Những gì phôi tổng hợp có thể và không thể làm, bây giờ và trong tương lai

Magdalena Zernicka-Goetz là Giáo sư Sinh học và Kỹ thuật Sinh học Bren tại Viện Công nghệ California và là Giáo sư Phát triển và Sinh học Tế bào gốc tại Đại học Cambridge.

Trong cuộc phỏng vấn này, chúng tôi thảo luận về những tiến bộ gần đây trong công nghệ cho phép chúng tôi sử dụng tế bào gốc để tạo ra các cấu trúc giống như phôi thai với não và thậm chí cả trái tim đang đập trong đĩa. Chúng tôi khám phá cách những phôi 'tổng hợp' này được xây dựng và giới hạn của sự giống nhau của chúng với phôi tự nhiên được nuôi cấy từ trứng đã thụ tinh. Cô ấy cũng giải thích cách họ có thể giúp chúng ta hiểu lý do tại sao mang thai không thành công, làm thế nào để xây dựng các cơ quan từ đầu, và thậm chí làm thế nào để trẻ hóa các cơ thể già nua. Nhưng trước tiên, cô ấy tiết lộ cái nhìn sâu sắc quan trọng đã cho phép chúng ta nuôi cấy những mô hình phôi này trong một chiếc đĩa lâu hơn bao giờ hết: rằng các tế bào tạo nên cơ thể không thể làm điều đó một mình.

---

Phôi tổng hợp là gì, và nó có thể được sử dụng để làm gì?

TƯƠNG LAI: Để bắt đầu, bạn có thể giải thích phôi tổng hợp là gì không?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: Thành thật mà nói, tôi không thích thuật ngữ đó lắm. Thật khó hiểu vì mọi người sẽ tự hỏi, cái này được làm bằng gì? 

Nhưng chúng tôi sử dụng nó bởi vì đó là một lối tắt để nói rằng chúng tôi đã tổng hợp một cấu trúc giống như phôi thai từ các khối xây dựng. Trong phòng thí nghiệm của chúng tôi, chúng tôi sử dụng ba loại khối xây dựng. Một khối xây dựng phản ánh tế bào gốc cho mọi loại tế bào sẽ tạo nên cơ thể trưởng thành của chúng ta. Nó được gọi là tế bào gốc phôi. Và hai khối xây dựng còn lại là tế bào gốc cho cái gọi là cấu trúc ngoại vi. Một trong số đó nổi tiếng, đó là nhau thai. Đây là sợi dây kết nối em bé với cơ thể của người mẹ, qua đó em bé sẽ được bú sữa. Cấu trúc thứ hai trong số các cấu trúc ngoài tế bào này ít nổi tiếng hơn, nhưng nó được gọi là túi noãn hoàng. Đó là một loại túi đựng phôi thai sẽ phát triển.

Nói chung, một số điều chúng ta có thể muốn làm với các mô hình phôi tổng hợp là gì?

Vì vậy, ví dụ, chúng tôi đã chỉ ra rằng các mô hình này có thể được sử dụng để hiểu chức năng của các gen cụ thể quan trọng đối với một số giai đoạn phát triển. Ví dụ, chúng ta biết, có một gen quan trọng đối với sự phát triển của não và mắt. Nhưng chúng tôi không biết chính xác chức năng của nó từ các mô hình phôi chuột thật, bởi vì chúng tôi không thể theo dõi toàn bộ quá trình từ đầu đến cuối một cách chính xác như vậy. Vì vậy, bây giờ bạn có thể sử dụng tế bào gốc phôi, trong đó bạn có thể loại bỏ gen đó và tìm hiểu thêm về giai đoạn phát triển gen này quan trọng và để làm gì. Bạn cũng có thể loại bỏ các gen này vào các thời điểm khác nhau và xem hậu quả. 

Nó sẽ không thể lớn lên và phát triển như chúng ta, nhưng nó có thể cho chúng ta cái nhìn sâu sắc quan trọng về những mảnh vụn của cuộc sống mà tại thời điểm này là một bí ẩn hoàn toàn.

Chúng ta cũng có thể xem xét vai trò của một môi trường cụ thể hoặc các chất chuyển hóa cụ thể. Ví dụ, phụ nữ mang thai nên bổ sung axit folic vì nó giúp phát triển thần kinh. Nhưng chính xác thì nó quan trọng ở giai đoạn nào, điều này thực sự có tác dụng gì? 

Có cơ hội để hiểu rõ hơn tại sao rất nhiều thai kỳ kết thúc rất sớm, với những mô hình này mô phỏng các giai đoạn phát triển ban đầu giống nhau không? 

Phải, chắc chắn rồi. Điều rất quan trọng là nhận ra rằng phần lớn các trường hợp mang thai không thành công vào thời điểm mà chúng ta thậm chí còn không biết mình đang mang thai. Hai tuần đầu tiên của sự phát triển rất mong manh vì có những cột mốc quan trọng cần phải đạt được vào đúng thời điểm. 

Đầu tiên, chúng ta phải sản xuất tế bào gốc cho ba mô mà tôi đã đề cập, hai mô ngoại lai, một mô phôi. Chúng ta phải tạo ra chúng theo đúng cách, và sau đó các mô đó phải tương tác với nhau. Nhưng thời gian cũng quan trọng. Bạn không thể kéo dài thai kỳ đến 15 tháng. Điều này cho thấy rằng các cột mốc cụ thể phải đạt được tại các thời điểm cụ thể.

Chỉ có một loại tế bào gốc thực sự tạo nên cơ thể, nhưng hai loại còn lại là lực lượng hướng dẫn, giống như một người mẹ và người cha.

Vì vậy, khi các mốc phát triển này không diễn ra chính xác, hoặc chúng bị trì hoãn, hoặc xảy ra quá sớm, phôi sẽ bị phá bỏ. Hoặc khi sự liên lạc giữa ba loại tế bào đó không bình thường bằng cách nào đó, hoặc hoàn toàn không xảy ra, một lần nữa, phôi lại bị phá bỏ. Đó là lý do tại sao rất nhiều trường hợp mang thai không thành công. Vì vậy, bây giờ, với những mô hình này, chúng ta có thể xem xét cách chúng ta có thể bảo vệ em bé trong cơ thể của người mẹ. Đó là hy vọng và đó là động lực rất quan trọng đối với tôi. 

Tôi muốn nhấn mạnh rằng ngay bây giờ chúng ta đang nói về các mô hình phôi chuột tổng hợp. Nhưng rõ ràng, đây là một loại nguyên mẫu để xây dựng các mô hình ba chiều phôi người nhưng ngay cả khi đó nó cũng không thực sự là phôi người. Nó sẽ không thể lớn lên và phát triển như chúng ta, nhưng nó có thể cho chúng ta cái nhìn sâu sắc quan trọng về những mảnh vụn của cuộc sống mà tại thời điểm này là một bí ẩn hoàn toàn.

Vậy chúng ta đang ở đâu với các mô hình phôi tổng hợp người hoặc thậm chí nuôi cấy phôi người trong ống nghiệm?

Vì vậy, các mô hình phôi người vẫn chưa có. Theo hiểu biết của tôi, vẫn chưa có một cấu trúc giống như phôi thai hoàn toàn được xây dựng từ tế bào gốc của con người. Khi chúng tôi bắt đầu xây dựng mô hình phôi chuột có nguồn gốc từ tế bào gốc, nhiều người đã hỏi tại sao chúng tôi không làm điều đó với tế bào gốc của người và tôi chắc rằng nhiều đồng nghiệp của tôi đang cố gắng xây dựng một mô hình tương tự bằng cách sử dụng tế bào gốc của người. Nhưng nó không phải là tầm thường. Trước hết, tế bào gốc của người và tế bào gốc của chuột không phát triển theo cùng một cách. Chúng cần những điều kiện khác nhau để được duy trì trong văn hóa. Để thực sự chắc chắn rằng chúng tôi biết cách làm, mô hình chuột sẽ là một mẫu thử nghiệm. 

Tuy nhiên, nhiều người, kể cả chúng tôi, sử dụng tế bào gốc của người trong nuôi cấy để xây dựng các mô ba chiều hoặc các mảnh phôi. Ví dụ, chúng tôi sử dụng chúng để hiểu về cách thức hình thành của khoang ối (túi kín chứa nước ối). Liệu chúng ta có thể sửa chữa sự phát triển của nó khi nó gặp sự cố không?

Nhưng đó chỉ là một mảnh phôi thai người, một mô hình ở giai đoạn đầu của quá trình cấy ghép vào thành tử cung. Hiện tại, chúng ta chỉ có thể nuôi cấy phôi người cho đến ngày thứ 14, đây là giới hạn nơi chúng ta không thể vượt qua. 

Tạo cấu trúc giống như phôi trong phòng thí nghiệm

Thật là hấp dẫn. Vì vậy, làm thế nào để bạn tạo ra phôi tổng hợp chuột?

Cách chúng tôi xây dựng các mô hình phôi tổng hợp này trong phòng thí nghiệm của chúng tôi là một cách độc đáo. Chúng tôi đã phát triển cách tiếp cận này thông qua việc hiểu cách phôi thai tự xây dựng trong cuộc sống tự nhiên và chúng tôi sử dụng các bài học từ phôi thai để bắt chước quá trình đó trong phòng thí nghiệm trong một đĩa petri. 

Vì vậy, chúng tôi sử dụng ba loại tế bào gốc. Chúng tôi cố gắng sắp xếp chúng lại với nhau theo đúng tỷ lệ, tạo ra môi trường thích hợp để ba loại tế bào, và các tế bào sẽ phát sinh từ chúng, vui vẻ và mong muốn giao tiếp với nhau. 

Đó là điều cần thiết: sử dụng ba loại tế bào - không phải một - bởi vì sự phát triển thông thường xảy ra thông qua sự tương tác giữa ba loại tế bào. Chỉ có một loại tế bào gốc thực sự tạo nên cơ thể, nhưng hai loại còn lại là lực lượng hướng dẫn, giống như một người mẹ và người cha.

Tôi chưa bao giờ mô tả nó như vậy trước đây, nhưng bạn có thể nghĩ về nó theo cách này vì hai loại tế bào khác này cung cấp hướng dẫn và thông tin tín hiệu, nhưng chúng cũng xây dựng một loại nhà để phôi được nuôi dưỡng.

Hãy tua lại một chút. Lĩnh vực này đã có rất nhiều tiến bộ trong vài năm gần đây. Ông có thể cho tôi biết những dấu mốc thực sự quan trọng trong quá trình tiến tới xây dựng mô hình phôi này là gì không?

Tôi phải nói hai sự thật mà ai cũng biết. Thứ nhất, là tế bào gốc phôi có thể được duy trì trong môi trường nuôi cấy và nhân giống vô thời hạn. Đây là khám phá của Martin Evans, người đã nhận giải Nobel cho nó. Chúng tôi biết rằng nếu bạn lấy một vài tế bào trong số đó và đặt chúng cùng với một phôi thai, chúng sẽ có thể đóng góp vào các mô trưởng thành.

Vì vậy, chúng tôi biết rằng tế bào gốc có tiềm năng kỳ diệu này. Nhưng điều mà chúng ta chưa biết, và bước đột phá cách đây khoảng 10 năm là liệu chúng ta có thể tạo ra phôi từ những tế bào đó mà không cần phôi vật chủ hay không. Tất nhiên, nó không giống như một điều đột ngột, mà là từng bước một. Nhưng cách chúng tôi học cách làm điều đó là trước tiên quan sát cách phôi thai hoạt động.

Có một giai đoạn phát triển rất sớm, được gọi là giai đoạn làm tổ của phôi, mà chúng ta biết rất ít, đặc biệt là đối với con người. Những ngày đầu tiên của quá trình phát triển trước giai đoạn này diễn ra khá tốt. Ba loại tế bào tôi đã nói đến phát sinh trong vài ngày đầu tiên này. 

[Những] mô hình này không chỉ quan trọng đối với chúng ta để hiểu quá trình hình thành phôi mà còn quan trọng để hiểu nguồn gốc của các mô cụ thể tạo nên các cơ quan trưởng thành của chúng ta. Chúng tôi đang cố gắng xác định các quy tắc cơ bản phải được thực hiện.

Sau khi ba loại tế bào này được hình thành, chúng bắt đầu nói chuyện với nhau. Nhưng cách họ giao tiếp thì không ai biết rõ, bởi vì đây là thời điểm mà phôi thai xâm nhập vào cơ thể của người mẹ, trong quá trình được gọi là làm tổ. Chúng tôi không thể bắt chước quá trình này trong ống nghiệm, vì vậy chúng tôi không thể quan sát nó. Vì vậy, bước đầu tiên của chúng tôi là phát triển cách nuôi cấy phôi thật, chuột và con người, thông qua giai đoạn đó trong phòng thí nghiệm.

Ngay sau khi chúng tôi có thể đạt được điều đó, chúng tôi có thể theo dõi các ô, dán nhãn và theo dõi chúng để xác định thời điểm chúng sinh sôi và tương tác với nhau. Khi theo dõi những sự kiện đó, chúng tôi nhận ra rằng giờ đây chúng tôi đã biết đủ để có thể bắt chước những sự kiện này với các tế bào gốc đại diện cho ba mô. 

Đó là một cuộc hành trình, và cột mốc đầu tiên, quan trọng nhất là tìm hiểu cách thức hoạt động của phôi thai. Đặc biệt, nhận ra rằng phôi thai sẽ nhận được chỉ dẫn từ hai mô ngoại bào. Cho đến nay, chúng tôi đã xây dựng năm mô hình bằng cách thêm các tổ hợp khác nhau của các tế bào ngoại lai vào phôi. Các mô hình đầu tiên được xuất bản vào năm 2014 và mô hình cuối cùng là vừa xuất bản.

Hãy cho tôi biết về bước tiếp theo này. Điều gì đã đạt được với mô hình mới này về mức độ tiến triển của phôi và bạn có thể thấy gì ở chúng? Và, chúng trông như thế nào so với trứng đã thụ tinh phát triển thành phôi?

Mô hình cuối cùng hiện đang phát triển cho đến thời điểm hình thành đầu, tim và các đốt sống (các phân đoạn dọc theo trục cơ thể). Điều này thật khó tin, bởi vì chúng tôi không chắc liệu những cấu trúc giống như phôi thai này có đủ tốt để đạt được những cột mốc quan trọng này hay không. Tất cả các cơ quan tiền thân của não đều ở đó, và cấu trúc tim đập và bơm máu. 

Những bài học từ phôi thai ban đầu cũng có thể dạy chúng ta cách làm trẻ hóa các mô, bởi vì các mô phôi là những mô non.

Vậy chúng giống với phôi thai tự nhiên như thế nào? Chúng rất giống nhau, nhưng không giống hệt nhau. Điều này rất thú vị, bởi vì sau đó bạn có thể theo dõi sự phát triển của các mô hình gần giống nhau và mô hình không giống nhau, để hiểu các nguyên tắc cơ bản mà chúng ta phải thực hiện để làm cho một loại mô hoặc cơ quan cụ thể trở nên hoàn hảo.

Đó là lý do tại sao những mô hình đó không chỉ quan trọng đối với chúng ta để hiểu sự hình thành phôi mà còn quan trọng để hiểu nguồn gốc của các mô cụ thể tạo nên các cơ quan trưởng thành của chúng ta. Chúng tôi đang cố gắng xác định các quy tắc cơ bản phải được thực hiện để các sự kiện này được thực hiện đúng cách. Bạn có thể bắt đầu tìm ra những gì đang xảy ra và vì bạn đang cho phép phôi thai tự xây dựng, bạn có thể tìm ra cơ chế của quá trình đó và khi nào chúng gặp sự cố.

Nơi phôi tổng hợp có thể dẫn đến

Hãy cho tôi biết thêm một chút về những gì bạn muốn làm với những mô hình này. Có câu hỏi hoặc thách thức cụ thể nào mà bạn muốn giải quyết không?

Mối quan tâm chính của tôi là gấp đôi. Số một là hiểu cuộc sống được tạo ra như thế nào. Vì vậy, tôi sử dụng mô hình này để cố gắng thực sự hiểu giai đoạn bí ẩn này của cuộc sống khi các tế bào giao tiếp với nhau, lần đầu tiên, để xây dựng một thứ phức tạp như chính chúng ta. Nhưng đây cũng là thời điểm đa số các trường hợp sảy thai. Nếu chúng ta có thể hiểu được điều này, chúng ta sẽ có thể, trong tương lai, giúp ngăn chặn những thất bại đó. Đây là hy vọng của chúng tôi.

Nó hơi giống như cách xây dựng một ngôi nhà, phải không? Bạn không dựa vào các khối xây dựng để tự phân loại.

Những bài học từ phôi thai ban đầu cũng có thể dạy chúng ta cách làm trẻ hóa các mô, bởi vì các mô phôi là những mô non. Vì vậy, nó dạy chúng ta về việc xây dựng các cơ quan của chúng ta và xây dựng các mô. Hi vọng những kiến ​​thức từ những các nghiên cứu - từng bước - sẽ được sử dụng để cấy ghép nội tạng hoặc sửa chữa các cơ quan trong cơ thể người lớn của chúng ta, khi chúng thất bại.

Có những rào cản hiện tại, cả về kỹ thuật hoặc theo hiểu biết khoa học của chúng ta, đang kìm hãm sự phát triển và sử dụng các mô hình này không?

Vâng, chủ yếu xoay quanh công nghệ tạo ra các cấu trúc giống như phôi thai. Khi đặt ba loại tế bào gốc này lại với nhau, chúng ta sẽ dựa vào lực giữa chúng để tạo ra phôi phù hợp. Đôi khi điều đó diễn ra tốt đẹp, đôi khi điều đó không suôn sẻ. Chúng tôi thấy sự thay đổi này của các cấu trúc. Vì vậy, chúng tôi sẽ phải phát triển các công cụ để kiểm soát tốt hơn các sự kiện này. 

Ví dụ, tại hội nghị này tôi hiện đang tham dự, tôi đã dành thời gian thảo luận về di truyền quang học với một đồng nghiệp. Sử dụng ánh sáng, anh ta có thể kích thích các phản ứng cụ thể của tế bào. Vì vậy, chúng ta có thể sử dụng các cách tiếp cận quang di truyền này để giúp chúng ta hướng dẫn quá trình tự tổ chức không? 

Để hướng dẫn quy trình theo cách nào?

Để thiết kế các sự kiện cụ thể. Ví dụ, khi chúng ta nghĩ về việc tạo ra các mô và cơ quan có thể thay thế những mô và cơ quan bị hư hỏng, để làm điều đó một cách hiệu quả, chúng ta cần hiểu cách chúng ta có thể thiết kế chúng. Nó hơi giống như cách xây dựng một ngôi nhà, phải không? Bạn không dựa vào các khối xây dựng để tự phân loại. Hoặc, nếu một tòa nhà kém hoàn hảo, điều đó sẽ không thể chấp nhận được. Chúng tôi muốn hướng dẫn quy trình xây dựng để kiểm soát chất lượng. 

Vì vậy, chúng tôi chưa có khả năng trở thành kỹ sư hay kiến ​​trúc sư. Thay vào đó, chúng tôi đang cố gắng tạo ra một môi trường để phôi thai tự xây dựng và hiểu quá trình này và tuân theo nó, đồng thời giúp đỡ hoặc điều chỉnh nó. Nhưng chúng ta vẫn chưa trong quá trình kỹ thuật mô. Kỹ thuật mô là rất, rất quan trọng, và nó sẽ là tương lai của các cơ quan thay thế. Vì vậy, nhiều bệnh nhân chờ đợi để được cấy ghép gan, hoặc các cơ quan khác đang thất bại, và điều này thực sự rất bi thảm. Nếu chúng ta có thể tạo ra và sửa chữa những cơ quan đó bằng cách sử dụng kiến ​​thức có được từ nghiên cứu của mình, thì điều đó sẽ hoàn toàn không thể tin được. Những gì chúng tôi làm và những gì nhiều đồng nghiệp của tôi làm - cái gọi là kỹ thuật sinh học của mô - là những gì nó sẽ đi trong tương lai.

Đăng ngày 30 tháng 2022 năm XNUMX