trò nào trong căn bệnh này. Ông nói: “Giống như việc bạn không thể đặt hai ý tưởng có liên quan vào nhau.

Ông nói: “Trong bệnh Alzheimer, amyloid-beta có thể là kẻ giết người duy nhất, nhưng có thể có một loạt các protein tích lũy chất độc cũng quan trọng không kém trong việc tiêu diệt tế bào”. Amyloid-beta giống như vỏ chuối trong thùng rác. Nixon nói: “Có rất nhiều loại rác khác có thể còn kinh tởm hơn cả vỏ chuối.

Small đồng ý rằng nó có thể có ý nghĩa nhất đối với giả thuyết nội nhũ-lysosomal, giả thuyết viêm thần kinh và giả thuyết thác amyloid để kết hợp tại một số điểm thành một lý thuyết lớn hơn. “Bạn có thể dùng dao cạo râu của Occam,” anh ấy nói.

Ý nghĩa của việc đưa ra quan điểm rộng hơn này có thể vượt ra ngoài lĩnh vực bệnh Alzheimer. Manh mối thu thập được từ bệnh Alzheimer có thể giúp hiểu biết của chúng ta về các chứng rối loạn thoái hóa thần kinh khác, chẳng hạn như bệnh Parkinson và bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS, hay bệnh Lou Gehrig) — và quá trình lão hóa. Điều ngược lại cũng có thể áp dụng: Weaver cũng thường đọc tài liệu về bệnh ALS và Parkinson, hy vọng rằng những hiểu biết của họ “sẽ áp dụng vào thế giới của chúng ta,” ông nói.

Thuốc mới, lý thuyết mới

Nhiệt tình giải thích ngoài giả thuyết thác amyloid không có nghĩa là mọi người đã mất hứng thú với các loại thuốc chống amyloid hiện đang được thử nghiệm. Aisen và nhiều nhà nghiên cứu khác vẫn lạc quan rằng chúng ta có thể xây dựng dựa trên thành công vừa phải của lecanemab. Ngay cả khi các loại thuốc chỉ giải quyết được một phần vấn đề của bệnh Alzheimer, thì bất kỳ sự cải thiện nào cũng có thể là cứu cánh cho bệnh nhân.

“Bệnh nhân cần thứ gì đó,” Weaver nói. “Và tôi thực sự hy vọng rằng một trong những [ý tưởng] này hóa ra là đúng.”

Sau nhiều năm thất bại về thuốc, kết quả của lecanemab là một tin vui đối với Hardy. Anh ấy đã bay từ London đến San Francisco để có thể có mặt khi kết quả được trình bày vào cuối tháng XNUMX tại hội nghị Thử nghiệm lâm sàng về bệnh Alzheimer. Anh ấy có thể đã xem kết quả trực tuyến từ nhà, nhưng anh ấy muốn trở thành một phần của sự phấn khích và “để nghe những người khác nghĩ gì về kết quả”.

Mặc dù Hardy đã giúp đưa ra giả thuyết thác amyloid cách đây nhiều thập kỷ và vẫn tin vào sức mạnh của nó, nhưng ông cũng luôn cực kỳ dễ tiếp thu các ý tưởng đang phát triển.

Vào năm 2013, Hardy và nhóm của ông đã phát hiện ra rằng đột biến gen liên quan đến hệ thống miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer khởi phát muộn. Kể từ đó, anh ấy đã chuyển trọng tâm phòng thí nghiệm của mình sang nghiên cứu microglia. Ông nghi ngờ rằng sự tích tụ amyloid có thể trực tiếp kích hoạt microglia để gây viêm nhiễm có hại.

Đối với nhiều nhà nghiên cứu, hệ thống miễn dịch đưa ra một lời giải thích linh hoạt hấp dẫn cho bệnh Alzheimer, một lời giải thích phù hợp với cả giả thuyết amyloid và các ý tưởng khác. Một báo cáo trong số tháng 2020 năm XNUMX của The Lancet liệt kê nhiều yếu tố nguy cơ đã biết đối với chứng mất trí nhớ, từ ô nhiễm không khí đến chấn thương đầu lặp đi lặp lại đến nhiễm trùng toàn thân. “Ý tôi là, nó cứ lặp đi lặp lại,” Weaver nói. “Họ khác nhau như đêm và ngày.”

Anh ấy tiếp tục, sợi dây kết nối chúng là hệ thống miễn dịch. Nếu bạn đập đầu và làm tổn thương các mô, hệ thống miễn dịch sẽ vào cuộc để dọn dẹp mớ hỗn độn đó; nếu bạn bị nhiễm vi-rút, hệ thống miễn dịch của bạn sẽ thức dậy để chống lại vi-rút; ô nhiễm không khí kích hoạt hệ thống miễn dịch và gây viêm. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ngay cả sự cô lập xã hội cũng có thể dẫn đến viêm não và trầm cảm là một yếu tố nguy cơ đã biết đối với chứng mất trí nhớ, Weaver nói.

Hệ thống miễn dịch cũng được kết nối mật thiết với hệ thống lysosomal. Young cho biết: “Cách các tế bào sử dụng con đường lysosomal để nội hóa, phân hủy hoặc tái chế protein là rất quan trọng đối với phản ứng miễn dịch thần kinh có thể xảy ra như thế nào.

Nhưng mạng lưới nội nhũ-lysosomal cũng được điều chỉnh rất tinh vi và có vô số bộ phận chuyển động hoạt động khác nhau trong các loại tế bào khác nhau. Điều đó làm cho việc nhắm mục tiêu trở nên khó khăn hơn, Young nói. Tuy nhiên, cô ấy hy vọng rằng sẽ có một loạt các thử nghiệm lâm sàng mới nhắm vào mạng lưới này trong vài năm tới. Young, Small và Nixon đều đang nghiên cứu nhắm mục tiêu vào các khía cạnh khác nhau của mạng lưới này.

Một phần sức hấp dẫn của giả thuyết thác amyloid là nó đưa ra một giải pháp đơn giản cho bệnh Alzheimer. Một số trong những giả thuyết khác này mang lại thêm nhiều lớp phức tạp, nhưng đó là sự phức tạp mà các nhà khoa học — và ngày càng nhiều công ty khởi nghiệp — dường như sẵn sàng giải quyết.

Chờ cứu trợ

Travaglini quay lại nghiên cứu bệnh Alzheimer ở ​​giai đoạn cuối của công trình tiến sĩ. Vào tháng 2021 năm XNUMX, anh ấy bắt đầu làm việc tại Viện Allen, sàng lọc các lát cắt mẫu não của những người đã chết vì căn bệnh này. Anh ấy và nhóm của anh ấy đang biên soạn Bản đồ tế bào bệnh Alzheimer của Seattle — một tài liệu tham khảo sẽ trình bày chi tiết về tác động của căn bệnh đối với sự kết hợp đa dạng của các tế bào trong não. Là một phần của công việc đó, họ đang phân tích những thay đổi trong hoạt động của hơn một trăm loại tế bào trong vỏ não trong quá trình tiến triển của bệnh Alzheimer.

Travaglini nói: “Bộ mặt tế bào của căn bệnh này rất quan trọng, bởi vì nó đặt tất cả những thay đổi phân tử và giả thuyết này vào bối cảnh của tế bào mà chúng đang thực sự xảy ra. Nếu bạn cho protein amyloid hoặc tau vào các tế bào trong đĩa, các tế bào sẽ bắt đầu xấu đi và chết. “Nhưng vẫn chưa rõ các loại tế bào khác nhau đang thay đổi như thế nào.”

Công trình của ông đã đưa ra những hiểu biết thú vị, chẳng hạn như thực tế là các tế bào thần kinh dễ bị bệnh nhất là những tế bào đã tạo ra các kết nối cực dài trên vỏ não — nơi phát sinh phần lớn khả năng nhận thức của chúng ta. Ông nói, có điều gì đó về loại tế bào đó có thể làm cho nó dễ bị bệnh hơn.

Travaglini và đồng nghiệp của ông cũng đã chứng kiến ​​sự gia tăng số lượng tế bào như microglia, càng bổ sung thêm bằng chứng cho ý kiến ​​cho rằng viêm thần kinh là một phần chính của quá trình. Họ cũng đã phát hiện ra một số gen biểu hiện không đúng cách trong não của những người mắc bệnh Alzheimer, bao gồm các gen liên kết với mạng lưới lysosomal-endosomal. Cuối cùng, công việc của họ có thể giúp phát hiện ra thời điểm xảy ra sự cố trong các tế bào cụ thể, hé lộ một trong những bí ẩn lớn nhất của căn bệnh này.

Travaglini đã cố gắng đến thăm ông bà thường xuyên nhất có thể. Cách đây một thời gian, bà của anh ấy cần được chuyển đến một ngôi nhà tưởng nhớ được hỗ trợ; ông của anh cũng đi. “Anh ấy muốn ở bên cô ấy,” Travaglini nói.

Họ là bạn đồng hành thường xuyên kể từ khi họ gặp nhau ở Philadelphia ở trường đại học; họ kết hôn cách đây hơn 60 năm tại Nhật Bản, nơi anh đang đóng quân để thực hiện nghĩa vụ quân sự. Anh ấy luôn cảm thấy khó khăn khi nhìn thấy cô ấy ra đi, nhưng gần đây điều đó càng trở nên khó khăn hơn khi anh ấy cũng được chẩn đoán mắc chứng mất trí nhớ, mặc dù không phải bệnh Alzheimer. Anh ấy sẽ nói về cô ấy một cách yêu thương, nhưng sau đó nói thêm rằng “cô ấy không thực sự thích tôi nữa,” Travaglini nói. Gia đình sẽ nhắc nhở anh ấy rằng đó không phải là sự thật, đó là căn bệnh.

Sáng sớm ngày 1 tháng 91, bà của Travaglini qua đời. Cô ấy đã XNUMX.

Căn bệnh Alzheimer của bà đã tiến triển quá xa khiến bà không thể hiểu cháu trai mình đang làm gì, nhưng ít nhất thì ông của cậu bé cũng có cơ hội biết rằng Travaglini theo đuổi nghiên cứu trong lĩnh vực chứng mất trí nhớ. “Anh ấy thực sự tự hào về điều đó,” Travaglini nói.

Sự hỗ trợ của gia đình quan trọng đối với các nhà nghiên cứu như Travaglini theo nhiều cách. Hàng triệu gia đình đang tình nguyện giúp thử nghiệm các loại thuốc mới và ý tưởng mới để nâng cao hiểu biết về bệnh Alzheimer, biết rõ rằng kết quả có thể sẽ không thành hiện thực đủ sớm để giúp họ.

Cho đến khi tìm ra phương pháp điều trị hiệu quả, Patira sẽ tiếp tục điều trị cho những bệnh nhân sa sút trí tuệ do cô chăm sóc bằng cách nắm tay họ trong suốt cuộc hành trình và giúp họ định hướng mối quan hệ đang phát triển với gia đình. Nỗi sợ hãi lớn nhất của các bệnh nhân của cô là họ sẽ không thể nhận ra cháu của mình nữa. Cô ấy nói: “Thật đau đớn khi nghĩ cho chính mình. “Và điều đó thật đau đớn khi nghĩ cho những người thân yêu.”

Nghiên cứu trong lĩnh vực này, hiện đã cởi mở hơn với các lựa chọn thay thế khác, sẽ tiếp tục phát triển, với cả tin tốt và tin xấu. Patira nói: “Ngay cả khi các nghiên cứu không hiệu quả, bạn vẫn học được điều gì đó từ những thất bại. “Thật khó chịu với tư cách là một bác sĩ lâm sàng, nhưng nó tốt cho khoa học.”

'Carol biết ý nghĩa'

Ngay sau khi Hardy khám phá ra rằng APP gen là lý do tại sao gia đình cô bị ảnh hưởng bởi bệnh Alzheimer, Carol Jennings đã từ bỏ công việc giáo viên để làm việc toàn thời gian hỗ trợ và vận động cho nghiên cứu bệnh Alzheimer. Trong những thập kỷ tiếp theo, cô đã hợp tác chặt chẽ với Hardy và sau đó là với các nhà nghiên cứu khác tại Đại học College London.

Jennings chưa bao giờ làm bài kiểm tra di truyền cho APP đột biến dẫn đến cha cô, ba dì và một chú - năm trong số 11 người trong gia đình cô - phát triển bệnh Alzheimer. Stuart Jennings, chồng của Carol, là mục sư Giám lý và là sử gia, cho biết: “Bà ấy không nghĩ rằng điều đó đáng giá, bởi vì chúng tôi không thể làm gì được. “Cô ấy sẽ nói, 'Tôi có thể bị xe buýt cán vào ngày mai; tại sao phải lo lắng về điều gì đó sẽ xảy ra sau 30 năm nữa?'” Hai đứa con của họ cũng chưa được xét nghiệm.

Năm 2012, Carol Jennings được chẩn đoán mắc bệnh Alzheimer. Cô đã 58 tuổi.

Carol Jennings là một trong số rất nhỏ những người mà các nhà nghiên cứu có thể xem xét và nói chính xác lý do tại sao bộ não của cô ấy bị thoái hóa. Bộ não của đại đa số bệnh nhân Alzheimer, những người mắc bệnh không liên quan đến một gen cụ thể, dễ giải thích hơn.

Stuart Jennings nói: “Điều thú vị là các triệu chứng ban đầu là [rằng] những việc cô ấy làm không tốt lại trở nên tồi tệ hơn. “Tất cả chúng tôi thường nói đùa rằng cô ấy có thể bị lạc khi đi từ phòng ngủ đến phòng tắm.” Cuối cùng, điều đó đã trở thành sự thật theo đúng nghĩa đen. Cô ấy đã luôn trì hoãn, nhưng cô ấy đã trở nên rất muộn vào phút cuối.

Sau đó, những việc cô ấy giỏi, như đóng gói và sắp xếp, bắt đầu kém đi. Phải mất nhiều năm cô ấy mới được chẩn đoán chính thức, nhưng một khi cô ấy đã chẩn đoán, thì đó là một chấn thương trong vài ngày đầu tiên, Stuart nói: “Carol biết những hệ lụy là gì.”

Vì vậy, cô bắt đầu đưa ra hướng dẫn. Khi cô ấy chết, cô ấy nói với Stuart, não của cô ấy phải được hiến tặng cho ngân hàng não do nhóm nghiên cứu tại Đại học College London điều hành, giống như não của các thành viên khác trong gia đình cô ấy. Cô ấy nói với anh ấy rằng anh ấy không cần phải giữ cô ấy ở nhà nếu anh ấy không thể đối phó được, nhưng anh ấy phải giữ cho cô ấy sạch sẽ. Tất cả các chi tiết nhỏ đã được giải quyết. “Cô ấy thật xuất sắc. Cô ấy đã sắp xếp tất cả. Tôi thực sự chỉ ủng hộ cô ấy,” Stuart nói.

Anh ấy đã cố gắng giữ cô ấy ở nhà và các nhà nghiên cứu của UCL tiếp tục theo dõi gia đình Jennings. John, con trai của Carol và Stuart, hiện cũng làm việc chặt chẽ với họ.

Khi nói chuyện qua Zoom, đôi khi Stuart xoa đầu Carol từ chỗ ngồi của anh ấy bên cạnh cô ấy khi cô ấy nằm trên giường vì cảm lạnh. Vì căn bệnh Alzheimer của mình, cô ấy không thể ra khỏi giường hoặc nói chuyện được nữa ngoài việc đưa ra câu trả lời có hoặc không cho một số lời nhắc nhất định. Trong suốt cuộc trò chuyện, cô ấy chìm vào giấc ngủ - nhưng khi cô ấy thức và xem cuộc phỏng vấn, cô ấy không cảm thấy như thể mình đang im lặng.

Có thể trong những khoảnh khắc đó, một phần nào đó trong cô ấy đã trở lại sân khấu thuyết trình về căn bệnh Alzheimer, xâu chuỗi các từ lại với nhau một cách dễ dàng, truyền cảm hứng và khiến khán giả kinh ngạc. Trong các bài nói chuyện của mình, cô ấy sẽ nhấn mạnh ý tưởng rằng “đây là về gia đình, không phải về ống nghiệm và phòng thí nghiệm,” Stuart nói. “Tôi nghĩ điều đó khá mạnh mẽ đối với các đại diện ma túy.”

Carol không phiền lòng khi các phương pháp điều trị thay đổi bệnh không đến kịp thời để giúp cô ấy — đối với cô ấy, đó chỉ là một điểm nhỏ. “Carol luôn làm việc theo nguyên tắc là vì trẻ em và các thế hệ tiếp theo,” Stuart nói.